EISENMANGEL bei der Frau

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1 EISENMANGEL bei der Frau Symptome- Behandlung- Therapie CHRISTIAN BREYMANN Forschungsgruppe: Feto Maternale Hämatologie USZ- Zuerich Praxis: GGS (Gynäkologie Geburtshilfe Seefeld/ Zuerich) Breymann

2 Eisenhaltige -Proteine/Enzyme Hämoglobin: O 2 -Transport Dioxigenasen (Fe 2+ ) a.) Aminosäuredioxigenasen (Fe2+) b.) Lipoxygenasen (Fe 2+ )5,12,19-LOX c.) Peroxidasen (Fe 2+ -PP-IX) d.) NO-Synthasen (Fe 2+- PP-IX) Oxidoreduktasen 2(2Fe+2S) Aldehyd-,Sulfite-,Xanthinoxidase Xanthindehydrogenase Ribonukleotidreduktase (Fe 3+ ) Monooxidasen (Fe 2+ ) - Tryptophan-5, Thyrosin-3-MO, CytP450 Fettsäuredesaturase (2Fe 2+ 2Cytb5) -9-Desaturase Verschiedenes - Akonitase (4Fe+4S) - Guanylat-Cyclase (Fe 2+ PP-IX) - Aminophopshoribosyltransferase

3 14

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5 Frankreich USA Cbreymann_09

6 Cbreymann_09 Cbreymann_09

7 C. Breymann-

8 Maternal Mortality/ Poor standard > 450 / High standard 5-8 / C. Breymann- FIGO 2007/WHO Anaemie Morbidität/ Mortalität: Todesfälle/ year Krankheitsfälle / year C. Breymann-

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10 Hitliste der wichtigsten Krankheitsursachen (WHO 2003) From Huch, Breymann: Anemia in obstetrics, 2006 Reduzierte Lebensqualität Folgen der Anämie Anämiesymptome (Tachykardie( Tachykardie,, Kopfweh...) Reduzierte Milchbildung ( insufficient( milk syndrome ) Reduzierte physische Leistung Reduzierte mentale Leistung Baby blues Erhöhte hte Infektrate Erhöhtes htes Transfusionsrisiko Verzögerte Wundheilung Hospitaltage (?) C. Breymann-

11 Lancet, 2000

12 Zelluläre Mechanismen bei Eisenmangel, die nichts mit der Erythropoese zu tun haben Mitochondriaer Eisenmangel führt zu oxidativem Stress Walter et al. Iron deficiency and iron excess damage mitochondria and mitochondrial DNA in rats. PNAS 2002;99: Hochregulation der Schwermetallabsorption im Eisenmangel Park et al. Intestinal absorption of cadmium is associated with divalent metal transporter 1 in rats. Toxicol. Sci. 2002;68: Bressler et al. Divalent metal transporter 1 in lead and cadmium transport. Ann NY Acad Sci 2004;1012: Loss of function im Eisenmangel Furukawa et al. Iron deprivation decreases ribonucleotide reductase activity and DNA synthesis. Life Sci 1992; 50(26): Ahluwalia et al. Immune function is impaired in iron-deficient, homebound, older women. Am J Clin Nutr 2004;79:

13 Aus: Huch, Schäfer Eisenmangel Eisenmangel ohne Anämie..Vorstufe zur Anämie (leere Eisenspeicher!).Prävalenz % bei Frauen ( (Hercberg 2001).. 20% Frauen sferritin < 15 µg/l ( (Lathi-Koski 2003)..Folgen: Erschöpfung pfung,, Depression Fatigue Neurologische Funktionen (dopamine D2 receptor) Muskelaktivität (zb.. restless leg syndrom) Immunantwort Thermoregulation C. Breymann-

14 Symptome von latentem Eisenmangel Müdigkeit Verdon et al. 2003; Patterson et al 2000, Patterson et al 2001 Beeinträchtigte kognitive Funktion (Konzentrations- Gedächnisschw chnisschwäche) Bruner et al Geringere aerobe Leistungsfähigkeit/leichtere Muskelermüdung Hinton et al. 2000, Friedmann et al. 2001; Brutsaert et al Depressive Verstimmung/höhere here Ängstlichkeit/geringeres seelisches Gleichgewicht Verdon et al. 2003, Patterson et al 2000, Patterson et al 2001 Thermoregulation (Kältegef( ltegefühl, Frieren, Hitzewallungen) Rosenzweig et al Haarausfall, Nagelstörung rung? Trost et al. 2006, Earley 2003 Reduzierte Schalfqualität Lee et al Herabgesetzte Immunfunktion Ahluwalia et al (2004) Bereits Eisenmangel ohne Anämie beeinträchtigt die kognitiven Funktion von jungen Frauen 10 Performance Score ferritin responders (n=66) ferritin non-responders (n=47) p<0,01 p<0,07 p<0,05 0 Learning Memory Attention Änderung der Test-Performance (z Scores) nach Behandlung mit 60 mg Fe/d über 16 Wochen in Abhängigkeit von der der Ferritinveränderung (5-7fache Verbesserung) Murray-Kolb et al. Am J Clin Nutr 85: (2007)

15 Aus: Huch, Schäfer Eisenmangel

16 Aus: Huch, Schäfer Eisenmangel Beeinträchtigung der Immunfunktion bei Eisenmangel ohne Anämie T-cell proliferation upon stimulation is impared in ID women (only % left) Ahluwalia et al. Am J Clin Nutr 79: (2004)

17 Double-blind studies conducted in subjects with IDWA Hinton et al. (2000) Friedmann et al. (2001) Brutsaert et al. (2003) Bruner et al. (1996) Women (18-33 yr), 6 weeks Fe(II) 2 x 10 mg/day elite athletes (13-25 yr); 12 weeks Fe(II) 2 x 100 mg/day or placebo young women, 6 weeks Fe(II) 2 x 10 mg/day adolescent girls (13-18 yr); 8 weeks Fe(II) 260 mg/day or placebo Krafft et al. (2004) women postpartum 12 weeks; Fe(II) 80 mg/day or placebo Patterson et al. (2001) Verdon et al. (2003) Brownlie et al. (2002) Women (18-50 yr); 12 weeks; a) Fe(II)105 mg/day or b) meat rich diet Women (18-55 yr); 4 weeks Fe(II) 80 mg/day or placebo Women 6 weeks; Fe(II) 2 x 8 mg/day or placebo Ausgangswerte der Laborparameter und Symptomintensitäten Eisenmangelanämie Eisenmangel ohne Anämie Symptome*: Müdigkeit/Abgeschlag enheit 3,0±1,0 (431) 3,0±0,9 (576) Konzentration 2,1±1,2 (409) 2,0±1,2 (541) Kopfschmerz 1,2±1,2 (406) 1,1±1,2 (531) Schleimhautblässe 1,7±1,2 (413) 0,7±0,9 (518) Haarausfall 1,1±1,2 (399) 1,2±1,3 (536) Dyspnoe 1,1±1,2 (402) 0,5±0,9 (513) Schlafstörungen 1,1±1,2 (407) 1,1±1,3 (527) RLS 0,7±1,0 (378) 0,7±1,1 (507) Fa. Vifor, Beglinger, Breymann

18 Ursache von Eisenmangel Geringe Nahrungszufuhr Vegetarier Hypokaloriker Teenager Senioren Neue Armut Entwicklungsländer Hoher Bedarf Wachstum Menstruation Schwangerschaft Sportler Erhöhter Verlust Blutspender Hypermenorrhoe GI-Blutverlust Aus: Huch, Schäfer Eisenmangel

19 Ursachen des Eisenmangels mit und ohne Anämie, n (%) Ursache Eisenmangelanämie Eisenmangel ohne Anämie Verstärkte Menstruationsblutungen 197 (42,7) 348 (55,9) Schwangerschaft 57 (12,4) 23 (3,7) Gastrointestinale Blutungen 58 (12,6) 24 (3.9) Ernährung 26 (5,6) 54 (8,7) Postpartum Eisenmangel 10 (2,2) 18 (2,9) Morbus Crohn 13 (2,8) 10 (1,6) Colitis 11 (2,4) 6 (1,0) Andere Erkrankungen 38 (8,2) 54 (13,7) unklar 51 (11,1) 85 (8,7) Fa. Vifor, Beglinger, Breymann Eisenbedarf in der Schwangerschaft größter Bedarf an Eisen fällt im 2. und 3. Trimester an und kann mit ca. 6-7 mg/tag nicht aus der Nahrung gedeckt werden Schwangerschaft 55 kg schwere Frau: 230 mg Basalverlust, 270 mg für Fetus, 90 mg für Plazenta und Nabelschnur, ca. 150 mg für den Blutverlust 740 mg Bothwell TH (2000) Am J Clin Nutr 72:257S 64S

20 Hypermenorrhoe Endometriumhyperplasie Endometriumpolypen Häufigkeitsverteilung von menstruellen Blutverlusten bei Patienten mit Hypermenorrhoe (n=65) Ut. Myomat., 36 Jahre 20 Häufigkeit 10 -mittelschwer- -schwere- -leichte- -extreme >500 Blutverlust/mens [ml]

21 Initialer Hb-Wert in Abhängigkeit vom Blutverlust Hb 12.0 g/dl nach WHO Normgrenze initiales Hb [g/dl] 10 8 R 2 = Blutverlust [ml/mens] n=65, Pat. mit Hypermenorrhoe Nielsen P et al. unpublished results..hypermenorrhoe.

22 Fallbeispiel, 26 Jahre, Ferr.. 20 ng/ml 1 ng/ml = 8 mg Eisen >> 160 mg Fe Speicher Gewicht 70 kg (Fe-Speicher Soll: 280 mg) Vegetarierin Fe- Aufnahme 2-33 mg/ Tag (60 mg/ Monat) Mens eher stark: Verlust / Tag 2 mg/t (60 mg/monat) Mens/ / Monat 0,5 mg/ml (30 mg/ Monat) (Blutspenderin?) (150 mg/ Spende) Defizit: Mens 30 mg/monat Basal 60 mg/ Monat Def / Monat - 30 mg (1 mg/ Tag)

23 Fallbeispiel, 26 Jahre, Ferritin 20 ng/ml 1 ng/ml = 8 mg Eisen >> 160 mg Fe Speicher Defizit / Tag 1 mg Def.. / Monat 30 mg Def.. Jahr 360 mg Def.. Speicher 120 mg Def.. Gesamt/ Jahr mg (+ 600 mg BS) Extraeisen/ Monat 40 mg 100 mg Extraeisen/ Tag 1.5 mg- 3.5 mg >> mg Fe oral oder mg i.v.. Jahr DIAGNOSE EISENMANGEL (Nur) Wer suchet......der findet...

24 Eisenspeicherprotein = FERRITIN C. Breymann-

25 Ferritin Postpartum C. Breymann- Ferritin stfr Cut-off Werte von verschiedenen diagnostischen Parametern bei Eisenmangel mit und ohne Anämie Gruppe Hämoglobin (g/dl) Serum Ferritin (µg/l) stfr (mg/l) TfR/ log(ferritin) Zn-PP (µmol/mol heme) Premenopausal 12,0 1 < >2.7 2 >1.5 2 >40 3 Schwangere Frauen 10,5 (2 nd Trim) 4 11,0 (1 st, 3 rd Trim) 4 < >2.7 >1.5 >20 3 Männer und postmenopausale Frauen 13,0 1 < >1.8 2 >1.5 2 > WHO/NHD/ Punnonen Blood 1997;89: Harthoorn-Lasthuizen Acta Obstet Gynecol Scand 2000;79: Current Trends CDC Morb Mortal Wkly Rep 1989;38(22);

26 ACHTUNG: EISEN normal EISENRESERVEN normal!! EISENRESERVEN >>>> FERRITIN!!!!!!!!!!!!!!!!!!! (< 20 mcg/l >> leere Eisenreserven) Therapieoptionen EISEN oral parenteral C. Breymann-

27 Vifor Int.

28 INTESTINALE EISENABSORPTION vorwiegend im Duodenum, aber auch Jejunum und Ileum N A H R U N G S E I S E N Lumen Enterocyte Blood Fe 2+ (pharmaceutical Fe) Fe 3+ Fe 3+ non-haem-iron Lactoferrin Fe 2+ DMT1 Dcytb Fe 2+ AAA DMT1-mRNA 5' 3' Ferritin Fe 2+ Hämoxygenase HCP1 Fe 2+ Haem-Fe Fe IRE-IRP Komplex? Irec1 Hephaestin Fe 3+ Fe 2+? HFE Bcrp, FLVCR Trf Nielsen P (Hrsg). Therapieoptionen bei Eisenüberladungserkrankungen. UNI-MED 2006 Orales Eisen... Prävention: mg/die Milde- mässige Anämie: 160 mg/die Geringe Effektivität t bei: Schwerem Eisenmangel Gehemmte Resorption Nebenwirkungen Schlechte Compliance Zusatzpathologie (renal( renal, intestinal...)...) C. Breymann-

29 Patientin mit mittelschwerer Hypermenorrhoe 59 Fe-Ganzkörper-Retention mens= 342 ml Tardyferon 1x80 mg Fe-Util: 14.0 mg/d Normalbereich mens= 534 ml Hypermenorrhoe Fe-Verlust: 7.0 mg/d Hämoglobin [g/dl] Zeit [Tage] M. A., 48 Jahre Nielsen P et al. unpublished results Unterschiedliche Wirkung von Eisen(II)-Präparaten 59 Fe-whole-body-retention [%/d] x1 Ferrokapsul Eisenutilisation: 3.6 and 8.9 mg/d 2 x1 Ferrokapsul Pat. Nr. 2 Colitis Ulcerosa GI-blood loss mean 53 ml/tag 1 x1 Ferro sanol duodenal normal range (< 0.08 %/d) iron utilisation 26.9 mg/d time [days] Hemoglobin g/dl Nielsen P et al. unpublished results

30 C. Breymann- Side Effects C. Breymann-

31 Cross Section Ferritin Normbereich 25 Count Ferritin uak2002

32 Keine limitierenden Faktoren Leichte Nebenwirkungen Ablehnung durch Patientin Malcomplience Unzureichende Wirksamkeit Schwere Nebenwirkungen Schlechte Kosten-/Nutzenrelation Eisen i.v. Eisen p.o Häufigkeit (%)

33 Therapieoptionen EISEN oral parenteral C. Breymann- Eisen (III) hydroxide sucrose complex (Venofer ) Intermediäre re Stabilität t (type( II) ( D) HWZ 6 h!! (transferrin( transferrin, apoferritin bound) Geringe Gewebeakkumilierung Keine biologischen Polymere (Anaphylaxie( extrem selten) Kein freies Eisen für f r mg/d (1-4 4 mg/kg b.w.).) Hohe Verfügbarkeit für f r die Erythropoiese C. Breymann-

34 Klinischer Einsatz von Venofer Renale Anämie Perioperative Anämie Kinder & Neugeborene Darmerkrankungen Geburtshilfe Bayoumeu et al.: Am J Ob Gyn 2002 Gravier et al: J Gynecol Obstet Biol Reprod 1999 Krafft et al: Acta Obstet Scand 2000 Al Momem et al: Eur J Ob Gyn and Reprod Biology 1996 Breymann et al.: J Perinat Med 1995, Eur J Clin Invest 1996/200, Am J Ob Gyn 2001, Br J Nutr C. Breymann C. Breymann Note: no SAE/ 289 doses

35 C. Breymann-

36 Plazenta praevia, Hämoglobin 8.5 g% pre OP Iron sucrose Hb 11.0 g% prä OP Hb (g/dl) post OP WOG 4 days 7 days 11 days C. Breymann- Indikationen Venofer Vorebstehende Anämie (mittelschwer- schwer) Kein Effekt von oralem Eisen Nebenwirkungen von oralem Eisen Vermeidung von Fremdblut Limitierte Zeit Zusatzrisiken Pre-,, postoperative Postpartum (< 10.0 g/dl) C. Breymann-

37 Limitations concerning use of iron preparations.. Keine limitierenden Faktoren Leichte Nebenwirkungen Ablehnung durch Patientin Malcomplience Unzureichende Wirksamkeit Schwere Nebenwirkungen Schlechte Kosten-/Nutzenrelation Eisen i.v. Eisen p.o Häufigkeit (%) Ferritin 9 µg/l >>>>>>>>>>>>>> Ferritin 45 µg/l

38 Neue Option......Eisencarboxymaltose ferinject Ferric hydroxide Polymaltose derivative

39 Iron carboxymaltose (Ferinject), Total dose infusion ~ 1300 mg Breymann et al., Int J Gynecology and Obstetrics 2007 in press Hemoglobin (g/l) Screening 1 Screening 2 Screening 3 Baseline Week 1 Week 2 Week 4 Week 12 Visit Iron carboxy maltose Ferrous Sulfate Pp anaemia, 349 patients, randomized

40 Serum Ferritin * Serum Ferritin [µg/l] * * 200 * Screening Baseline Week 1 Week 2 Week 4 Week 12 Visit Iron carboxy maltose Ferrous Sulfate * p< QOL Assessment (SF 36/ FLAS) Van Wyck, Obstet Gynecol 2007

41 ..ferinject in Gynecology. Ferr.anstieg nach 500 mg ferinject ng/ml vor, nach 1 Gabe (Mittelwert)

42 Fa. Vifor, Beglinger, Breymann Fa. Vifor, Beglinger, Breymann

43 % Patientinnen mit unerwünschten Nebenwirkungen ,4% n 8 te n 6 a tie P % 4 2 2,8% 0 oral parenteral Fa. Vifor, Beglinger, Breymann Orales EISEN EISEN INTRAVENOES n (% UAW Patienten) Konstipation 12 (4,4) Abdominale Schmerzen 11 (4,1) Nausea 5 (1,9) Dyspepsie 4 (1,5) Arzneimittelintoleranz 2 (0,7) Diarrhoe 2 (0,7) Total* * Inklusive der UAWs die nur einmal auftraten 42 (10,4**) ** in 28 Patienten während der oralen Therapie UAW n (% Patienten) Discoloration Injektionsstelle 6 (0,6) Extravasation Injektionsstelle 5 (0,5) Nausea 5 (0,5) Hypotonie 4 (0,4) Pyrexia 3 (0,3) Diarrhoe 2 (0,2) Fatigue 2 (0,2) Malaise 2 (0,2) Schwindel 2 (0,2) Urticaria 2 (0,2) Total* 56 (2,8**) * Inklusive der UAWs die nur einmal auftraten ** in 30 Patienten während der parenteralen Therapie

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45 Herzprobleme Gehirnreifung Müdigkeit, Konzentrationsmangel Restless legs syndrom Immunfunktion Leberfibrose & Zirrhose, Diabetes, Kardiomyopathie, Endokrinopathie Spekuliert wird auch: Artheriosklerose, Carcinogenosis Eisenmangel Anäemia ohne Anaemia (Hb < 12 g/dl; Hb > 12 g/dl; Serum Ferritin Serum Ferritin < 12 µg/l >12 - < 35 µg/dl Normale Eisenspeicher (Serum Ferritin µg/l Eisenüberladung (Serum Ferritin > 1000 µg/l Leber-Fe> 2 mg/g w.wt Tfs, NTBI erhöht Burgerstein Nicht die Krankheit, sondern die Gesundheit müssen m wir pflegen! Dr. Lothar Burgerstein ( ) 1987)

46 Women s (ortho-) Line Mikronährstoffe bei Gesundheitsproblemen der Frau.. Cbreymann_09 Schwangerschaft & Stillzeit Peri/ Post Operation/ Rekonvaleszenz Klimakterium/ Menopause Kinderwunsch Cbreymann_09

47 Warum Women s Line.? Spezifische OM Wirkstoffe bei spezifischen Problemen/ Bedarf Frauen sind prädestiniert für erhöhten Bedarf bei gleichzeitiger Unterversorgung Gezielte Kombination natürlicher Wirkstoffe Optimale Dosierung gemäss state of the art Optimale Kombination der Wirkstoffe Optimale Wirkstoffqualität (Burgerstein) Herkömmliche Multivitamine nicht optimal Synthetisch Unspezifisch Nicht Geschlechtsspezifisch Multivitamin >> multi purpose.. Supradyn, Zentrum, Elevit. Alles für Alle.(?) Frau = Nährstoffmangel!!

48 Orthomolekulare Qualität Verzicht auf resorbierbare körperfremde k Hilfsstoffe keine Konservierungsmittel künstliche Farbstoffe künstliche Aromastoffe usw. Orthomolekulare Qualität hohes Verhältnis zwischen Wirk- und Hilfsstoffen keine flüssigen Darreichungsformen keine Brausetabletten orthomolekulare Produkte sind hypoallergen

49 Bioverfügbarkeit von Chrom Cr- Chlorid org. Chrom Chrom-III-Chlorid (meistgebrauchte Verbindung in Multivitamin- und Spurenelement- Präparaten): nur 1%! organische Chrom- Verbindungen: ca. 20x besser! (Jeejeebhoy K.N., Bull N.Y. Acad. Med., 60 (1984) ) Cbreymann_09

50 Fertilität, Kinderwunsch Cbreymann_09 Cbreymann_09

51 Women s Line: Perioperativ/ Rekonvaleszenz. Cbreymann_09 Cbreymann_09

52 Women s Line: Menopause Peri-, Postmenopause, Klimakterium Vegetative, Psychische, Organische Veränderungen Hormonell.. Erhöhter MN Bedarf: Knochenschutz/ Osteoporose Gefässschutz/ Endothelien Neuroprotektion Detoxifikation Immunantwort (zb HWI) Mineralbedarf (Eisen, Mg, Ca.) Cbreymann_09 Cbreymann_09

53 Schlussfolgerungen Anämie/ Eisenmanagement heisst: Risiken (er)kennen Korrekte & frühe Diagnostik Effektive Therapie Vermeidung von Fremdblut Prospektives Denken C. Breymann-

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