Hepatologische Probleme in der

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1 Schwangerschaftsspezifische Lebererkrankungen Michael Trauner 1, Peter Fickert 1, Barbara Pertl 2 Zusammenfassung Traditionellerweise werden schwangerschaftsspezifische hepatologische Erkrankungen von interkurrierenden Problemen in der Schwangerschaft unterschieden. Die Schwangerschaftscholestase, die Leberbeteiligung bei Präeklampsie/Eklampsie mit dem HELLP- ( hemolysis, elevated liver tests, low platelets -)Syndrom und die Schwangerschaftsfettleber sind die wichtigsten schwangerschaftsspezifischen Lebererkrankungen. Sie manifestieren sich vorwiegend im letzten Trimenon und sind mit der Entbindung prinzipiell voll reversibel. Die orale Gabe von Ursodesoxycholsäure bessert den Pruritus und die mütterlichen Leberwerte bei der Schwangerschaftscholestase und hat möglicherweise einen positiven Effekt auf die kindliche Mortalität. Beim HELLP-Syndrom und der Schwangerschaftsfettleber ist eine möglichst rasche Entbindung anzustreben; die begleitende internistische Therapie spielt hier eine eher untergeordnete, unterstützende Rolle. Abhängig vom Typ des HELLP-Syndroms besteht ein erhöhtes Rezidivrisiko bei einer erneuten Schwangerschaft. Schlüsselwörter: Lebererkrankung, Schwangerschaft, HELLP-Syndrom, Pruritus, Cholestase, Präeklampsie Summary Pregnancy Associated Liver Disease Hepatic disorders causally linked to pregnancy must be distinguished from liver diseases which pre-exist or coincidentally occur during pregnancy. Intrahepatic cholestasis of pregnancy, liver involvement in preeclampsia/ eclampsia including the HELLP (hemolysis, elevated liver tests, low platelets) syndrome and acute fatty liver of pregnancy represent the most important liver diseases specific for pregnancy. They present mainly during the last trimester and are fully reversible with delivery. Ursodeoxycholic acid improves pruritus and maternal liver function tests in intrahepatic cholestasis of pregnancy and appears to reduce fetal mortality. Timely delivery is the key in the management of HELLP syndrome and acute fatty liver of pregnancy. Depending on the underlying cause, these disorders may recur with variable risk during subsequent pregnancies. Key words: liver disease, pregnancy, HELLPsyndrome, pruritus, cholestasis, preeclampsia Hepatologische Probleme in der Schwangerschaft sind eine große differenzialdiagnostische und therapeutische Herausforderung. Sie erfordern eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Gastroenterologie/Hepatologie, Geburtshilfe/Gynäkologie und Neonatologie, oft auch unter Einbeziehung von Chirurgie und Anästhesie. Man unterscheidet traditionellerweise schwangerschaftsspezifische hepatologische Erkrankungen (Icterus e graviditate) von interkurrierenden Problemen in der Schwangerschaft (Icterus in graviditate) (1, 2, 6, 10, 12, 14) (Textkasten). Zur letzteren Gruppe zählen: hepatobiliäre Erkrankungen, bei denen die Schwangerschaft zwar einen möglichen Auslöser darstellen kann, die aber auch außerhalb der Schwangerschaft beobachtet werden (zum Beispiel Verschlussikterus bei Cholelithiasis, Budd-Chiari-Syndrom), zufällig interkurrierende Lebererkrankungen, die in der Schwangerschaft jedoch teilweise komplikationsträchtiger verlaufen können (beispielsweise Hepatitis E, mütterliche Mortalität: 20 Prozent; Herpes-sim- 1 Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Medizinische Klinik (Vorstand: Prof. Dr. med. Günter J. Krejs), Medizinische Universität, Graz, Österreich 2 Geburtshilflich-Gynäkologische Universitätsklinik (Vorstand: Prof. Dr. med. Wolfgang Urdl), Medizinische Universität, Graz, Österreich plex-virus- [HSV-]Hepatitis: mütterliche Mortalität bis zu 40 Prozent) sowie hepatologische Komplikationen während der Schwangerschaft bei bereits vorbestehender Lebererkrankung (1, 14). Weitere wichtige klinische Herausforderungen umfassen das Procedere bei benignen oder malignen intrahepatischen Raumforderungen während der Schwangerschaft, sowie eine Schwangerschaft nach erfolgreicher Lebertransplantation (Textkasten). Der Schwerpunkt dieses Beitrags liegt auf den prognostisch und therapeutisch bedeutsamsten, schwangerschaftsspezifischen Lebererkrankungen: der Schwangerschaftscholestase, der Leberbeteiligung bei Präeklampsie beziehungsweise Eklampsie (einschließlich des HELLP- [ hemolysis, elevated liver tests, low platelets -]Syndroms) und der Schwangerschaftsfettleber. Da diese Krankheitsbilder schwangerschaftsspezifische Erkrankungen darstellen, sind sie mit der Entbindung voll reversibel (1, 2, 6, 10, 12, 14). Lebererkrankungen in der Schwangerschaft präsentieren sich klinisch mit oft unspezifischen Allgemeinsymptomen, wie beispielsweise Übelkeit und Erbrechen, Oberbauchschmerzen, Ikterus und/oder Pruritus. Oft steht die auslösende Grunderkrankung (zum Beispiel EPH-Gestose [EPH, Ödeme (edema), Proteinurie und Hypertonie]) klinisch im Vordergrund. Die Häufigkeit eines Ikterus als Symptom einer Lebererkrankung während der Schwangerschaft beträgt 1 : 500 bis 1 :1500 Schwangerschaften (1, 2, 5, 6, 10, 14). Das Auftreten eines Ikterus ist nicht obligat (nur 25 Prozent der Schwangerschaftscholestasen, fünf Prozent beim HELLP-Syndrom, jedoch bis zu 85 Prozent bei Schwangerschaftsfettlebern). Eine akute Virushepatitis ist die häufigste Ursache eines Ikterus während der Schwangerschaft. Sie kann in jedem Trimester auftreten (Grafik 1), wird jedoch überwiegend im letzten Trimester beobachtet. Die zweithäufigste Ursache ist die Schwangerschaftscholestase, gefolgt vom HELLP-Syndrom. Beides A 3416 Deutsches Ärzteblatt Jg. 101 Heft Dezember 2004

2 sind Erkrankungen des letzten Trimesters. Zu betonen ist, dass das HELLP- Syndrom in 30 Prozent der Fälle erst nach der Entbindung auftritt. Die Schwangerschaftscholestase manifestiert sich meistens (in circa 70 Prozent) im letzten Trimester, in circa 30 Prozent der Fälle jedoch bereits im späten zweiten Trimester (Grafik 1). Die Hyperemesis gravidarum ist eine Erkrankung des ersten Trimesters, wohingegen die biliäre Obstruktion bei Choledocholithiasis als Ursache eines Ikterus im gesamten Schwangerschaftsverlauf auftritt (Grafik 1). Bei der Hyperemesis gravidarum steht die Leber zwar nicht im Vordergrund klinischer Betrachtung, es können aber bei 50 Prozent der Patientinnen Alanin- Aminotransferase- (ALT-)Erhöhungen (typischerweise unter 250 U/L, selten bis U/L) vorkommen, und in zehn Prozent wird ein Ikterus mit einem Bilirubinwert von meist unter 7 mg/dl verzeichnet (1, 2, 6, 10, 12, 14). In seltenen Fällen wird ein Ikterus durch eine akute Schwangerschaftsfettleber verursacht, die sich im letzten Trimester manifestiert (Grafik 1). Schwangerschaftscholestase Epidemiologie und Pathogenese Die Schwangerschaftscholestase (ICP) wird in Mitteleuropa bei 0,1 bis ein Prozent der Schwangerschaften beobachtet; in Chile und Skandinavien liegt die Häufigkeit mit drei bis sieben Prozent wesentlich höher. Pathogenetisch spielt die cholestatische Wirkung der weiblichen Sexualhormone (Östrogene, Gestagene) eine wichtige Rolle, wobei bei Patientinnen mit Schwangerschaftscholestase eine abnorme Erhöhung von sulfatierten Metaboliten dieser Hormone registriert wird (3, 5, 9, 13). Eine Gestagentherapie während der Schwangerschaft (zum Beispiel zur Senkung der Frühgeburtenrate und vorzeitigen Wehentätigkeit) ist ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Schwangerschaftscholestase behaftet. Auch Umweltfaktoren wie Selenmangel spielen eine zentrale Rolle; in Chile wurde nach Behebung des Selenmangels eine deutliche Reduktion der Schwangerschaftscholestasen erreicht. Weiterhin ist bei Vorliegen einer Hepatitis C das Risiko einer Schwangerschaftscholestase signifikant erhöht (20 Prozent gegenüber 0,8 Prozent in der Kontrollpopulation) (7). Neuerdings wird auch eine Erhöhung der Darmpermeabilität in einen Zusammenhang mit der Pathogenese der Schwangerschaftscholestase gebracht. Zudem dürften genetische Faktoren wie Polymorphismen von Galletransportsystemen und Enzymsystemen für den Metabolismus von Gallensäuren und Sexualsteroiden wichtig sein (5, 13). Unter den Transportsystemen sind vor allem Defekte in der kanalikulären Phospholipid-Exportpumpe MDR3 als mögliche Ursache einer Schwangerschaftscholestase hervorzuheben (Grafik 2). Schwangerschaftscholestasen werden gehäuft bei heterozygoten Müttern von homozygoten Kindern mit einer progressiven familiären intrahepatischen Cholestase (infolge eines MDR3-Defektes) beobachtet oder bei Schwachformen eines MDR3-Defektes, der sich erst im späteren Erwachsenenalter unter der Belastung einer Schwangerschaft manifestiert. Möglicherweise spielen auch andere kanalikuläre Transportsysteme wie die Gallensalz-Exportpumpe (BSEP) und Bilirubin-Exportpumpe (MRP2) eine wichtige Rolle (Grafik 2), wobei letztere auch an der biliären Ausscheidung von Hormonen beteiligt ist (5, 13). Das low phospholipid associated cholelithiasis - (LPAC-)Syndrom ist durch einen MDR3-Defekt und durch die Ausbildung von Cholesterin-Gallensteinen oder Sludge, ferner ein Steinrezidiv nach Cholezystektomie, eine milde chronische Cholestase und das gehäufte Auftreten einer Schwangerschaftscholestase gekennzeichnet (Grafik 2) (13). Klinik und Diagnose Das klinische Leitsymptom ist der Juckreiz (Pruritus), der zuerst vor allem im Bereich der Handflächen und Fußsohlen auftritt (1, 6, 12, 14). Differenzialdiagnostisch müssen andere (zum Beispiel dermatologische) Ursachen eines Pruritus ausgeschlossen werden. Ein Ikterus tritt in circa 25 Prozent der Fälle auf, meist erst ein bis vier Wochen nach Erstmanifestation des Pruritus. Textkasten Hepatobiliäre Erkrankungen in der Schwangerschaft Schwangerschaftsspezifische Lebererkrankungen Hyperemesis gravidarum Schwangerschaftscholestase Leberbeteiligung bei Präeklampsie/Eklampsie, HELLP-Syndrom, Infarkt, Ruptur Schwangerschaftsfettleber Schwangerschaft als möglicher Auslöser hepatobiliärer Erkrankungen zum Beispiel Cholelithiasis, Budd-Chiari-Syndrom Interkurrierende Lebererkrankungen in der Schwangerschaft ohne aggravierten Verlauf (Mutter): Hepatitis A, B; Zytomegalievirus, Ebstein-Barr-Virus mit aggraviertem Verlauf (Mutter): Hepatitis E; Herpes-Simplex-Virus, Coxsackie-B-Virus Präexistente Lebererkrankungen in der Schwangerschaft, intrahepatische Raumforderungen in der Schwangerschaft, Schwangerschaft nach Lebertransplantation Mitunter leiden die Patientinnen auch an Übelkeit, Erbrechen und Oberbauchschmerzen. Laborchemisch findet sich eine Erhöhung der Transaminasen (ALT typischerweise unter 250 bis 500 U/L), wohingegen eine Erhöhung der Cholestasefermente (alkalische Phosphatase, Leucinaminopeptidase) nur sehr gering ausgeprägt ist (meist unter dem Dreifachen der Norm). Zudem kommt es physiologisch in der Schwangerschaft zu einer eineinhalb- bis zweifachen Erhöhung der alkalischen Phosphatase über Mehrbildung in der Placenta, sodass dieser Laborparameter in der Schwangerschaft nur eine eingeschränkte differenzialdiagnostische Aussagekraft besitzt. Die γ-glutamyltranspeptidase (GGT) ist typischerweise im Normbereich, wobei nach jüngsten Studien in 17 bis 33 Prozent der Fälle (vor allem bei gleichzeitig vorliegender MDR3-Mutation) eine leichte GGT-Erhöhung zu verzeichnen ist (13). Die plasmatische Gerinnung zeigt charakteristischerweise unauffällige Befunde, wobei ein Vitamin-K-Mangel mit Gerinnungsstörung (verminderter Quick-Wert, normales Antithrombin III) als Folge einer länger bestehenden Cholestase vorliegen kann. Typischerweise sind die Serumgallensäuren als A 3418 Deutsches Ärzteblatt Jg. 101 Heft Dezember 2004

3 härtester Cholestaseparameter erhöht; Erhöhungen über 50 bis 70 µmol/l sind hinsichtlich der fetalen Komplikationen als prognostisch ungünstig zu werten (5). Die Bestimmung der Gallensäuren hat somit diagnostischen als auch prognostischen Wert. Das laborbiochemisch hepatitisch imponierende Bild mit ALT-Erhöhung bei normalen oder nur gering erhöhten Cholestasefermenten ist als Ausdruck der Gallensäuren-Retention und daraus folgender Leberzellschädigung zu werten und für hormoninduzierte, blande Cholestaseformen sogar als typisch zu bezeichnen. Histologisch zeigt sich das Bild einer blanden Cholestase (das heißt, das Fehlen eines Entzündungsinfiltrats) mit kanalikulärer Bilirubinostase. Die Leberbiopsie ist zur Diagnose aber nicht notwendig (1, 2, 6, 10, 14). Prognose für Mutter und Kind Grafik 1 Häufigkeit (in Prozent) und zeitliches Auftreten im Verlauf der Schwangerschaft. ICP, Schwangerschaftscholestase, HELLP, HELLP-Syndrom ( hemolysis, elevated liver tests, low platelets ), HG, Hyperemesis gravidarum, AFLP, akute Schwangerschaftsfettleber.TM,Trimenon. Modifiziert nach: Lammert et al. J Hepatol 2000; 33: 1012 (6). Ursachen eines Ikterus in der Schwangerschaft Die Schwangerschaftscholestase ist nach der Entbindung rasch (innerhalb von 24 bis 48 Stunden) reversibel und hat abgesehen von Pruritus und begleitender Symptomatik für die Schwangere einen benignen Charakter. Somit ist die Entbindung die kausale Therapie der Schwangerschaftcholestase. Gelegentlich kommt es infolge eines Vitamin-K-Mangels zu postpartalen Blutungen, das Rezidivrisiko für eine Schwangerschaftscholestase bei einer weiteren Schwangerschaft beträgt 45 bis 70 Prozent. Das Risiko für das Auftreten einer Cholestase unter Einnahme von Kontrazeptiva ist aufgrund der geringen Hormonkonzentration in modernen oralen Darreichungsformen praktisch vernachlässigbar, wohingegen in früheren Jahren das Risiko circa 50 Prozent betrug. Das Gallensteinrisiko ist dreifach erhöht. Für den Fetus besteht das Risiko der Frühgeburtlichkeit (20 Prozent) und des intrauterinen Fruchttodes (ein bis zwei Prozent) (1, 2, 6, 10, 14). Management Die orale Gabe von Ursodesoxycholsäure (UDCA; 10 bis 15 mg/kg Körpergewicht/Tag, entsprechend einer Tagesdosis von circa 1 g/tag) lindert den Juckreiz, hat einen günstigen Effekt auf die Transaminasen und vermindert die Frühgeburtlichkeit, was im Rahmen von Studien älteren Datums sogar in einer Senkung der perinatalen Mortalität resultierte (3, 5). Durch ein genaues geburtshilfliches Monitoring und verbessertes Management hat sich die perinatale Sterblichkeit in den westlichen Ländern deutlich reduziert, sodass ein eindeutiger positiver Effekt einer medikamentösen Therapie auf das Überleben in neuesten Studien nicht gezeigt werden konnte. Als therapeutische Alternative zur Gabe von UDCA besteht die Möglichkeit einer Therapie mit Dexamethason, das auch gleichzeitig die Lungenreife fördert (5). Die Verabreichung von Cholestyramin kann zu einer potenziellen Verschlechterung eines Vitamin-K-Mangels führen. Gelegentlich ist sogar die Vitamin-K-Substitution notwendig. Zur fetalen Evaluation werden regelmäßige Cardiotocogramm-Kontrollen empfohlen. Bei Zeichen für fetalen intrauterinen Stress beziehungsweise Verschlechterung des fetalen Zustandes ist die vorzeitige Geburtseinleitung indiziert. Präeklampsie und HELLP-Syndrom Epidemiologie und Pathogenese Die Inzidenz der Präeklampsie beträgt drei bis fünf Prozent bei Erstgebärenden und 0,5 Prozent bei Mehrgebärenden. Die Präeklampsie ist durch das Auftreten einer Hypertonie und Proteinurie in der zweiten Schwangerschaftshälfte definiert, eine Leberbeteiligung (im Sinne einer Transaminasenerhöhung) besteht bei 10 bis 20 Prozent der Schwangeren (1, 6, 8, 10, 12, 14). Bei Krampfanfällen spricht man von Eklampsie (0,1 bis 0,2 Prozent der Schwangerschaften), die allgemein als Endpunkt der Präeklampsie angesehen wird, wobei hier in 70 bis 90 Prozent eine Leberbeteiligung beobachtet wird. Pathogenetisch spielt eine Endothelaktivierung mit Vasokonstriktion und Aktivierung der Gerinnungskaskade eine wichtige Rolle. Das Spektrum der Leberbeteiligung bei (Prä)Eklampsie reicht von histologischen Minimalveränderungen mit periportalen Fibrinablagerungen und Leberzellnekrosen, die in einer unspezifischen Transaminasenerhöhung resultieren, über das HELLP-Syndrom bis hin zum Leberinfarkt mit den potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen des Leberhämatoms oder der Leberruptur. Als HELLP-Syndrom bezeichnet man das Vorliegen einer Hämolyse (Schistozyten im Differenzialblutbild, LDH-Erhöhung), erhöhter Leberfermente ( elevated liver enzymes, AST [Aspartat-Aminotransferase] > ALT) und Thrombopenie ( low platelets je nach Schweregrad unter 50 bis /mm³). Ein HELLP-Syndrom wird bei etwa zehn Prozent (vier bis zwölf Prozent) der Patientinnen mit (Prä)- Eklampsie (insgesamt somit in bis zu 0,5 Prozent der Schwangerschaften) beobachtet; es stellt die klinisch am meisten relevante hepatische Manifestation aus dem Formenkreis der schwangerschaftsspezifischen Hepatopathien dar. Schwere Komplikationen wie Leberhämatom und Leberruptur werden nur in ein bis zwei Prozent der (Prä)Eklampsien beobachtet (1, 6, 8, 12, 14). A 3420 Deutsches Ärzteblatt Jg. 101 Heft Dezember 2004

4 Klinik und Diagnose Bei der Präeklampsie besteht eine Hypertonie und eine Proteinurie von mehr als 300 mg/24 h. Funktionsstörungen verschiedener anderer Organsysteme (Kopfschmerzen, epigastrische Schmerzen und Sehstörungen) können auf eine Präeklampsie hinweisen. Von einer schweren Präeklampsie spricht man bei einem Blutdruck von mehr als 160/110 mm Hg und/oder einer Proteinurie mehr als 5 g/24 h. Bei der Eklampsie kommt es zu generalisierten tonischklonischen Krämpfen, die sowohl antepartal, intrapartal als auch postpartal auftreten können (1, 6, 8, 12, 14). Grafik 2 Die klinischen Symptome beim HELLP-Syndrom sind unspezifisch und bestehen in einem allgemeinen Unwohlsein und einer Oberbauchsymptomatik wie epigastrischen Schmerzen (90 Prozent), Übelkeit und Erbrechen (50 Prozent) (1, 6, 8, 12, 14). Typischerweise liegt in 80 Prozent der Fälle eine EPH- Gestose mit Ödemen, Proteinurie und arteriellem Hypertonus vor. Diese Symptome/Befunde können jedoch auch fehlen.aszites (zehn Prozent) und Ikterus (fünf Prozent) kommen selten vor. Das HELLP-Syndrom tritt in 69 Prozent der Fälle antepartal und in 31 Prozent postpartal auf. Laborchemisch findet sich neben der Fermentkonstellation einer erhöhten LDH und AST > ALT meist eine Proteinurie (80 Prozent) sowie Hämolysezeichen mit Thrombopenie und intravasaler Gerinnungsaktivierung (D-Dimer in circa 42 Prozent erhöht). Das Vollbild einer Verbrauchskoagulopathie ist jedoch selten (acht bis 15 Prozent) (1, 8, 14). Mögliche pathogenetische Mechanismen. FIC1, mutiert bei familiärer intrahepatischer Cholestase (FIC) Subtyp 1 BSEP, bile salt export pump (Gallensäuren-Exportpumpe); MDR3, multidrug resistance protein 3 (Phospholipid-Exportpumpe); ATP7B, Kupfertransporter; MRP2, multidrug resistance related protein 2 (Bilirubin- und Konjugat-Exportpumpe); MDR1, multidrug resistance protein 1 (Medikamenten-Exportpumpe); ABCG5/G8, Sitosterol/Cholesterintransporter; CFTR, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator ; AE2, anion exchanger 2 (Bikarbonat/Anionen-Austauscher). Hepatobiliäre Transportdefekte und Schwangerschaftscholestase Die Komplikationsrate beim HELLP- Syndrom liegt bei 38 Prozent (4,12):Lungenödem (zehn Prozent), vorzeitige Plazentalösung (zehn Prozent), DIC, (disseminierte intravasale Gerinnung) (acht Prozent), Eklampsie (sechs Prozent), Niereninsuffizienz (fünf Prozent), intrahepatische Blutungen (1,6 Prozent). Eine seltene, jedoch lebensbedrohliche Komplikation ist die Ruptur eines subkapsulären Leberhämatoms (bei ein bis zwei Prozent der Patientinnen mit HELLP- Syndrom) (4, 15). Die Pathogenese dieser Manifestation ist nicht genau geklärt, klinisch präsentiert sich diese Komplikation mit Schulter- und Flankenschmerz sowie Schockzeichen. Die Ruptur kann sich sowohl pränatal als auch postpartal ereignen. Prognose für Mutter und Kind Die schwere Präeklampsie hat eine mütterliche Mortalität von 0,2 Prozent und eine Morbidität von fünf Prozent. Komplikationen treten vor allem bei Schwangeren auf, die vor der 32. Schwangerschaftswoche eine Präeklampsie entwickeln. Die mütterliche Mortalität bei der Eklampsie beträgt 1,5 bis zwei Prozent, die kindliche Mortalität liegt bei sieben bis zwölf Prozent. Die mütterliche Sterberate beim HELLP-Syndrom beläuft sich nach neueren Studien auf bis zu ein Prozent (1, 6, 8, 12, 14), wobei ischämische zerebrale Insulte, Myokardinfarkte, eine Verbrauchskoagulopathie oder sehr selten ein Leberversagen mögliche Todesursachen sind (1, 2, 14). Die kindliche Mortalität beträgt 10 bis 35 Prozent. Das HELLP-Syndrom ist nach der Entbindung prinzipiell voll reversibel, wobei das punctum maximum oft erst 24 bis 48 Stunden nach der Entbindung erreicht wird. Es sollte bedacht werden, dass das HELLP-Syndrom in einem Drittel der Fälle erst postpartal auftritt. Die fetale Morbidität und Mortalität bei diesen Erkrankungen ergibt sich vor allem aus der Frühgeburtlichkeit, die durch die Notwendigkeit einer unverzüglichen Entbindung bei schwerem Krankheitsverlauf entsteht. Weitere Faktoren sind die durch eine chronische Plazentainsuffizienz bedingte intrauterine Wachstumsrestriktion und intrauterine Asphyxie. Das Rezidivrisiko für die Präeklampsie und das HELLP-Syndrom wird hauptsächlich durch mütterliche Vorerkrankungen bestimmt. Das Risiko für die Wiederholung eines HELLP- Syndroms liegt bei normotonen Frauen bei drei Prozent, bei Frauen mit einer chronischen Hypertonie bei fünf Pro- Deutsches Ärzteblatt Jg. 101 Heft Dezember 2004 A 3421

5 Tabelle 1 Unterscheidung von HELLP-Syndrom und Schwangerschaftsfettleber HELLP AFLP Übelkeit, Erbrechen OB-Schmerzen Ikterus (+) +++ HE ((+)) ++ EPH-Gestose AST/ALT AST>ALT (LDH) AST<ALT Thrombopenie Koagulopathie + (DIG) +++ (DIG + Leber) NINS (Crea, Hsre) Die Schwangerschaftsfettleber ist eine seltene Komplikation mit einer Häufigkeit von 1 : bis 1 : Schwangerschaften. Pathogenetisch stehen ein Defekt der mitochondrialen Betaoxidation von Fettsäuren sowie die hormonbedingte Erhöhung der freien Fettsäuren während der Schwangerschaft im Vordergrund (1, 2, 6, 10, 12, 14). In zehn bis 20 Prozent liegen fetale Enzymdefekte der long chain 3-hydroxyl-acyl CoA -Dehydrogenase (LCHAD) vor (11). Dabei kommt es zur Dekompensation der heterozygoten Mutter durch einen homozygoten Fetus, der die Mutter quasi mit Fettsäuren(metaboliten) überschwemmt. Einen weiteren Risikofaktor stellte früher die intravenöse hochdosierte Gabe von Tetrazyklinen dar, die ebenfalls die mitochondriale Betaoxidation von Fettsäuren hemmen kann. DIG, disseminierte intravasale Gerinnung; HE, hepatische Enzephalopathie; NINS, Niereninsuffizienz; AFLP, akute Schwangerschaftsfettleber; HELLP, hemolysis, elevated liver test, low platelets ; OB, Oberbauch; EPH-Gestose, Ödeme (edema), Proteinurie, Hypertonie; AST, Aspartat-Aminotransferase;ALT,Alanin-Aminotransferase; NINS, Niereninsuffizienz; LDH, Laktatdehydrogenase; Crea, Creatinin; Hsre, Harnsäure; +, gelegentlich vorhanden; ++, häufig vorhanden; +++ sehr häufig vorhanden zent. Die Ruptur eines subkaspulären Leberhämatoms ist mit einer sehr hohen mütterlichen Mortalität von 56 bis 61 Prozent und einer fetalen Mortalität von 62 bis 77 Prozent belastet (1, 6, 8, 12, 14). Management Von hepatologischer Seite stehen supportive Maßnahmen im Vordergrund. Oft benötigen die Patientinnen ein intensivmedizinische Management. Die Gabe von Glucocorticoiden kann nicht nur hinsichtlich der Induktion einer Lungenreife, sondern auch zur Verbesserung der Lebersituation indiziert sein. Nifedipin ist im Gegensatz zu Dihydralazin und Labetalol zwar nicht das Antihypertensivum erster Wahl, hat aber neben dem erwünschten antihypertensiven Effekt auch einen möglichen positiven Wirkung auf die Leberfunktion. Von geburtshilflicher Seite ist bei schwerer Präeklampsie, Eklampsie und HELLP-Syndrom die unverzügliche Entbindung anzustreben, insbesondere wenn die Steroidtherapie keinen gewünschten Effekt zeigt (1, 14). Bei schwerer Präeklampsie und beim HELLP-Syndrom stellt sich bei einem Gestationsalter unter 32 Schwangerschaftswochen die Frage, ob mit einem abwartenden Verhalten die perinatale Mortalität gesenkt werden kann, ohne das dadurch die Mutter gefährdet wird. Es gibt jedoch derzeit keine randomisierten, kontrollierten Studien, die diese Frage beantworten können. Daher wird bei einem Schwangerschaftsalter von 23 bis 32 Schwangerschaftswochen das geburtshilfliche Management individuell gestaltet, in Abhängigkeit vom mütterlichen und fetalen Gesundheitszustand (1, 2, 4, 8, 10, 14, 15). Schwangerschaftsfettleber Epidemiologie und Pathogenese Klinik und Diagnose Klinisch stehen anfangs unspezifische Symptome wie Müdigkeit, Mattigkeit, Abgeschlagenheit, gefolgt von Oberbauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen im Vordergrund (1, 2, 12, 14). Ikterus (86 Prozent) und hepatische Enzephalopathie (56 Prozent) findet man im Verlauf häufig, es kann das komplette Bild eines akuten Leberversagens vorliegen. Weiterhin kann es infolge einer Refluxösophagitis oder eines Mallory- Weiss-Syndroms zu gastrointestinalen/ ösophagealen Blutungen kommen, gelegentlich werden Aszites oder eine Pankreatitis beobachtet. Laborchemisch steht eine Erhöhung der Transaminasen (meist 350 bis 500 U/L) sowie eine Erhöhung des Bilirubins (5 bis 15 mg/dl) im Vordergrund. Typisch ist auch die Erhöhung der nierenpflichtigen Substanzen (Kreatinin, Harnsäure, Harnstoff) sowie das Auftreten einer Leukozytose, Thrombopenie und Schistozyten im Differenzialblutbild. Meist liegt eine Gerinnungsstörung vor, die sowohl hepatogen als auch durch die Tabelle 2 Differenzialdiagnose schwangerschaftsspezifischer Hepatopathien im Routinelabor ALT Bili GS Hsre Plt PZ HG 1 2 x < 5 N N N N ICP 1 5 x < 5 H N N N / (!) HELLP 1 10 (0) x < 5 N H! N / (!) AFLP 1 5 x < 10 N H N /!! AFLP, Schwangerschaftsfettleber; GS, Gallensäuren; H, erhöht; Hsre, Harnsäure; HG, Hyperemesis gravidarum; N, normal; ICP, Schwangerschaftscholestase; Plt,Thrombozyten; PZ, Prothrombizität;ALT,Alanin-Aminotransferase; Bili, Bilirubin; HELLP, hemolysis, elevated liver test, low platelets ;!, vermindert A 3422 Deutsches Ärzteblatt Jg. 101 Heft Dezember 2004

6 Grafik 3 Prognose für Mutter und Kind Die mütterliche Mortalität beträgt heute fünf Prozent (in früheren Jahren 27 bis 70 Prozent), was neben dem verbesserten medizinischen Management auch auf die frühzeitige Diagnose von milderen Fällen zurückzuführen ist (1, 2, 12, 14). Das Krankheitsbild ist prinzipiell postpartal reversibel, wobei auch hier eine initiale Verschlechterung nach der Entbindung möglich ist. Das Rezidivrisiko bei neuerlicher Schwangerschaft ist gering, bei Vorliegen eines LCHAD-Defektes beträgt es aufgrund des autosomal rezessiven Vererbungsganges 25 Prozent. Die fetale Mortalität beträgt heute acht Prozent (früher 32 bis 90 Prozent). ALT, Alanin-Aminotransferase; AFLP, akute Schwangerschaftsfettleber; AVH, akute Virushepatitis (A, B, E); BCS, Budd-Chiari-Syndrom, CMV, Cytomegalievirus; CT, Computertomographie; EBV, Ebstein-Barr-Virus; ER- CP, endoskopische retrograde Cholangiopankreatographie; HELLP, HELLP-Syndrom ( hemolysis, elevated liver tests, low platelets ), HG, Hyperemesis gravidarum; HWI, Harnwegsinfekt (als Auslöser einer Infekt-/Sepsis-assoziierten Cholestase); HSV, Herpes-simplex-Virus; ICP, Schwangerschaftscholestase, MR, Magnetresonanztomographie; PN, Pyelonephritis (als Auslöser einer Infekt-/Sepsis-assoziierten Cholestase). Differenzialdiagnostischer Algorithmus bei erhöhten Leberwerten im dritten Trimenon. Verbrauchskoagulopathie bedingt ist. Tabelle 1 stellt die Charakteristika von HELLP-Syndrom und Schwangerschaftsfettleber gegenüber, wobei hier in 28 Prozent der Schwangerschaftsfettlebern eine Überlappung mit einem HELLP-Syndrom vorliegt. In 50 Prozent der Fälle findet man bei einer Schwangerschaftsfettleber das Bild einer Präeklampsie, was die weitere Abgrenzung vom HELLP-Syndrom erschwert. Diese beträchtliche Überlappung ist nach neuester Erkenntnis möglicherweise durch eine ähnliche Pathogenese zu erklären. Dabei ist jedoch zu bedenken, dass eine Schwangerschaftsfettleber wesentlich seltener als ein HELLP-Syndrom auftritt (circa 0,0001 Prozent versus 0,1 bis ein Prozent der Schwangerschaften). Für die Diagnose der Schwangerschaftsfettleber sind die bildgebenden Verfahren optional, wobei hier vor allem die Computertomographie eine Dichteminderung durch die Verfettung zeigt, während die Oberbauchsonographie jedoch oft versagt (2). Die Leberpunktion wird wenn überhaupt angestrebt bevorzugt transjugulär und postpartal durchgeführt, wobei die typische mikrovesikuläre Verfettung im konventionellen H.E.-Präparat (HE, Hämatoxylin, Eosin) häufig unterdiagnostiziert wird, sodass bei dieser Fragestellung spezielle Fettfärbungen durchzuführen sind (2). Management Von internistischer Seite sind supportive Maßnahmen, wie die Gabe von Protonenpumpenhemmer zur Prophylaxe/ Therapie einer Refluxösophagitis und Vermeidung von Ösophagusblutungen, und die intravenöse Verabreichung von Glucose zur Vermeidung von Hypoglykämien indiziert. Die Patientinnen benötigen meist eine intensivmedizinische Betreuung, in Einzelfällen ist bei fehlender postpartaler Besserung sogar eine Lebertransplantation notwendig. Der Schwerpunkt des Managements liegt auch hier in einer möglichst raschen (sofortigen) Entbindung. Aufgrund der Möglichkeit eines Enzymdefektes sollen Neugeborene phäno- und genotypisch auf LCHAD-Defekte untersucht werden (11, 12). Resümee In Tabelle 2 sind nochmals die typischen Laborcharakteristika der schwangerschaftstypischen Hepatopathien dargestellt. Grafik 3 fasst das differenzialdiagnostische Vorgehen bei erhöhten Leberfermenten im dritten Trimenon zusammen. Bei Vorliegen eines cholestatischen Bildes mit Juckreiz und Ikterus sollte primär eine Oberbauchsonographie zur Differenzierung von mechanisch-obstruktiven und nichtmechanischen Cholestaseursachen durchgeführt werden. Nichtmechanische Ursachen beinhalten neben der Schwangerschaftscholestase auch extrahepatische bakterielle Infekte (bei der Schwangeren vor allem Harnwegsinfekte, Pyelonephritiden) und selten medikamentöse Ursachen. Bei Vorliegen eines hepatitischen Bildes mit Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchschmerzen und Ikterus ist das Ausmaß der ALT-Erhöhung zur weiteren Differenzierung hilfreich. Ein ALT-Wert über U/L spricht für eine akute Virushepatitis, eine HSV-Hepatitis, sowie für einen Leberinfarkt, ein Hämatom oder eine Leberruptur als Komplikation eines HELLP-Syndroms. Letztere werden mittels CT oder MR diagnostiziert. Bei der HSV-Hepatitis und beim Leberinfarkt werden besonders hohe Transaminasen (ALT um die bis (U/L) beobachtet. Ein ALT-Wert unter 500 wird, neben der Schwangerschaftscho- A 3424 Deutsches Ärzteblatt Jg. 101 Heft Dezember 2004

7 lestase, typischerweise beim HELLP- Syndrom, der Schwangerschafts-Fettleber, bei CMV- und EBV-Begleithepatitiden (CMV, Zytomegalievirus; EBV, Ebstein-Barr-Virus) sowie beim akuten Budd-Chiari-Syndrom gemessen. Letzteres wird mittels farbkodierter Duplexsonographie und Magnetresonanzangiographie diagnostiziert. Bei den schwangerschaftsspezifischen Komplikationen handelt es sich zwar um seltene, jedoch prognostisch wichtige Krankheitsbilder, die allesamt durch die Entbindung geheilt werden können und komplett reversibel sind (1, 2, 6, 10, 12, 14). Abhängig von der Ursache besteht ein Rezidivrisiko im Rahmen einer weiteren Schwangerschaft. Manuskript eingereicht: ; revidierte Fassung angenommen: Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht. Zitierweise dieses Beitrags: Dtsch Arztebl 2004; 101: A [Heft 50] Literatur 1. Bacq Y, Riely CA: The liver in pregnancy. In: Schiff ER, Sorrell MF, Maddrey WC: Schiff's diseases of the liver. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2003; Burroughs AK: Liver disease in pregnancy. In: Bircher J, Benhamou JP, McIntyre N, Rizzetto M, Rodes J: Oxford textbook of clinical hepatology. Oxford: Oxford Medical Publication 1999: Fagan EA: Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Clinics in liver diseases 1999; 3: Haddad B, Barton JR, Livingston JC, Chahine R, Sibai BM: Risk factors for adverse maternal outcomes among women with HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count) syndrome.am J Obstet Gynecol 2000; 183: Lammert F, Marschall HU, Glantz A, Matern S: Intrahepatic cholestasis of pregnancy: molecular pathogenesis, diagnosis and management. J Hepatol 2000; 33: Maroo S, Wolf J: The liver in pregnancy. In: Friedman LS, Keffe EB: Handbook of liver disease. 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Foto: Hamburg-Verlag Hygiene Händedesinfektion Zitat: Der Träger, mittels welchem am häufigsten ein zersetzter Stoff den Individuen von außen eingebracht wird, ist der untersuchende Finger [...]. Die Notwendigkeit, die Hand zu desinfizieren, wird daher immer bleiben, und um dieses Ziel vollkommen zu erreichen, ist es nöthig, die Hand, bevor ein zersetzter Stoff berührt wird [1], gut zu beölen, damit der zersetzte Stoff nicht in die Poren der Hand eindringen könne; nach einer solchen Beschäftigung muß die Hand mit Seife gewaschen, und dann der Einwirkung eines chemischen Agens ausgesetzt werden, welches geeignet ist, den nicht entfernten zersetzten Stoff zu zerstören; wir bedienen uns des Chlorkalkes, und waschen uns so lange, bis die Hand schlüpfrig wird. Eine so behandelte Hand ist vollkommen desinfiziert. Träger der zersetzten Stoffe ist übrigens nicht bloß der untersuchende Finger, sondern alle Gegenstände, welche mit zersetzten Stoffen verunreinigt sind, und mit den Genitalien der Individuen in Berührung kommen; diese Gegenstände müssen daher vor ihrer Inberührungbringung mit den Genitalien desinfiziert, oder außer Verwendung gesetzt werden; hierher gehören Instrumente, Bettwäsche, Schwämme, Leibschüsseln und so weiter. Ignaz Philipp Semmelweis: Ätiologie, Begriff und Prophylaxis des Kindbettfiebers (1861). In: Klassiker der Medizin; Bd. 18. Leipzig, 1912; S. 163 bzw [1] Gemeint ist vor allem die Leiche bei der anatomischen Sektion. Der ungarische Arzt Semmelweis ( ) führte 1847 in einer Abteilung für Geburtshilfe am Wiener Allgemeinen Krankenhaus die Händedesinfektion als hygienische Maßnahme gegen das Kindbettfieber ein und antizipierte damit in vorbakteriologischer Zeit die Antisepsis und Asepsis. Deutsches Ärzteblatt Jg. 101 Heft Dezember 2004 A 3425