Dekan: Prof. Dr. med. K. Überla Referent: Prof. Dr. med. L. Faber Koreferent: Prof. Dr. med. M. Spiecker

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1 Aus der Klinik für Kardiologie des Herz- und Diabeteszentrums Nordrhein - Westfalen Universitätsklinik der Ruhr - Universität Bochum Direktor: Univ. - Prof. Dr. med. Dieter Horstkotte Bedeutung des kurzfristigen Ansprechens auf kardiale Resynchronisationstherapie für den Langzeitverlauf Evaluation und Modifikation eines neuen Responsescores und seiner Einzelparameter Inaugural - Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr - Universität Bochum vorgelegt von Andreas Greber aus Warendorf 2011

2 Dekan: Prof. Dr. med. K. Überla Referent: Prof. Dr. med. L. Faber Koreferent: Prof. Dr. med. M. Spiecker Tag der mündlichen Prüfung:

3 Abstract Andreas Greber Bedeutung des kurzfristigen Ansprechens auf kardiale Resynchronisationstherapie für den Langzeitverlauf Evaluation und Modifikation eines neuen Responsescores und seiner Einzelparameter Problem: Die kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) stellt ein etabliertes Verfahren in der Behandlung der schweren systolischen Herzinsuffizienz dar. Es konnten positive Auswirkungen der CRT auf hämodynamische, echokardiographische und klinische Parameter sowie auf die Mortalität und Hospitalisierungsrate nachgewiesen werden. Jedoch zeigt etwa ein Drittel der Patienten keinen Response auf CRT. Klinische und echokardiographische Einzelparameter sind nur bedingt geeignet, den Response vorherzusagen und die Patientenselektion zu verbessern. In dieser Dissertation soll ein Responsescore evaluiert und hinsichtlich seiner Vorhersagekraft für das Langzeitüberleben überprüft werden. Methode: Bei 315 Patienten wurde zur Bestimmung des akuten Response auf CRT vor der Implantation (Baseline, BL) und nach einem mittleren Follow-up (FU) von 6,4 ± 2 Monaten die Parameter NYHA-Klasse, predicted VO 2 -peak, LVedD, LVEF und 6-min-Gehstrecke erhoben. Die Einschlusskriterien waren NYHA-Klasse III - IV, QRS-Weite 150 ms, LVedD 60 mm, LVEF 35 mm und VO 2 -peak 18 ml/kg/min. Anhand eines Scores erfolgte die Einteilung in akute Responder und Nonresponder. Das Scoreergebnis und die Einzelparameter wurden hinsichtlich ihrer prognostischen Aussagekraft für das ereignisfreie Langzeitüberleben evaluiert. Zur Abschätzung der Sensitivität und Spezifität bezüglich des Langzeitüberlebens wurde in Receiver- Operating-Characteristics (ROC)-Analysen die Fläche unter der Kurve (AUC) ermittelt. Die Beobachtungszeit des Langzeitüberlebens betrug durchschnittlich 3,88 Jahre ± 1,70 (min. 4,7 Monate, max. 7,6 Jahre). Ergebnis: Die Patienten des Kollektivs ( 3 /4 männlich, Durchschnittsalter 62,2 Jahre, 78,7 % in Sinusrhythmus, NYHA-Klasse 3,2 ± 0,4, predicted VO 2 -peak 34,1 ± 14,5 %, 6-min-Gehtest 328 ± 95 m, LVedD 77,6 ± 10,3 mm, LVEF 24,1 ± 6,9 %) zeigten im FU bei allen Einzelparametern signifikante Verbesserungen durch CRT. Innerhalb des Beobachtungszeitraums erreichten 116 (36,8 %) Patienten einen der Endpunkte (Tod jedweder Ursache, LVAD, HTX). Das durchschnittliche Langzeitüberleben betrug 5,4 ± 0,15 Jahre. Ein vollständiger Score konnte für 192 der 315 Patienten ermittelt werden (135 (70,3 %) Responder und 57 (29,7 %) Nonresponder). Die ereignisfreie 5-Jahres-Überlebensrate der Nonresponder beträgt 46,2 %, die der Responder 72,8 % (p 0,001). Responder zeigten zum Zeitpunkt der Implantation häufiger einen Sinusrhythmus als Nonresponder (84,4 % vs. 68,4 %, p = 0,007), hatten häufiger eine nicht-ischämische Grunderkrankung (60,0 % vs. 47,4 %, ns), einen stärker dilatierten linken Ventrikel (LVedD 80,4 mm vs. 74,4 mm, p < 0,001) sowie eine geringere LVEF (23,0 % vs. 25,2 %, p < 0,05). Bei der Analyse der Einzelparameter zeigte sich, dass eine Verbesserung der Parameter NYHA- Klasse, predicted VO 2 -peak und LVedD mit einem besseren ereignisfreien Langzeitüberleben einher geht. Als prognostisch relevant stellten sich auch die Baselineparameter Geschlecht, Ätiologie und EKG-Rhythmus zum Zeitpunkt der Implantation heraus. Änderungen der 6-min-Gehstrecke und der LVEF waren prognostisch nicht relevant. Die AUC des Scores betrug 0,628 (95 %-CI: 0,543-0,731). Nach einer Modifikation des Scores durch Hinzunahme der Parameter Geschlecht, Ätiologie und BL-Rhythmus sowie Weglassen der Parameter LVEF und 6-min-Gehstrecke betrug die AUC 0,783 (95 %-CI: 0,701-0,867). Diskussion: Der Score ist in der ursprünglich gewählten Form zur individuellen Vorhersage des Langzeitüberlebens wegen mangelnder Sensitivität und Spezifität nicht geeignet. Fügt man zu den prognostisch starken Parametern des mittelfristigen Verlaufs jedoch Ätiologie, Geschlecht und Rhythmus zum Zeitpunkt der Implantation hinzu und lässt die weichen Parameter Ejektionsfraktion und 6-Minuten-Gehstrecke weg, lässt sich eine deutliche Verbesserung der Sensitivität und Spezifität erzielen, so dass eine klinische Anwendbarkeit möglich erscheint.

4 An dieser Stelle möchte ich meiner Familie Christine und Frida danken, die mich unterstützt und die Belastungen ertragen haben, die mit dieser Arbeit einher gegangen sind. Weiterer Dank gilt meinen Eltern und Schwiegereltern, die uns jederzeit unterstützt haben, unsere Tochter betreut und manches Problem der letzten Jahre spontan kompensiert haben. Euch allen widme ich diese Arbeit.

5 Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung Epidemiologie Definition Erregungsausbreitungsstörungen bei Herzinsuffizienz Schrittmacherbehandlung der Herzinsuffizienz Was ist Response? Probleme bei der Bestimmung des CRT-Erfolgs Ergebnisse klinischer Studien zur CRT Indikationen zur CRT Empfehlungen der Leitlinien Ansprechraten verbessern bisherige Bemühungen zur Patientenselektion Kardiologische Scores zur Patientenselektion und Prognosebeurteilung Zielsetzung der Arbeit Methodik Patienten und Einschlusskriterien tailored CRT Erhobene Parameter NYHA-Klasse Minuten-Gehtest Echokardiographie Spiroergometrie Bestimmung des Response Datensammlung und Datenvollständigkeit Datenanalyse und Statistik

6 3 Ergebnisse Beobachtungszeitraum Eigenschaften des Patientenkollektivs Drop Out Ätiologie Patienteneigenschaften und klinische Baseline- Parameter Response- und Überlebensanalyse im Gesamtkollektiv Klinischer Response Gesamtmortalität Subgruppenanalyse Prognostische Bedeutung der Änderung der Einzelparameter Response- und Überlebensanalyse unter Verwendung des Scores Vergleich der verwendeten Kollektive Prognostische Bedeutung des Scores klinischer Response bei Respondern und Nonrespondern Response in den Subgruppen Eigenschaften des Scores Sensitivität und Spezifität des Scores Sensitivität und Spezifität des Einzelparameter Modifikation des Scores Evaluation von prä-implantations-parametern Diskussion Lässt das Ergebnis des Scores eine Trennung von Respondern und Nonrespondern zu? Gibt es einen Zusammenhang zwischen dem Langzeitüberleben und dem Score-Ergebnis? Gibt es einen Zusammenhang zwischen dem Langzeitüberleben und den Einzelparametern des Scores?

7 4.3.1 NYHA-Klasse Minuten-Gehstrecke predicted VO 2 -peak LVedD Ejektionsfraktion Gibt es einen unterschiedlichen CRT-Effekt unter verschiedenen Ausgangsbedingungen? Ätiologie Geschlecht Rhythmus Wie sicher lässt sich die Prognose anhand des Scores bestimmen? Sind alle Parameter des Scores für die Beurteilung der Langzeitprognose gleich relevant? Lässt sich der Score modifizieren, um eine bessere Abschätzung der Prognose zu erreichen? Zusammenfassung 85 6 Literaturverzeichnis 86 7

8 Abkürzungsverzeichnis 6-min-walk ACC AHA AKE AST AUC AV BL BNP BUN CCRS CI CRT DCM DT EF EKG ESC et al FU HCM HDZ HFNEF HFPEF HFSS HTX ICD Minuten-Gehstrecke American College of Cardiology American Heart Association Aortenklappen-Ersatz Aspartat-Aminotransferase area under curve atrio-ventrikular- Baseline brain natriuretic peptide blood urea nitrogen Cleveland Clinical Risc Score Konfidenzintervall cardiac resynchronisation therapy dilatative Cardiomyopathie destination therapy Ejektionsfraktion Elektro-Kardiogramm European Society of Cardiology et alia, und andere Follow Up hypertrophe Cardiomyopathie Herz- und Diabeteszentrum heart failure with normal ejectionfraction heart failure with preserved ejectionfraction heart failure survival score heart exchange, Herztransplantation implantierbarer Kardioverter/Defibrillator 8

9 IVMD KHK LA LLWC LPEI LSB LV LVAD LVedD LVedD LVedV LVedV LVEF LVFT m M-Mode MKE MW ns NYHA o.g OMT PP predicted VO 2 -peak PW-TDI RA ROC RV RVOT SM SPWMD SR interventrikuläres mechanisches Delay koronare Herzkrankheit linkes Atrium late lateral wall contraction LV-preejection interval Linksschenkelblock linker Ventrikel left ventricular assist device, Herzunterstützungssystem linksventrikulärer enddiastolischer Durchmesser linksventrikulärer endsystolischer Durchmesser linksventrikuläres enddiastolisches Volumen linksventrikuläres endsystolisches Volumen linksventrikuläre Ejektionsfraktion left ventricular filling time männlich motion-mode Mitralklappen-Ersatz Mittelwert nicht signifikant New York Heart Association oben genannte/n optimal medical treatment pulse pressure, Aortenpulsdruck maximale Sauerstoffaufnahme in % vom Soll Pulswellen-Gewebedoppler rechtes Atrium Receiver Operating Characteristic rechter Ventrikel rechtsventrikulärer Ausflusstrakt Schrittmacher septal to posterior wall motion delay Sinusrhythmus 9

10 TDI Tissue-doppler imageing, Farbgewebedoppler VHF Vorhofflimmern VO Sauerstoffaufnahme VO 2 AT Sauerstoffaufnahme an der anaeroben Schwelle VO 2 p maximale Sauerstoffaufnahme (peak) w weiblich y years 10

11 1 Einleitung Die chronische Herzinsuffizienz ist die gemeinsame Endstrecke verschiedener kardialer Erkrankungen. Sie ist mit einer erheblichen Mortalitäts- und Hospitalisierungsrate sowie bedeutsamen sozioökonomischen Konsequenzen assoziiert und geht mit einer deutlich reduzierten Lebensqualität einher. Die koronare Herzerkrankung stellt dabei die häufigste Ursache einer Herzinsuffizienz dar, gefolgt von der arteriellen Hypertonie, der dilatativen Kardiomyopathie und Erkrankungen der Herzklappen [51, 95]. 1.1 Epidemiologie Die Herzinsuffizienz hat sich in der Bevölkerung der westlichen Industriestaaten zu einem bedeutsamen sozioökonomischen Problem entwickelt. Sie ist mit hoher Morbidität, Mortalität und wiederkehrender Hospitalisation verbunden [80]. Mit insgesamt Todesfällen war die Herzinsuffizienz im Jahr 2008 die dritthäufigste Todesursache in Deutschland. In der Todesursachenstatistik des Statistischen Bundesamts belegte die Herzinsuffizienz 2008 den vierten Platz bei den Männern (15346 Sterbefälle) und den zweiten Platz bei den Frauen (33572 Sterbefälle)[157]. Die Sterbeziffer der Herzinsuffizienz ist seit 1980 in Deutschland tendenziell rückläufig, bei den Männern vergleichsweise stärker als bei den Frauen [37]. Nach der Framingham-Studie lag das mediane Überleben mit einer Herzinsuffizienz bei 1,7 Jahren bei Männen und 3,2 Jahren bei Frauen. Nur 25 % der erkrankten Männer und 38 % der erkrankten Frauen überlebten 5 Jahre, wobei die Ätiologie der Herzinsuffizienz unerheblich war [102]. 11

12 Die Framingham-Studie zeigte ebenfalls, dass die Inzidenz und Prävalenz der Herzinsuffizienz mit zunehmendem Alter ansteigt. Die Inzidenz liegt bis zum 45. Lebensjahr bei ca. 1-2 % und verdoppelt sich danach etwa jedes Lebensjahrzehnt, wobei Männer etwas häufiger betroffen sind als Frauen. Durch die demographische Zunahme älterer Bevölkerungsschichten steigt die Inzidenz insgesamt an. Die Prävalenz liegt in der Bevölkerungsgruppe von Jahren bei 8 pro 1000 Einwohner und steigt auf 66 (m) bzw. 79 (w) pro 1000 Einwohner in der Gruppe der 80-89jährigen. Die Hospitalisierung durch Herzinsuffizienz nimmt ebenfalls stark zu. Sie stieg in den USA zwischen 1971 und 1994 von 8,2 auf 33,8 pro 1000 an [102]. Frauen nehmen in allen Altersgruppen mit Ausnahme der über 90-Jährigen häufiger stationäre Krankenhausleistungen in Anspruch als Männer [37]. Die in Deutschland durch die Herzinsuffizienz verursachten direkten Krankheitskosten beliefen sich 2006 auf 1169 Mio. e bei den Männern und 1710 Mio. e bei den Frauen [156]. 1.2 Definition In den vergangenen 50 Jahren sind vielfältige Definitionen der Herzinsuffizienz vorgestellt worden. In der Vergangenheit wurden jeweils unterschiedliche Aspekte dieses Syndroms wie etwa hämodynamische Befunde, Sauerstoffverbrauch oder klinische Symptomatik in den Vordergrund gestellt [143]. Neuere Definitionen betonen sowohl das Vorhandensein von Herzinsuffizienzsymptomen (Müdigkeit, Dyspnoe, objektiver Nachweis struktureller und funktioneller Beeinträchtigung des Herzens), als auch Zeichen der Flüssigkeitsretention (Lungenödem, periphere Ödeme) und die Störung des Gleichgewichts aus den metabolischen Bedürfnissen peripherer Gewebe und deren tatsächlicher Perfusion und Versorgung mit Sauerstoff [91, 95, 98, 150, 164]. Zur klinischen Einteilung des Schweregrades der Herzinsuffizienz haben sich die NYHA-Klassifikation [95] auf klinisch-funktioneller Basis 12

13 Tabelle 1.1: NYHA-Klassifikation der Herzinsuffizienz [95] funktionelle Klassifizierung Alltägliche körperliche Belastung verursacht keine inadäquate Erschöpfung, Rhythmusstörungen, Luftnot oder Angina pectoris. Herzerkrankung mit leichter Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit. Keine Beschwerden in Ruhe. Alltägliche körperliche Belastung verursacht Erschöpfung, Rhythmusstörungen, Luftnot oder Angina pectoris. Herzerkrankung mit höhergradiger Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit bei gewohnter Tätigkeit. Keine Beschwerden in Ruhe. Geringe körperliche Belastung verursacht Erschöpfung, Rhythmusstörungen, Luftnot oder Angina pectoris. Herzerkrankung mit Beschwerden bei allen körperlichen Aktivitäten und in Ruhe, Bettlägrigkeit. NYHA-Klasse I II III IV (s. Tabelle 1.1) und die strukturell orientierte Klassifikation der American Heart Association bewährt (s. Tabelle 1.2 auf Seite 14)[98]. Neben der Unterscheidung von akuter und chronischer Herzinsuffizienz findet sich in den aktuellen Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) auch die Unterscheidung zwischen systolischer und diastolischer Herzinsuffizienz [54]. Unter der systolischen Herzinsuffizienz versteht man die reduzierte Auswurfleistung des linken Ventrikels. Als diastolische Herzinsuffizienz wird das vorliegen von Symptomen der Herzinsuffizienz bei erhaltener EF bezeichnet (HF with normal/preserved ejection fraction, HFNEF / HFPEF)[140]. Nur etwa % der Patienten mit den klinischen Zeichen einer Herzinsuffizienz weisen eine systolische Dysfunktion mit einer EF 40 % auf [153]. Bei den meisten Patienten mit systolischer LV-Funktionsstörung liegen gleichzeitig echokardiographische Zeichen der diastolischen Dysfunktion vor (im Sinne einer gestörten Füllung des linken Ventrikels). Bislang ist umstritten, ob die diastolische Herzinsuffizienz eine eigene 13

14 Tabelle 1.2: AHA/ACC-Klassifikation der Herzinsuffizienz [98] strukturelle Klassifizierung Beispiele AHA-Klasse Keine Symptome einer Herzinsuffizienz, keine strukturellen Herzveränderungen, aber Vorliegen von Risikofaktoren Arterielle Hypertonie, koronare Herzkrankheit, Diabetes mellitus. Alkoholabusus oder kardiotoxische Medikamente in der Anamnese. Durchgemachtes rheumatisches Fieber. Familienanamnese für Kardiomyopathie A Keine Symptome einer Herzinsuffizienz, aber Zeichen eine strukturellen Herzschädigung Linksventrikuläre Hypertrophie oder Fibrose; linksventrikuläre Dilatation oder Hypokinesie; asymptomatische valvuläre Herzkrankheit; durchgemachter Myokardinfarkt B Sturkturelle Herzschäden mit Symptomen einer Herzinsuffizienz Dyspnoe oder Leistungseinschränkung infolge linksventrikulärer Dysfunktion; Patienten, die unter Therapie asymptomatisch sind C Patienten mit fortgeschrittener/terminaler struktureller Herzkrankheit, die trotz maximaler medikamentöser Behandlung in Ruhe symptomatisch sind und spezialisierter Interventionen bedürfen Häufige Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz; Patienten, die hospitalisiert auf eine Transplantation warten oder eine dauernde intravenöse medikamentöse Behandlung oder eine mechanische Unterstützung benötigen. D Krankheitsentität darstellt oder ob es sich um verschiedene Ausprägungen der selben Erkrankung handelt [38, 39, 54, 105, 140]. 1.3 Erregungsausbreitungsstörungen bei Herzinsuffizienz Bei Patienten mit fortgeschrittener systolischer Herzinsuffizienz besteht eine hohe Prävalenz atrioventrikulärer sowie inter- und intraventrikulärer Leitungsstörungen. Bei mehr als einem Drittel aller Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie (DCM) lassen sich Verbreite- 14

15 rungen des QRS-Komplexes > 120 ms beobachten. Es überwiegt der Linksschenkelblock (25 bis 36 %) vor dem Rechtsschenkelblock (4 bis 6 %) und anderen intraventrikulären Verzögerungen (6 %)[14, 15, 103, 160]. Aufgrund der genannten elektrischen Leitungsstörungen kann es zu einer in ihrer zeitlichen Abfolge unphysiologischen Kontraktion des Myokards kommen. Dabei können verschiedene Formen der mechanischen Dyssynchronität auftreten. Es lassen sich atrioventikuläre, intraventrikuläre sowie interventrikuläre und intramurale Dyssynchronien unterscheiden. Bereits in den 1980er Jahren zeigte sich in tierexperimentellen und echokardiographischen Studien, dass elektrische Leitungsstörungen und die damit verbundene mechanische Dyssynchronität mit negativen hämodynamischen Effekten und erhöhtem Energiebedarf einhergeht [16, 17, 18, 84]. Beim klinisch relevanten Linksschenkelblock erfolgt nach initialer elektrischer Aktivierung des Kammerseptums zunächst die Depolarisation des rechten Ventrikels und anschließend verzögert die Erregungsausbreitung zur posterolateralen Wand des linken Ventrikels. Daher kommt es während der Kontraktion des linken Ventrikels bereits wieder zur Relaxion des rechten Ventrikels und des Kammerseptums. Die Folge ist eine zeitlich versetzte Kontraktion verschiedener Wandabschnitte des linken Ventrikels. Die regional vorhandene Kontraktilität trägt durch fehlende Synchronisation nicht in vollem Maße zur globalen Pumpfunktion bei [80]. Darüber hinaus zeigen viele Patienten eine verlängerte AV-Überleitung. Dies führt zu einer Verzögerung zwischen atrialer und ventrikulärer Kontraktion. Durch die gleichzeitig vorliegende verminderte Relaxation des hypertrophen oder dilatierten Ventrikels ist der Blutstrom in der atrialen Systole reduziert. Der linksventrikuläre Druck kann in der späten Diastole den atrialen Druck übersteigen und damit einen präsystolischen retrograden Fluss in den linken Vorhof erzeugen (präsystolische Mitralinsuffizienz)[35]. 15

16 Es konnte nachgewiesen werden, dass diese elektrischen Phänomene (insb. der Linksschenkelblock) und die resultierende Mitralinsuffizienz sich negativ auf die klinische Symptomatik der Patienten auswirken und mit einer ungünstigeren Prognose einhergehen [14, 15, 96, 152, 154, 159, 176]. Patienten mit einem breiten QRS-Komplex weisen eine höhere Mortalität auf als Patinten mit schmalem QRS-Komplex [69, 100, 154, 155, 159]. Die Mortalitätsrate nimmt mit zunehmender intraventrikulärer Leitungsverzögerung zu [154]. 1.4 Schrittmacherbehandlung der Herzinsuffizienz Die Verbesserung der negativen hämodynamischen Auswirkungen der Dyssynchronität stellt ein wesentliches Ziel der kardialen Resynchronisationstherapie (CRT) dar. Bei dieser Anfang der 1990er Jahre aufkommenden Methode [13, 35, 94] wird ein biventrikuläres Schrittmachersystem implantiert. In der Anfangszeit der Anwendung dieses Verfahrens wurden operativ epikardiale Elektroden aufgenäht. Seit Ende der 90er Jahre kommen transvenös eingebrachte Schrittmacherelektroden zum Einsatz. Dazu wird zunächst die V. subclavia punktiert und die rechtsventrikuläre Sonde platziert. Danach erfolgt die Sondierung des Koronarsinusostiums. Über einen Führungskatheter wird ein Wedge-Ballon-Katheter in das Ostium eingeführt, mit dessen Hilfe dann eine retrograde Venographie erfolgt, um die linksventrikuläre Zielvene zu ermitteln. Es hat sich gezeigt, dass links-posteriore oder posterolaterale Sondenpositionen den besten hämodynamischen Response erzeugen [40]. Über die koronare Zielvene wird dann die linksventrikuläre Sonde vorgeschoben. Abschließend wird die rechtsatriale Sonde fixiert. Um ein optimales Verhältnis von diastolischer Füllung und systolischem Auswurf zu erreichen, ist anschließend eine zeitliche Abstimmung zwischen Vorhof- und Kammerkontraktion erforderlich (AV-De- 16

17 lay). Nach der Implantation erfolgt daher anhand echokardiographischer Parameter die AV-Zeit-Optimierung um einen möglichst großen hämodynamischen Erfolg zu erreichen. Klinisch konnte bereits früh ein hämodynamischer Vorteil für eine optimale atrioventrikuläre Koordination bei bei Patienten mit idiopathischer DCM dokumentiert werden [94]. In neuerer Zeit zeigte sich, dass eine Optimierung des VV-Intervalls verglichen mit simultaner Stimulation der Ventrikel keine weiteren Vorteile hinsichtlich echokardiographischer Response-Parameter und des reversen Remodelings bringt [33, 34]. Die Frage, ob die biventrikuläre Stimulation einer alleinigen LV- Stimulation überlegen ist, ist noch nicht abschließend geklärt. Die Unterschiede scheinen jedoch nur gering und für den klinischen Alltag nicht relevant zu sein [11, 73, 145]. 1.5 Was ist Response? Probleme bei der Bestimmung des CRT-Erfolgs Seit der Entwicklung der CRT Mitte der 90 er Jahre ist die Therapieansprache Gegenstand der Diskussion. Da über den Begriff Response kein allgemeiner Konsens herrscht, stellt die in neueren Studien übliche sprachliche Unterteilung in Responder und Nonresponder eine willkürliche Kategorisierung dar. Eine Begriffsdefinition wird zusätzlich dadurch erschwert, dass es sich bei der Herzinsuffizienz um ein dynamisches Krankheitsbild handelt. Infolge dessen besteht über den Zeitpunkt der Messung von Response Unklarheit (akut, nach 3/6/12 Monaten, welcher zeitliche Abstand zur letzten Dekompensation? Siehe Abbildung 1.1 auf Seite 18). Es können klinische (NYHA-Klasse), funktionelle (6-Minuten-Gehtest, VO 2 -peak), geometrische (LVedD oder LVedV, Reduktion der Dyssynchronität) oder invasiv gemessene Parameter für die Definition des Therapieansprechens genutzt werden. Zu den invasiv gemessenen Parametern zählt der häufig verwendete Aortenpulsdruck (PP, Diffe- 17

18 klinischer Zustand akute Dekompensationen Zeit Abbildung 1.1: Schematische Darstellung des klinischen Verlaufs der Herzinsuffizienz. Aufgrund der Dynamik des Krankheitsbildes ist die Definition von CRT-Response erschwert (modifiziert nach [87]). renz zwischen systolischem und diastolischem Blutdruck als Äquivalent zum Schlagvolumen, s.a. Abbildung 1.2 auf Seite 19) sowie der LV+dP/dt (ein Maß für die globale systolische Pumpfunktion/Kontraktilität). Auch das Erreichen von Therapiezielen wie Reduktion von Mortalität, Morbidität und Hospitalisierung und die Verbesserung der Lebensqualität wird in der Literatur als Response-Parameter genutzt. Neuerdings wurde der Begriff Nonprogressors in die Literatur eingeführt. Dahinter verbirgt sich die Vorstellung, dass auch ein Aufhalten des progredienten Krankheitsbildes der Herzinsuffizienz als Therapieerfolg angesehen werden kann [86]. 1.6 Ergebnisse klinischer Studien zur CRT Die unklare Response -Definition spiegelt sich in den unterschiedlichen Endpunkten und Follow up-zeiträumen großer Studien zur CRT wieder, die tabellarisch in Tabelle 1.3 auf Seite 21 wiedergegeben sind. Im Folgenden ist die wissenschaftliche Geschichte der CRT seit den Anfängen vor etwa 20 Jahren umrissen. Das Konzept der biventrikulären Stimulation mit dem Ziel der kar- 18

19 dialen Resynchronisation wurde erstmals Anfang der 1990er Jahre in kleinen Pilotstudien erprobt [12, 35, 44, 68, 78, 88, 94, 110, 119, 136, 149, 175]. Hierbei zeigten sich zum Teil enttäuschende und widersprüchliche Ergebnisse. Das häufig zitierte Abstract von Bakker et al. [13] konnte 1994 einen Einfluss der CRT auf den invasiv gemessenen Aortenpulsdruck (PP, s.a. Abbildung 1.2) und auf das Maximum der Ableitung des linksventrikulären Drucks nach der Zeit (LV+dP/dt) zeigen. Auricchio et al. konnte 1999 in der PATH-CHF-I Studie [8] bei 27 Patienten signifikante kurzfristige Verbesserungen hämodynamischer Parameter wie Pulsdruck, LV+dP/dt und eine Reduktion des linksventrikulären enddiastolischen Drucks bei optimaler Auswahl des Stimulationsortes und des AV-Delays nachweisen. Daneben wurde getestet, welcher Stimulationsort den besten hämodynamischen Response bewirkt. Es konnte bestätigt werden, dass links- oder biventrikulä- Standard haemodynamic measurements D3 Abbildung Fig. 1.2: 1 Significant akutepulse Zunahme pressuredes increase Pulsdrucks during electrical (PP) resynchronization. unmittelbar nach Beginn der CRT-Stimulation [170] 19

20 re Stimulation der alleinigen rechtsventrikulären Stimulation überlegen ist. Außerdem zeigte sich im randomisierten Cross-Over Versuch eine signifikante Steigerung der maximalen Sauerstoffaufnahme nach vierwöchiger Stimulation, welche nach Abstellen des Pacings wieder rückläufig war [10]. Im Patientenkollektiv der PATH-CHF-I Studie zeigte sich bei 5 Patienten keine signifikante Änderung unter CRT. Dies waren die Patienten mit den geringsten QRS-Breiten (< 150 ms). Patienten mit einer QRS-Dauer > 150 ms zeigten die o. g. Verbesserungen der LV- Hämodynamik. In dieser Studie konnte ebenfalls die Abhängigkeit des hämodynamischen Ansprechens vom jeweiligen AV-Intervall demonstriert werden. Die 2002 publizierte MUSTIC-Studie [120] war die erste randomisierte kontrollierte Cross-Overstudie zum längerfristigen Effekt der CRT. Die Beobachtungsdauer betrug ein Jahr. Die Einschlusskriterien waren NYHA-Stadium III - IV, EF > 35%, LVeDD > 60 mm, eine QRS-Breite > 150 ms bei Sinusrhythmus (SR) und > 200 ms bei Vorhofflimmern und eine maximale Gehstrecke im 6-min-Gehtest < 450 m. Es konnten ein Besserung der Lebensqualität und der 6-Minuten-Gehstrecke sowie eine Reduktion der Mitralinsuffizienz beobachtet werden. In der Sinusrhythmus-Gruppe konnte darüber hinaus eine Steigerung der LVEF um 5 % sowie eine Abnahme der linksventrikulären Ausmaße als Zeichen für ein reverses Remodeling nachgewiesen werden. Die Hospitalisierungsrate lag in der Sinusrhythmus-Gruppe mit CRT 7-fach unter der Vergleichsgruppe ohne CRT. Die ebenfalls aus dem Jahr 2002 stammende randomisierte, doppelblinde MIRACLE-Studie [2] mit 453 Patienten ergab eine Besserung von NYHA-Klasse, 6-Minuten-Gehstreck, des Quality of Life- Index sowie der VO 2 -peak, der EF, der LVedD, sowie einer bestehenden Mitralinsuffizienz und der Breite des QRS-Intervalls durch CRT. Es ergab sich erstmals ein Hinweis auf ein reverses Remodeling mit einer Abnahme des LVedD und einer Zunahme der LVEF. Daneben konnten erstmals ein positiver, wenn auch nicht signifikanter Effekt 20

21 Tabelle 1.3: Patientenzahlen, Einschlusskriterien und Endpunkte grosser Studien zur CRT. Ergebnisse im Einzelnen siehe Text. Studie Jahr Einschlusskriterien Endpunkte Path-CHF-I (n = 27) MUSTIC (n = 131) MIRACLE 1999 NYHA III - IV bei OMT, QRS > 120 ms, PR > 150 ms 2002 NYHA III - IV bei OMT, EF < 35 %, LVedD > 60 mm, 6-minwalk < 450 m, QRS > 150 ms bei SR und > 200 ms bei VHF 2002 NYHA III - IV bei OMT, unmittelbares Ansprechen von PP, LV+dP/dt, LVedP, 3 Monate Follow- Up 6-min-walk, VO 2 -peak, QOL, NYHA- Klasse, EF, Mitralinsuffizienz nach einem Jahr Follow up 6-min-walk, QOL, NYHA-Klasse, (n = 453) EF < 35 %, LVedD > 55 mm, VO 2 p, EF, LVedD, QRS-Dauer, 6-min-walk < 450 m, QRS > 130 ms Mitralinsuffizienz, Mortalität, InSync-ICD (n = 84) Path-CHF-II (n = 86) COMPANION (n = 1520) CARE-HF (n = 813) PROSPECT (n = 498) MADIT-CRT (n = 1820) 2002 symptomatische Herzinsuffizienz bei OMT, EF < 35 %, LVedD > 55 mm, QRS > 130 ms 2003 NYHA II - IV bei OMT, EF < 30 %, VO 2 p 18 ml/min/kg, QRS > 120 ms 2004 NYHA III - IV bei OMT, EF < 35%, QRS > 120 ms, PR > 150 ms, SR 2005 NYHA III - IV bei OMT, EF < 35 %, LVedD > 30 mm, QRS > 120ms 2008 NYHA III - IV bei OMT, EF < 35%, QRS > 130 ms 2009 NYHA I - II, EF < 30%, QRS > 130 ms Hospitlisierung durch Herzinsuffizienz 6-min-walk, QOL, NYHA-Klasse, EF, LVedD, LVesD VO 2 -peak, VO 2 AT, 6-min-walk, QOL, NYHA-Klasse nach sechsmonatigem Follow up kombinierter prim. Endpunkt: Gesamtmortalität oder Hospitalisierung jederweder Ursache, sek Endpunkt: Gesamtmortalität kombinierter prim. Endpunkt: Gesamtmortalität oder Hospitalisierung wg. kardiovaskulärer Ereignisse, sek Endpunkt: Gesamtmortalität LVesV, CCS (clinical composite score, beinhaltet Gesamtmortalität, Hospitalisation durch Herzinsuffizienz, NYHA-Klasse und globale klinische Parameter) kombinierter primärer Endpunkt Tod jeglicher Ursache oder kardiale Dekompensation, 21

22 auf die Mortalität sowie seltenere und kürzere Hospitalisierungen unter CRT beobachtet werden. Die InSync-ICD [109] Studie aus dem Jahr 2002 ergab ebenfalls eine Besserung der klinischen Parameter NYHA-Klasse, Quality of Life-Index und der LV-Funktion nach einem dreimonatigem Follow Up. Es wurde bei 81 Patienten ein biventrikulärer Schrittmacher mit ICD implantiert, wobei die Patienten mit NYHA-Klasse III-IV am meisten von dieser Therapie profitierten. Patienten mit NYHA-Klasse II zeigten allenfalls eine leichte Tendenz zur Besserung. Im Jahre 2003 ergab die Path-CHF-II-Studie [11] vor allem bei Patienten mit einer QRS-Dauer >150 ms eine Besserung in der maximalen Sauerstoffaufnahme (VO 2 -peak), Sauerstoffaufnahme an der anaeroben Schwelle, 6-min-Gehtest und Quality of Life-Index durch CRT. Patienten mit einer QRS-Dauer von ms zeigten keine signifikanten Veränderungen. Diese Studie umfasste 86 Patienten und war auf einen Beobachtungszeitraum von 6 Monaten angelegt. Während bei den bisher genannten Studien vor allem funktionelle und klinische Endpunkte im Vordergrund standen, wurden in der COMPANION-Studie (2004) und der Care-HF-Studie (2005) die kombinierten Endpunkte Mortalität und Hospitalisierung untersucht. In der dreiarmigen COMPANION-Studie [36] wurden 1520 Patienten randomisiert und prospektiv untersucht. Die erste Patientengruppe erhielt eine medikamentöse Therapie, die zweite medikamentöse Therapie plus CRT-Schrittmacher, die dritte medikamentöse Therapie plus ICD-CRT-Schrittmacher. Dabei zeigte sich, dass CRT und ICD-CRT verglichen mit der alleinigen medikamentösen Therapie die Mortalität durch Herzinsuffizienz und das Risiko einer Hospitalisierung signifikant senkten. Die Gesamtmortalität konnte gegenüber alleiniger medikamentöser Therapie jedoch nur in der ICD-CRT-Gruppe signifikant gesenkt werden, in der CRT-Gruppe ohne ICD jedoch nicht. Die prospektive CARE-HF-Studie [52] mit 813 randomisierten Patienten ergab über einen Beobachtungszeitraum von durchschnittlich 29,4 Monaten eine signifikante Reduktion der Mortalität und der Hos- 22

23 pitalisierung durch CRT-Schrittmacher ohne ICD-Funktion im Gegensatz zur alleinigen medikamentösen Therapie. Daneben wurden die positiven funktionellen und klinischen Ergebnisse der vorhergehenden Studien an einem grösseren Patientenkollektiv bestätigt. In der 2009 veröffentlichten MADIT-CRT-Studie [135] wurden an 1820 Patienten über ein durchschnittliches Follow-up von 2,4 Jahren erstmals die Effekte einer CRT-ICD- und einer alleinigen ICD- Implantation an Patienten mit asymptomatischer oder milder Herzinsuffizienz (NYHA I-II, EF < 30 %) prospektiv evaluiert. Es zeigte sich im Vergleich zu alleiniger ICD-Therapie eine Risikoreduktion um 34 % in Bezug auf den kombinierten Endpunkt Tod jeglicher Ursache oder kardiale Dekompensation. Die Überlegenheit der CRT war sowohl bei Patienten mit DCM als auch bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie zu beobachten. Darüber hinaus ergaben echokardiographische Untersuchungen nach einem Jahr ein deutliches reverses Remodeling und eine Zunahme der EF in der CRT-ICD-Gruppe, jedoch nicht in der ICD-Gruppe. In naher Zukunft werden Studienergebnisse zu der Frage erwartet, ob CRT auch bei anderen Schrittmacher-Indikationen (AV-Block etc.) sinnvoll eingesetzt werden kann [55, 70]. Diese Bemühungen beruhen auf der Vorstellung, dass durch alleiniges rechtsventrikuläres Pacing ein iatrogener Linksschenkelblock resultiert, der durch biventrikuläre Stimulation vermieden werden könnte. Mit diesen Studienergebnissen liegt eine hinreichende Evidenz vor, dass die CRT nicht nur klinische und funktionelle Parameter bessert, sondern auch die Hospitalisierungsrate und die Mortalität verringert. Der Einsatz bei klinisch milder Herzinsuffizienz und bei Patienten mit anderen Schrittmacherindikationen bleibt Gegenstand aktueller Forschung [147]. 23

24 1.7 Indikationen zur CRT Empfehlungen der Leitlinien Der geschilderte rasante Erkenntnisgewinn zur CRT in den letzten zehn Jahren führte zu sich ständig ändernden Therapieempfehlungen der Fachgesellschaften. Die neuesten Leitlinien der American Heart Assocation (AHA) [65] und der European Society of Cardiology (ESC) [54] stammen aus dem Jahre 2008 und sind in Tabelle 1.4 wiedergegeben. Tabelle 1.4: Empfehlungen der aktuellen Leitlinien zum Einsatz der CRT aus dem Jahre 2008 Indikation Evidenz CRT ist indiziert bei Patienten mit... AHA I A EF 35 %, NYHA III - IV, QRS 120 ms, SR IIa B EF 35 %, NYHA III - IV, QRS 120 ms, VHF IIa C EF 35 %, NYHA III - IV, QRS 120 ms, SM-Abhängigkeit IIb C EF 35 %, NYHA I - II, QRS 120 ms, bei geplanter SM-Implantation ESC I A EF 35 %, NYHA III - IV, QRS 120 ms (sowohl für CRT als auch für CRT-ICD) 1.8 Ansprechraten verbessern bisherige Bemühungen zur Patientenselektion Pires et al. [142] untersuchte retrospektiv die Patientenkollektive der MIRACLE- und MIRACLE ICD-Studien hinsichtlich des beobachteten CRT-Response. Als Responder wurden hier Patienten bezeichnet, deren NYHA-Klasse sich durch CRT um mindestens eine Klasse verbesserte. Nach diesem Kriterium waren in den MIRACLE-Studien 36 % bzw. 39 % Nonresponder. Als mögliche Gründe für einen schlechten Response nennt Pires eine zu strenge Definition von Response, einen suboptimalen Stimulationsort, das Fehlen von Dyssynchronität bereits vor der Implantation und eine ungünstige Patientenauswahl. Es konnten keine eindeutigen klinischen Parameter zur Vorhersage des Response ermittelt werden. Bei Davis et al. [56] findet sich sogar die 24

25 Angabe, dass in verschiedenen Studien bei 17,6 % - 56 % der Patienten kein Ansprechen auf CRT beobachtet werde konnte. Aufgrund der Kostenintensität der CRT wird seit längerem sehr intensiv an der präoperativen Identifikation von potentiellen CRT- Respondern gearbeitet, um unnötige Implantationen zu vermeiden. Reuter et al. [146] zeigte, dass sich Responder (definiert durch eine Verbesserung der NYHA-Klasse 1) und Nonresponder bezüglich der klassischen Baseline-Parameter (Alter, Geschlechterverteilung, LVEF, QRS-Dauer, VHF und Medikation zum Zeitpunkt der Implantation) nicht unterscheiden (Bei Nonrespondern lag jedoch häufiger eine KHK, ein Herzinfarkt in der Vorgeschichte und keine signifikante Mitralinsufffizienz vor). Im Gegensatz dazu stellte sich in einer aktuellen Arbeit von van Bommel et al. [167] heraus, dass verschiedene Baseline-Parameter (darunter Alter, Geschlecht, Ätiologie, GFR, Diabetes, VHF, NYHA-Klasse, 6-Minuten-Gehstrecke, LVesV, LVEF, LV- Dyssynchronität) Prognosefaktoren für das Langzeitüberleben nach kardialer Resynchronisationstherapie sind. In zwei weiteren Arbeiten [62, 82] zeigt sich diesbezüglich zudem eine prognostische Relevanz der Baseline-Parameter LV-Diameter, KHK, Mitralinsuffizienz sowie einer diastolischen Dysfunktion. Verschiedene Studien weisen darauf hin, dass Parameter der mechanischen LV-Dyssynchronität ein brauchbarer Prädiktor für den Therapieerfolg sein könnten [20, 21, 183]. Über die Methode zur Bestimmung der Dyssynchronität herrscht jedoch Unklarheit. Prospektiv wurden diesbezüglich lediglich echokardiographische Parameter evaluiert. Die zum Teil geforderte QRS-Breite 150 ms zum Nachweis der Dyssynchronität hat sich diesbezüglich als unbrauchbar erwiesen [76, 103, 133, 141, 180, 190], da das elektrische Delay eher die interventrikuläre Dyssynchronität repräsentiert und nur zu etwa 70 % mit einer LV-Dyssynchronität einhergeht. Umgekehrt zeigt sich z. T. auch bei Patienten mit schmalem QRS-Komplex echokardiographisch eine mechanische Dyssynchronität [24, 26]. In letzter Zeit konnte zudem gezeigt werden, dass CRT auch bei Patienten mit schmalem QRS- 25

26 Komplex und mechanischer Dyssynchronität mit positiven Effekten einhergeht (Verbesserung des klinischen Status, reverses Remodeling, Reduktion der Mitralinsuffizienz)[3, 22, 28, 46, 168, 186]. In den aktuellen Leitlinen wird daher nur noch eine QRS-Breite von 120 ms gefordert (s. Tabelle 1.4 auf Seite 24). In letzter Zeit sind zur Bestimmung der LV-Dyssynchronität an multiplen kleinen Patientengruppen hauptsächlich Parameter und Methoden der Echokardiographie untersucht worden: M-Mode Echokardiographie Die M-Mode Echokardiographie ist ein relativ einfaches Verfahren zur Ermittlung der LV-Dyssynchronität. In der parasternalen Darstellung der kurzen Achse wird das Zeitintervall zwischen der maximalen systolischen Kontraktion des Septums und der Einwärtsbewegung der Hinterwand ermittelt (septal-to-posterior wall motion delay, SPWMD). Eine Subanalyse der CONTAK-CD-Studie [123] konnte allerdings zeigen, dass das SPWMD nur ein geringen prädiktiven Wert für den CRT-Response aufweist (Sensitivität 24%, Spezifität 66%). Bleeker et al. [30] stellte fest, dass durch narbenbedingte Akinesien im Bereich des Septums und der Hinterwand eine LV-Dyssynchronität nicht sicher festgestellt werden kann. Darüber hinaus korrelieren die Ergebnisse volumetrischer echokardiographischer Untersuchungen (LVedV, LVEF) nicht gut mit der Überlebensdauer [27]. Doppler-Echokardiographie Mit Hilfe der Doppler-Echokardiographie kann Dyssynchronität auf verschiedene Weisen festgestellt werden: Nachweis einer AV-Dyssynchonität durch Bestimmung der an die Herzrate angepasste LV-Füllungszeit (LVFT/HR < 40%). Das LV-preejection Interval (LPEI) gibt die Zeit zwischen dem Beginn der ventrikulären Aktivierung (QRS-Komplex) und dem 26

27 Beginn des Flusses über die Aortenklappe an. Werte über 140 ms weisen auf eine Dyssynchronität hin. Bestimmung der interventrikulären mechanischen Delays (IVMD) aus der Differenz des Schlusses der Aorten- und Pulmonalklappe (Norm < 40ms). Jeder Nachweis einer verspäteten Aktivierung der lateralen Wand (LLWC) ist ein Indiz für eine intraventrikuläre Dyssynchronität. Zum prognostischen Wert dieser Parameter gibt es nur wenig Evidenz. In der SCART-Studie [4] zeigte sich ein signifikant längeres IVMD bei Respondern im Vergleich zu Nonrespondern. Des weiteren war ein IVMD > 44 ms ein starker Prädiktor für klinischen und echokardiographischen Response nach sechs Monaten, wohingegen sich bei der LLWC keinen prognostischer Nutzen zeigte. Ebenso erwies sich in einer CARE-HF-Substudie [148] die Kombination aus IVMD > 49 ms und geringem systolischen Blutdruck < 117 mmhg als prognostisch vorteilhaft. Tissue-Doppler Imaging Eine Vielzahl von Arbeiten befasste sich mit der Bestimmung der LV- Dyssynchronität und dem prognostischen Nutzen des farbkodierten Gewebedopplers (TDI/PW-TDI) [6, 19, 21, 49, 108, 137, 141, 183, 184, 187, 188, 192]. Es konnte in allen Arbeiten eine hohe Vorhersagekraft bezüglich kardialer Ereignisse oder des CRT-Response nachgewiesen werden. Weitere Ansätze In den letzten Jahren ergaben einige weitere echokardiographische Methoden (Real-Time 3D Echokardiographie [124], Tissue Tracking, Velocity Vector Imaging [41], TDI-abgeleitetes Strain-Rate-Imaging [63, 188], 2D-abgeleitetes Strain-Rate-Imaging [59, 162], Stress-Echokardiographie [134]) sowie nuklearmedizinische und computer- und kern- 27

28 spintomatographische Verfahren [48, 180] in kleineren Studien vielversprechende Ergebnisse hinsichtlich des Nachweises der LV-Dyssynchronität zur Vorhersage des CRT-Response. Prospektive Evaluation echokardiographischer Parameter In der 2008 veröffentlichten randomisierten, multizentrischen, prospektiven PROSPECT-Studie [50] konnte gezeigt werden, dass echokardiographische Methoden zum Nachweis einer Dyssynchronität keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Verbesserung der Ansprechrate haben und damit als Auswahlkriterium für CRT-Patienten nicht geeignet sind. Diese Ergebnisse wurden von neueren Studien bestätigt [129]. In der PROSPECT-Studie zeigte sich, dass die robusten Dopplerparameter den offenbar erheblicher Untersucherabhängigkeit unterliegenden Gewebedoppler-echokardiographischen Parametern (TDI) massiv überlegen sind. Bogunovic et al. [32] konnte zudem eine mangelhafte intraobserver Reliabilität bestimmter TDI-basierter Parameter (TDvel) nachweisen. 1.9 Kardiologische Scores zur Patientenselektion und Prognosebeurteilung Die bisherigen Bemühungen, mit Hilfe klinischer oder echokardiographischer Auswahlkriten den CRT-Response zu verbessern, waren in grossen, multizentrischen Studien nicht erfolgreich. Daher liegt die Überlegung nahe, eine standardisierte Kombination verschiedener Parameter in Form eines multivariablen diagnostischen Scores zu entwickeln und hinsichtlich ihrer Vorhersagekraft zu überprüfen. In der Literatur existieren bereits verschiedene Scores zur Prognosebeurteilung kardiologischer Patienten (siehe auch Tabelle 4.1 auf Seite 83). Aaronson et al. veröffentlichte 1997 einen Score zur Vorhersage des Überlebens von Patienten mit Herzinsuffizienz als diagnostisches Tool zur Selektion von HTX-Kandidaten [1]. Dieser Score besteht aus ei- 28

29 ner Kombination der Parameter Herzfrequenz in Ruhe, ischämische Kardiomyopathie, LVEF, Blutdruck, interventrikuläre Leitungsverzögerungen, Serum-Natrium und VO 2 -peak. Es konnte gezeigt werden, dass dieser multivariable Score eine signifikant bessere Abschätzung des Überlebens erlaubte als jeder der untersuchten Einzelparameter. Durch die Aufnahme verschiedener Parameter in einen Score, die alleine genommen relativ schwach mit dem Langzeitüberleben korrelieren, konnte eine robuste Aussage über das Langzeitüberleben getroffen werden. Der von Levy et al. [114] entwickelte Score aus 14 einfach zu erhebenden klinischen und laborchenmischen Parametern ermöglicht eine gute Vorhersage des 1-, 2- und 3-Jahres-Überlebens bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Dieser computergestützte Score erlaubt auch eine Abschätzung des Effekts, der durch eine Erweiterung der medikamentösen therapie oder die Implantation eines Schrittmachers auf das Langzeitüberleben ausgeübt wird. Bei einer Reevaluation durch May et al. [126] konnte die Leistungsfähigkeit des Scores durch Hinzufügen des BNP (Brain Natriuretic Peptide) deutlich verbessert werden. Goldenberg et al. [79] entwickelte einen Score aus den Risikofaktoren NYHA-Klasse II, Alter 70 Jahre, QRS-Dauer 120 ms, Harnstoff- Stickstoff im Serum 26 mg/dl (blood urea nitrogen (BUN), Marker für eine eingeschränkte Nierenfunktion) und Vorhofflimmern zur Risikostratifizierung vor ICD-Implantation bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion (EF 30 %). Hierbei zeigte sich, dass Patienten mit sehr geringem und sehr hohem Risiko (0 bzw. 3 Risikofaktoren) von einem ICD nicht profitieren, wohingegen bei Patienten mit einem mittleren Risiko (1-2 Risikofaktoren) das Langzeitüberleben durch einen ICD signifikant verbessert wurde. Der DT-Risk Score von Lietz et al. [116] dient der präoperativen Risikostratifizierung vor der Implantation eines Langzeitunterstützungssystems ( destination therapy ). Dieser Score wird aus neun klinischen und laborchemischen Variablen berechnet. Bei Hochrisiko-Kandidaten liegt die 90-Tages-Mortalitätsrate bei über 50 %. Das 1-Jahres-Über- 29

30 leben lag in dieser Patientengruppe bei < 15 %. Patienten mit moderatem Risiko hatten dagegen ein 1-Jahres-Überleben von %. Eine prospektive Validierung dieses Scores steht z. Zt. noch aus. Gracin et al. [81] evaluierte den APACHE II-Score als Entscheidungshilfe vor LVAD-Implantation. Dieser Score wurde ursprünglich zur Risikostratifizierung bei kritisch kranken Patienten auf Intensivstationen entwickelt. Es zeigte sich eine enge Korrelation zwischen dem Ergebnis des Scores und dem Outcome nach LVAD-Implantation. Wie bei Goldenberg et al. profitierten auch hier Patienten mit einem mittleren Risiko am meisten von der Intervention. Ebenfalls zur LVAD-Patientenselektion entwickelte Oz et al. [139] 1995 die Risk Factor Selection Scale (RFSS). Dieser Score wurde 2003 von Rao et al. [144] modifiziert und zeigt eine sehr gute Übereinstimmung von vorhergesagtem und beobachtetem Langzeitüberleben. Matthews et al. [125] stellt einen Score zur Vorhersage des Risikos eines postoperativen Rechtsherzversagens bei Patienten nach LVAD- Implantation vor. Dieser Score beinhaltet die Parameter Katecholaminbedarf, AST 80 IU/l, Bilirubin 2,0 mg/dl und Serumkreatinin 2,3 mg/dl. Es zeigte sich, dass der Score eine genauere Prognose ermöglichte als zum Vergleich evaluierte hämodynamischen Einzelparameter. Ein aus dem Jahre 2009 stammender Score von Leyva et al. [115] wurde zur Vorhersage der Mortalität nach CRT-Implantation entwickelt. In diesem DSC-Index (Dyssynchrony, Scar, Creatinine) wurden die Parameter Serum-Kreatinin sowie kernspintomatographisch ermittelte posterolaterale Narben und Dyssynchronität verwendet. Dieser Score zeigte eine sehr gute Vorhersagekraft der Mortalität nach CRT, wenngleich angemerkt wurde, dass unklar ist, ob sich das Ausmaß der Dyssynchronität bei Patienten mit Vorhofflimmern mittels Kardio- MRT hinreichend genau feststellen läßt [7]. Der Score von Oldenburg et al. [138] vereint die Parameter NYHA- Klasse, 6-Minuten-Gehtest, predicted VO 2 -peak, LVEF und LVedD. Bei CRT-Patienten wurden diese Parameter vor der Schrittmacher- 30

31 Implantation und durchschnittlich 5,3 Monate danach ermittelt. Die Änderungen der Einzelparameter innerhalb dieses Zeitraums ergeben einen Scorewert, der zur Abschätzung des CRT-Response genutzt wurde, um anschließend den Einfluss von CRT auf verschiedene Arten der schlafbezogenen Atmungsstörungen zu ermitteln. Es zeigte sich, dass sich bei Patienten mit zentralem Schlafapnoesyndrom, die ein positives Scoreergebnis als Zeichen von CRT-Response aufwiesen, auch die schlafbezogene Atemstörung besserte. Dieser Score wurde jedoch nicht hinsichtlich seiner Eignung zur Abschätzung des Langzeitüberlebens überprüft. Im Rahmen dieser Dissertation soll geprüft werden, ob der von Oldenburg et al. vorgestellte Score geeignet ist, (1.) eine prognostische Aussage über das Langzeitüberleben nach CRT-Implantation zu treffen bzw. (2.) CRT-Responder von Nonrespondern frühzeitig nach Implantation unterscheiden zu können. 31

32 1.10 Zielsetzung der Arbeit Die vorliegende Dissertation analysiert den Zusammenhang zwischen den kurzfristigen Änderungen ausgewählter klinischer und echokardiographischer Parameter, die mittels eines Responsescores zusammengefasst werden und dem Langzeitüberleben nach kardialer Resynchronisationstherapie. Dabei sollen insbesondere folgende Fragen berücksichtigt werden: 1. Lässt das Ergebnis des Scores schon frühzeitig eine Trennung von Respondern und Nonrespondern zu? 2. Gibt es einen Zusammenhang zwischen dem Langzeitüberleben und dem Gesamtergebnis des Scores im Gesamtkollektiv? 3. Gibt es einen Zusammenhang zwischen dem Langzeitüberleben und den Einzelparametern des Scores? 4. Gibt es einen unterschiedlichen CRT-Effekt unter verschiedenen Ausgangsbedingungen? Dabei sollen vor allem folgende Parameter berücksichtigt werden: Ätiologie der Herzinsuffizienz Geschlecht EKG-Rhythmus zum Zeitpunkt der Implantation 5. Wie sicher lässt sich die Prognose anhand des Scores bestimmen? 6. Sind alle Parameter des Scores für die Beurteilung der Langzeitprognose gleich relevant? 7. Lässt sich der Score ggf. modifizieren, um eine bessere Abschätzung der Prognose zu erreichen? 32

33 2 Methodik 2.1 Patienten und Einschlusskriterien Bei insgesamt 353 Patienten mit schwerer symptomatischer Herzinsuffizienz wurde in den Jahren 2000 bis 2003 am Herz- und Diabeteszentrum NRW Bad Oeynhausen ein CRT-Schrittmacher implantiert. Vor der Implantation und nach einem durchschnittlichen Follow-up- Zeiraum von 6,4 ± 2 Monaten wurden klinische Daten von den jeweiligen Untersuchern erhoben und in einer Datenbank erfasst (siehe Abschnitt 2.3 auf Seite 34). Die zentrumsspezifischen Einschlusskriterien zur CRT-Implantation sind Dyspnoe entsprechend NYHA-Klasse III - IV unabhängig von der zugrundeliegenden Ätiologie, ein Linksschenkelblock (LSB) mit einer QRS-Weite 150 ms, eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) 35 %, ein linksventrikulärer enddiastolischer Durchmesser (LVedD) 60 mm und eine maximale Sauerstoffaufnahme von 18 ml/kg/min (VO 2 peak) in der spiroergometrischen Belastungsuntersuchung. Alle Patienten erhielten vor und nach der Implantation eine optimale medikamentöse Therapie mit ACE-Hemmern/AT-1 Rezeptor- Antagonisten, Diuretika, β-blockern und Digitalis. In mehrfacher Hinsicht sind diese Kriterien im Vergleich zu internationalen Leitlinien konservativer. Die minimale QRS-Dauer von 150 ms wurde ausgewählt, um die Anzahl der Patienten mit ventrikulärer Dyssynchronie im Auswahlkollektiv zu erhöhen entsprechend den Ergebnissen der PATH-CHF I Studie [8]. Die maximale Sauerstoffaufnahme VO 2 peak von 18 ml/kg/min wurde als Kriterium aufgenommen, um einen objektiven Parameter der kardiopulmonalen Leistungseinschränkung zusätzlich zur NYHA-Klasse zur Verfügung zu haben [171]. 33