Multiples Myelom Forschung

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1 Multiples Myelom Forschung PD Dr. med. Markus Munder III. Medizinische Klinik ( ) Universitätsmedizin Mainz LHRM / Rüsselsheim

2 AGENDA Forschung global: Immuntherapie Forschung lokal: Arginin!!! Immuntherapie Arginin-Transporter von Myelomzellen: neue therapeutische Zielstrukturen? Metabolische Therapie: Induktion von Zellstress 2

3 AGENDA Forschung global: Immuntherapie Forschung lokal: Arginin!!! Immuntherapie Arginin-Transporter von Myelomzellen: neue therapeutische Zielstrukturen? Metabolische Therapie: Induktion von Zellstress 3

4 SELBST IMMUN SYSTEM Verändertes SELBST = TUMOR NICHT SELBST = INFEKTION 4

5 Immunüberwachung Paul Ehrlich ( ) Frank Macfarlane Burnet ( ) Lewis Thomas ( ) 5

6 Immunüberwachung Paul Ehrlich ( ) Frank Macfarlane Burnet ( ) Lewis Thomas ( ) 6

7 Immunüberwachung Gleichgewicht Tumorwachstum Tumorelimination 7

8 Verstärkung der Immunantwort gegen Krebszellen Antikörper 8 Maus et al. Blood :

9 Georges Köhler ( ) 1984 Medizin-Nobelpreis 9

10 Verstärkung der Immunantwort gegen Krebszellen Daratumumab: anti-cd38 Elotuzumab: anti-slamf7 Modifiziert nach: Lonial S, Durie B, Palumbo A, San-Miguel J. Monoclonal antibodies in the treatment of multiple myeloma: current status and future perspectives. Leukemia Aug

11 Verstärkung der Immunantwort gegen Krebszellen: Antikörper Daratumumab: Vielfältige Wirkmechanismen Modifiziert nach: Lonial S, Durie B, Palumbo A, San-Miguel J. Monoclonal antibodies in the treatment of multiple myeloma: current status and future perspectives. Leukemia Aug

12 Verstärkung der Immunantwort gegen Krebszellen Zell- Therapie 12 Maus et al. Blood :

13 Adoptive Immuntherapie Tumorantigen- spezifischer TZR TZR Retroviraler Gentransfer TZR* T-Zelle TZR* T-Zelle TZR 13 Reinfusion nach Expansion in vitro 13

14 Myelomzell-Erkennung und Abtötung: MDM2 als Zielstruktur Zellkultur MDM2 90kDa GAPDH 37kDa (Kooperation AG Theobald) 14

15 Myelomzell-Erkennung und Abtötung: MDM2 als Zielstruktur Tiermodell Tag 0 Tag7 Tag 19 + Tumorwachstum NSG NCI- H929_A2.1 (5x10 6 ) TCR / Mock (5x10 6 ) + IL- 2 TCR / Mock (10x10 6 ) 100 Überleben (%) mock MDM2 TCR (Kooperation AG Theobald) Tage nach Tumorinokulation 15

16 Zelluläre Therapie beim Multiplen Myelom Blut T-Lymphozyten κ/λ Knochenmark Myelomzellen T-Lymphozyten 16

17 Verstärkung der Immunantwort gegen Krebszellen CAR T Zellen 17

18 CAR T- Zellen 18

19 Verstärkung der Immunantwort gegen Krebszellen Checkpoint Inhibitoren: Lösen der Bremse des körpereigenen Immunsystems 19 Maus et al. Blood :

20 Verstärkung der Immunantwort gegen Krebszellen Checkpoint Inhibitoren: Lösen der Bremse des körpereigenen Immunsystems T-Zelle Myelomzelle Ipilimumab Nivolumab Pembrolizumab Durvalumab... 20

21 AGENDA Forschung global: Immuntherapie Forschung lokal: Arginin!!! Immuntherapie Arginin-Transporter von Myelomzellen: neue therapeutische Zielstrukturen? Metabolische Therapie: Induktion von Zellstress 21

22 Kampf um die Aminosäure Arginin! Immunzelle (T-Zelle) MDSC = Suppressorzelle Arginin Ornithin?? Arginase? Myelom-Krebszelle 22

23 T Zellen benötigen Arginin! Zellteilung Arginin + Arginin + Arginin + Arginin + PMN-S + PMN-S + nor-noha 23

24 T-Zelle Arginin? 24

25 CAT- 1 = der Arginintransporter humaner T- Zellen T-Zelle Arginin CAT-1? 25

26 T- Zell Aktivierung ohne Arginin ist möglich: CITRULLIN! Arginin T-Zelle PROTEIN Arginin ASL Argininosuccinat ASS Citrullin Citrullin 26

27 Kampf um die Aminosäure Arginin! Immunzelle (T-Zelle) MDSC = Suppressorzelle Arginin Ornithine + urea?? Arginase? Myelom-Krebszelle 27

28 Myeloische Suppressorzellen Arginin NOS Citrullin + NO ARGINASE Ornithin Cystein X c - Cystin Tryptophan IDO Kynurenine O 2 MPO / NADPH ROS 28

29 Myeloid derived suppressor cells (MDSC) PBMC: Arginase: 1555 mu/mg Advanced Myeloma 16,8 Arg I nor-noha T TUMOR T cell proliferation MGUS , _ + _ + nor-noha Arginine + MDSC 29

30 AGENDA Forschung global: Immuntherapie Forschung lokal: Arginin!!! Immuntherapie Arginin-Transporter von Myelomzellen: neue therapeutische Zielstrukturen? Metabolische Therapie: Induktion von Zellstress 30

31 Kampf um die Aminosäure Arginin! Immunzelle (T/NK) MDSC = Suppressorzelle Arginin Ornithine + urea?? Arginase? Myelom-Krebszelle 31

32 Ohne Arginin kein Tumorzellwachstum! cpm d p m Arginin (µm) 32

33 Arginin? Lara Kürzer Myelom-Krebszelle 33

34 Arginin CAT-1 Myelom-Krebszelle 34

35 AGENDA Forschung global: Immuntherapie Forschung lokal: Arginin!!! Immuntherapie Arginin-Transporter von Myelomzellen: neue therapeutische Zielstrukturen? Metabolische Therapie: Induktion von Zellstress 35

36 Arginin CAT-1 Myelom-Krebszelle 36

37 Arginine depletion as novel anti- tumor strategy Arginin Deiminase (ADI) Arginin Citrullin Arginase Arginin Ornithin 37

38 Arginin CAT-1 Myelom-Krebszelle 38

39 Myelomzellen = Eiweißproduzenten!! 39

40 Canavanin Arginin Canavanin 40

41 III. Medizinische Klinik & Poliklinik Hämatologie, Internistische Onkologie & Pneumologie Canavanin Arginin Canavanin 41

42 Proteinfehlfaltung = STRESS Proteinfehlfaltung UPR (Unfolded protein response) Zelltod Überleben 42

43 Kombinationsstrategie gegen die Myelomzelle Immunzelle (T/NK) MDSC = Suppressorzelle Arginin Ornithine + urea Arginase Myelom-Krebszelle 43

44 Acknowledgements AG Munder Alexander Desuki Björn Jacobi Miriam Knab Lara Kürzer Nadine Leuchtner Elena Rohleder Katharina Schneider Vanessa Schnitzius Rebecca Seidl Lea Ströher Jose Hadi Sutanto Janine Tappe AG Closs Ellen Closs Alice Habermeier Susanne Muther Johanna Rupp Anke Werner Stiftung Rheinland Pfalz für Innovation AG Theobald Eva Amann Edite Antunes Hakim Echchannaoui Matthias Theobald 44

45 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Kontakt: PD Dr. med. Markus Munder Oberarzt III. Medizinische Klinik ( ) Universitätsmedizin Mainz Langenbeckstr Mainz Tel Fax markus.munder@unimedizin-mainz.de 45