ADHS und Affektive Störungen ADHD E DISTURBI AFFETTIVI

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1 ADHS und Affektive Störungen ADHD E DISTURBI AFFETTIVI Heinz Grunze Bozen,

2 Potentielle Interessenkonflikte In den letzten 3 Jahren erhielt ich Forschungsunterstützung oder Honorare für Beratung oder Vorträge von folgenden Firmen oder Institutionen: NIHR/MRC UK BMS, Böhringer Ingelheim, Desitin, Gedeon Richter, Janssen-Cilag, Lundbeck, Otsuka, Pfizer, Servier Weder ich noch ein Familienmitglied besitzt Aktien/Anteile einer pharmazeutischen oder medizintechnischen Firma, oder könnte anderweitig von einer Umsatzsteigerung einer solchen Firma profitieren Im Rahmen dieser Präsentation werden u.u. Medikamente erwähnt, die in der abgehandelten Indikation nicht oder nicht in der angegebenen Dosierung in Deutschland zugelassen sind

3 Komorbidität ist die Regel- nicht die Ausnahme

4 ADHD : Veränderte präfrontale Struktur und Funktion Hirnareale mit gleichgerichteten Volumenveränderungen bei BD und ADHD: Anteriores Cingulum Ventrolateraler präfrontaler Kortex dorsolateraler präfrontaler Kortex orbitofrontaler Kortex. Hirnareale mit unterschiedlichen Volumenveränderungen bei BD und ADHD: Amygdala ( in ADHD als MDD) Basalganglien ( in ADHD als BD) Corpus callosum ( in ADHD als BD) Arnsten et al, 2009,.Bond et al,2012 4

5 Neurotransmission: Parallelen zwischen ADHD und Affektstörungen Veränderungen (Defizite) der dopaminergen und noradrenergen Transmission sind in BD und ADHD ähnlicher Natur 1 Spiegel der 5HT Metaboliten im CSF sind bei ADHD + BD niedriger als bei BD Bond et al, Ryden et al 2009

6 Genetik: Familiäre Aggregation von BD und ADHD Psychiatric disorder Full sibling Maternal half-sibling Paternal half-sibling Adopted non-biological sibling RR 95% CI RR 95% CI RR 95% CI RR 95% CI Schizophrenia Depression Anxiety disorders ADHD Drug abuse Personality disorders ASD ADHD = attention-deficit hyperactivity disorder; ASD = autism spectrum disorders; CI = confidence interval; NA = not applicable; RR = relative risk. Schwedisches Register, Daten von BD Patienten (3,8 % mit komorbider ADHD vs. 0,2 % in der Bevölkerung, RR 21,8); 10 gematchte Kontrollen pro Patient Song et al,

7 Genetik: Familiäre Aggregation von BD und ADHD Bipolar disorder in relatives Schizophrenia in relatives Probands N (%) Controls N (%) OR (95% CI) Probands N (%) Controls N (%) OR (95% CI) First-degree relatives Parents 986 (0.95) 4835 (0.51) 1.84 ( ) 366 (0.35) 1503 (0.16) 2.22 ( ) Offspring 52 (0.28) 187 (0.12) 2.54 ( ) 15 (0.08) 75 (0.05) 1.89 ( ) Full siblings 319 (0.52) 1212 (0.23) 2.22 ( ) 142 (0.23) 676 (0.13) 1.71 ( ) Second-degree relatives Maternal halfsiblings Paternal halfsiblings 88 (0.44) 135 (0.32) 1.26 ( ) 33 (0.17) 54 (0.13) 1.11 ( ) 84 (0.38) 132 (0.29) 1.34 ( ) 44 (0.20) 73 (0.16) 1.06 ( ) Risk for bipolar disorder and schizophrenia in relatives to probands with ADHD and controls matched on birth year and gender Schwedisches Register, Daten von ADHD Patienten (4,9 % mit komorbider BD vs. 0,2 % in der Bevölkerung, RR 24); 10 gematchte Kontrollen pro Patient Larsson et al,

8 Symptomspektrum bei 107 Erwachsenen mit ADHD Wilens et al, Faraone et al,

9 Komorbidität affektive Störungen- ADHD Epidemiologie Combined Type N= 66 (62% of the sample) Inattentive Type Only N=33 (31% of the sample) Hyperactive Type Only N=8 (7 % of the sample) Overall Significance P-value Combined vs. Innatentive Mood Disorders N (%) N(%) N(%) df = 2 Major Depression (Severe) 28 (62) 4 (29) 3 (43) Dysthymia 18 (27) 5 (15) 0 (0) Bipolar (combined I & II) 15 (23) 2 (6) 3 (15) Psychosis 10 (15) 0 (0) 2 (25) Selektierte Stichprobe (Überweisung an Specialist centre), n=107, = 49%, Jahre (m= 37±10.4 Lebenszeit - Komorbidität Wilens et al,

10 Komorbiditäten Juveniler BD Rates of Psychiatric Comorbidity in Bipolar Youth Stratified by Age at Onset of BPD Joshi et al,

11 Komorbidität Bipolare Störung- ADHD Epidemiologie 22% jugendlicher ADHD Patienten erfüllen symptomatische Kriterien einer BD 1 National Comorbidity Survey Replication Epidemiological study (US): 19,4 % mit ADHD im Erwachsenenalter erfüllten diagnostische BD Kriterien vs. 3,1 % in der Gesamtbevölkerung 2 Umgekehrt: 21,3% erwachsener Bipolar I-Patienten hatten ein Hyperaktivitätsyndrom als Kind 3 STEP-BD (919 Patienten, 15 Jahre): 9.5% der Patienten hatten eine Lebenszeit-Komorbidität mit ADHD, und 5.9% erfüllten aktuell die diagnostischen Kriterien der ADHD 4 Unklar ob ADHD als Kind einen Risikofaktor für BD als Erwachsener darstellt Pro: Biedermann et al 1996 Contra: Mannuzza et al 1998, Weiss et al Biederman et al, Kessler et al, Winokur et al, Nierenberg et al,

12 Häufigkeit von BD mit ADHD Komorbidität Study Bipolar disorder Diagnostic instrument for ADHD McIntyre et al, 2010 Mini International Neuropsychiatric Interview Plus Bernardi et al, 2010 Rydén et al, 2009 Sentissi et al, 2008 Tamam et al, 2008 Kessler et al, 2006 Tamam et al, 2006 Nierenberg et al, 2005 Clinical interview using DSM-IV criteria + Wender Utah Rating Scale Adult ADHD Self-Report Scale, Brown ADD Scale Adult ADHD Self-Report Scale Clinical interview using DSM-IV criteria + Current Symptoms Scale Adult ADHD Clinical Diagnostic Scale v. 1.2 Clinical interview using DSM-IV criteria Mini International Neuropsychiatric Interview Sample Consecutive patients enrolled in a naturalistic study in Canada and the United States Consecutive euthymic outpatients from Italy Euthymic outpatients from Sweden Euthymic outpatients from France Consecutive euthymic outpatients from Turkey Representative community survey in the United States Consecutive euthymic outpatients from Turkey Consecutive US patients enrolled in the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder Sample size Diagnosis Age N = 176 BD I, BD II % N = 100 BD I, BD II 18 to % N = 159 BD I, BD II, BD % NOS N = 73 BD I, BD II % Reported rate of adult ADHD N = 159 N = 3199 (4.4% of BD I, BD II, BD NOS BD I, BD II, BD NOS 18 to % 18 to % total sample had BD) N = 44 BDI 19 to % N = 919 BD I, BD II, BD NOS % Bond et al, 2012

13 Häufigkeit von MDD mit ADHD Komorbidität Diagnostic instrument Study for ADHD Major depressive disorder McIntyre et al, 2010 Kessler et al, 2006 Alpert et al, 1996 Mini International Neuropsychiatric Interview Plus Adult ADHD Clinical Diagnostic Scale v item self-rating ADHD questionnaire; companion module for ADHD from the childhood version of the Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia Sample Consecutive patients enrolled in a naturalistic study in Canada and the United States Representative community survey in the United States Consecutive depressed patients enrolled in a depression research program in the United States Sample size Diagnosis Age N = 203 MDD % N = 3199 (16.2% of MDD 18 to % total sample had MDD) N = 116 MDD 18 to % Reported rate of adult ADHD Bond et al,

14 McIntyre et al 2010 ADHD häufiger Komorbid mit BD als MDD Untersucht wurden die ersten 399 Patienten des International Mood Disorders Collaborative Project (IMDCP) 5,4% MDD Patienten und 17,6% BD Patienten erfüllen DSM IV-Lebenszeit- Diagnosekriterien für ADHD (P <.001) Kein signifikanter Geschlechterunterschied, kein Unterschied zwischen BD I und BD II Ausprägung der ADHD Symptome schwerer bei BD als bei MDD Measure of ADHD Severity ASRS total score (adult) WURS total score (childhood) Major Depressive Disorder (N = 203), Mean (SD) Bipolar Disorder a (N = 176), Mean (SD) t Test P Value (12.72) (12.97) (19.83) (12.13) <.001 ADHD = attention-deficit /hyperactivity disorder, ASRS = Adult ADHD Self-Report Scale, WURS = Wender Utah Rating Scale

15 Symptomatik: Vergleich zwischen ADHD und ADHD+ BD The current (past month) symptoms of DSM-IV attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) endorsed by adults with and without comorbid bipolar disorder (BPD). (A) reports the inattentive symptoms and (B) the hyperactivity/impulsivity symptoms. *denotes p <.01 N= 27 ADHD,24 ADHD+BD (18-59 J), 88% BD-II ADHD +BD: Mehr DSM-IV ADHD Symptome (14.8 ± 2.9 und 11.4 ± 4.0; t = 3.4, p <.01), mehr Aufmerksamkeitsdefizit-Symptome (8.1 ± 1.4 und 6.8 ± 2.1; t = 2.5, p <.02; trend), niedrigeren GAF score(47 ± 5.9 und 52 ± 7.4, t = 2.6, p <.02; trend), und mehr Psychiatrische Komorbiditäten (3.7 ± 2.5 und 2.0 ± 1.9; t = 2.9, p <.01) Wilens et al,

16 Negativer Einfluss von ADHD auf den Verlauf von BD Finding Studies supporting finding Studies not supporting finding Bipolar disorder Earlier age of onset McIntyre et al, 2010,Bernardi et al, 2010, Rydén et al, 2009,Tamam et al, 2008, Nierenberg et al, 2005 More depressive episodes Bernardi et al, 2010, Rydén et al, 2009, Tamam et al, 2008, Tamam et al, 2006, Nierenberg et al, 2005 More hypomanic/manic episodes Rydén et al, 2009,Tamam et al, 2008 McIntyre et al, 2010 More suicide attempts More frequent anxiety disorder comorbidity More frequent substance abuse comorbidity More frequent antisocial personality disorder comorbidity or history of violence Poor response to mood stabilizersa Poor psychosocial functioning Rydén et al, 2009, Nierenberg et al, 2005 McIntyre et al, 2010 Tamam et al, 2008 Nierenberg et al, 2005 McIntyre et al, 2010, Tamam et al, 2008, Nierenberg et al, 2005 McIntyre et al, 2010, Rydén et al, 2009, Nierenberg et al, 2005 Masi et al, 2010, Masi et al, 2004, State et al, 2004, Strober 1998 McIntyre et al, 2010, Sentissi et al, 2008 Nierenberg et al, 2005 Tamam et al, 2006, Sentissi et al, 2008 McIntyre et al, 2010 Bernardi et al, 2010, Tamam et al, 2006 Tamam et al, 2008 Sentissi et al, 2008, Bernardi et al, 2010 Kafantaris et al, 2003 Bond et al,

17 Negativer? Einfluss von ADHD auf den Verlauf von MDD Finding Studies supporting finding Studies not supporting finding Major depressive disorder Earlier age of onset McIntyre et al, 2010 Alpert et al, 1996 More depressive episodes Alpert et al, 1996 Greater anxiety disorder comorbidity McIntyre et al, 2010 Alpert et al, 1996 Greater substance abuse comorbidity McIntyre et al, 2010 Alpert et al, 1996 Greater antisocial personality disorder comorbidity or history of violence McIntyre et al, Bond et al,

18 Kognitive Störungen: Gemeinsames Merkmal von BD und ADHD? Kognitive Defizite bei schweren affektiven Störungen, insb. bipolaren Störungen, sind gut charakterisiert: Konzentrationsstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Informationsverarbeitungsstörungen, Beeinträchtigungen der exekutiven Funktionen und des Gedächtnisses 1 Kognitive Beeinträchtigungen bei ADHD stellen sich ähnlich dar 2,3, Dittmann et al 2008; 2 Biederman et al Brown Hervey et al,

19 Kognition: Vergleich zwischen BD und ADHD Mean ± S.E.M. number of words recalled on each trial (1 through 5) during the acquisition phase of the RAVLT. Performance (Mean ± S.D.) on the letters and numbers test. Both ADHD and BD differed significantly from control N= 15 euthyme BD I, 16 ADHD (18-65 J) Testung von estimated premorbid IQ,attention, verbal memory and non-verbal memory, executive function Beide Gruppen unterschieden sich von Kontrollen bez. der Wiedererkennung bei verbalen und non-verbalen Gedächtnisaufgaben, sowie bei Testung der exekutive Funktion mit starker Arbeitsgedächtnis-Beanspruchung Torralva et al,

20 Einfluss von ADHD auf psychosoziale Funktionsfähigkeit bei bipolaren Patienten Stichprobe von 73 prospektiv untersuchten BP I und II Patienten ADHD Self-Report Scale (ASRS) als screen, Scid Diagnose 30 % mit komorbider ADHD, 22% komorbid mit SUD Komorbides ADHD hatte einen signifikanten Einfluss auf Lebensqualität Predictive variables BPI vs. BPII Total SAS-SR SF-36 vitality SF-36 social functioning F 1,66 P F 1,66 P F 1,66 P ADHD Substance abuse Age of onset Age Social Adjustment Scale Self-Report (SAS-SR) Short Form 36 Health Survey questionnaire (SF-36) Multiple regression analysis in BP patients Sentissi et al,

21 Einfluss von ADHD auf psychosoziale Funktionsfähigkeit bei bipolaren Patienten SFBN Stichprobe von 469 prospektiv untersuchten Patienten 70,8 % US; 29, 2% Europa; 84 % BP I 13,6 % mit komorbider ADHD Mixed Effects Modelling (MEM) Analyse des longitudinalen GAF scores: Messpunkte von 469 Patienten (m= 26.8 (2-87) ) Effect Size (Δ) SE df t p Sample mean <.001 AxD * ADHD SUD AxD + ADHD AxD + SUD ADHD + SUD Mixed effects model results for comorbid mental health disorders (* p <.05, significant predictor of GAF score Bennet-Henman et al, submitted

22 Medikamentöse Therapie- was wir (nicht) wissen Jugendliche mit BD + ADHD sprechen für die Behandlung der Manie schlechter auf LI und VPA an 1,2,3 ADHD Symptome sprechen bei BD+ADHD auf mood stabilizer nicht an, aber auf ADHD-spezifische Medikation, und persistieren während Euthymie 4,5,6,7 Es gibt wenige Studien zur Behandlung von ADHD-Symptomen bei BD, aber keine positive Evidenz zur optimalen Behandlung der BD bei komorbider ADHD RRs of individual trials and the combined analysis for response to pharmacotherapy in youths with BD, according to ADHD comorbidity; Medications: LI,VPA, CBZ, RIS+LI, RIS+VPA; ADHD +: BD with ADHD, ADHD-: BD without ADHD 8 1.Strober et al, State et al, Masi et al Scheffer et al 2005, 5.Findling et al, 2007, 6. Tramontina et al, Chang et al Consoli et al, 2007

23 Strength of evidence for the treatment of ADHD in adults with BD+ADHD- CANMAT Guidelines 2012 Level of evidence Treatment Source of data/sample(s) 1 Methylphenidate BD+ADHD(P) 2 Mixed amphetamine salts 3 Bupropion 4 CBT Atomoxetine Modafinil Venlafaxine Desipramine Nortriptyline Lisdexamfetamine BD+ADHD(P) BD+ADHD(A) ADHD(A) BD+ADHD(P) ADHD(A) ADHD(A) ADHD(A) ADHD(A) ADHD(A) ADHD(A) Levels of Evidence: 1 = 2 placebo-controlled trials or meta-analysis; 2 = 1 RCT with placebo arm or active comparator; 3 = prospective open-label trial with n = Medication assessed only in noncomorbid ADHD; anecdotal data or expert opinion BD+ADHD(A) = based on studies in adult samples with BD+ADHD; BD+ADHD(P) = based on studies in pediatric samples with BD+ADHD; ADHD(A) = based on studies in adults with ADHD only Bond et al,

24 Bupropion SR bei BD+ADHD Offene, prospektive Untersuchung über 6 Wochen N=36, J (M=34 ± 11), % combined ADHD subtype, 9 % inattentive subtype 10% BD-I, 90% BD-II; 11% zusätzliche Medikation (MS, AP) Keine ADHD- Medikation Ambulante Patienten, nicht in einer akuten Episode, aber mit subsyndromalen Symptomen Aufdosierung von Bupropion SR bis zu 400mg/d, mittlere Dosis 370 mg/d AE: 1 Pat entwickelte Hypomanie At end point, there were statistically significant differences in (A) ADHD Symptom Checklist scores: 55% reduction in scores (p <.001); (B) Young Mania Rating Scale: 58% reduction in scores (p <.001); (C) Hamilton Depression Scale: 57% reduction in scores (p <.001); and (D) Hamilton Anxiety Scale: 60% reduction in scores (p <.001). LOCF analysis Wilens et al

25 Strength of evidence for the treatment of ADHD in adults with MDD+ADHD- CANMAT Guidelines 2012 LE Treatment Source of data/sample(s) 1 None 2 Atomoxetine MDD+ADHD(P) 3 Bupropion SSRIs SSRIs + stimulants MDD+ADHD(P), ADHD(A) MDD+ADHD(P)(1negative,1positive) ADHD(A) (negative) MDD+ADHD(A),MDD+ADHD(P), ADHD(A) 4 CBT ADHD(A) Levels of Evidence: 1 = 2 placebo-controlled trials or meta-analysis; 2 = 1 RCT with placebo arm or active comparator; 3 = prospective open-label trial with n = anecdotal data or expert opinion Modafinil Venlafaxine Desipramine Nortriptyline Lisdexamfetamine ADHD(A) MDD+ADHD(A), ADHD(A) ADHD(A) ADHD(A) ADHD(A) MDD+ADHD(A) = based on studies in adult samples with MDD+ADHD; MDD+ADHD(P) = based on studies in pediatric samples with MDD+ADHD; ADHD(A) = based on studies in adults with ADHD only Bond et al,

26 CANMAT-Behandlungsempfehlungen 2012 Treatment recommendations for the management of ADHD in adults with BD+ADHD a Treatment recommendations for the management of ADHD in adults with MDD+ADHD Lines of treatment Treatment recommendation Lines of treatment Treatment recommendation First line Second line Third line Bupropion Mixed amphetamine salts, b,c methylphenidate, b,c modafinil, CBT Atomoxetine, venlafaxine, nortriptyline, desipramine, lisdexamfetamine First line Second line Third line Bupropion, antidepressant + longacting stimulant, antidepressant + CBT Desipramine, nortriptyline, venlafaxine Antidepressant + short-acting stimulant, antidepressant + atomoxetine, antidepressant+ lisdexamfetamine a In individuals with BD I, ADHD pharmacotherapy should be prescribed in conjunction with optimal doses of mood stabilizers and/or SGAs, due to the risk of mood destabilization. The potential for mood destabilization in BD II is less clear. Although many patients with BD II will need ongoing treatment for mood symptoms, ADHD may sometimes be the first treatment priority, and monotherapy with antidepressants may be considered in carefully selected patients. b Stimulants may sometimes be considered first-line treatments in carefully selected patients thought to be at low risk of manic switch. c Stimulants may be less effective when coprescribed with dopaminemodifying agents such as SGAs Bond et al,

27 Zusammenfassung ADHD ist neben Angststörungen und SUD die häufigste Komorbidität bei BD, tritt aber auch bei MDD gehäuft auf. Genetische, neurobiologische und neuroanatomische Befunde deuten darauf hin, dass BD+ADHD und MDD+ADHD Subtypen von BD und MDD darstellen, die durch eine genetische Veranlagung und überlappende Pathophysiologie gekennzeichnet sind. Komorbides ADHD verschlechtert Therapieansprechen und Prognose in BD Die Evidenz für eine optimale Behandlung ist bisher dürftig