Tiefe Hirnstimulation bei neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen Volker A. Coenen, Florian Amtage, Jens Volkmann, Thomas E.

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1 ÜBERSICHTSARBEIT Tiefe Hirnstimulation bei neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen Volker A. Coenen, Florian Amtage, Jens Volkmann, Thomas E. Schläpfer ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Bei der tiefen Hirnstimulation (THS) werden in einer stereotaktischen Operation Elektroden in das Gehirn eingeführt, um definierte Areale zu erreichen. Weltweit wurden bisher mehr als Patienten mit ansonsten therapierefraktären Erkrankungen behandelt. Die gängigen Therapieindikationen sind Bewegungsstörungen, Epilepsie und einige psychiatrische Erkrankungen. Methode: Es wurde eine selektive Literaturrecherche durchgeführt in PubMed und der Cochrane-Library, unter Einbeziehung der Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie. Ergebnisse: Im Vordergrund der Behandlung mit der THS stehen neurologische Erkrankungen wie Bewegungsstörungen. Die THS konnte in mehreren rando - misierten kontrollierten Studien (RCTs) bei Morbus Parkinson Lebensqualität, Tremor und Dyskinesien je nach verwendeter Skala um % verbessern. Zur Therapie von Tremorerkrankungen wird in der Regel die zerebello-thalamokortikale Schleife stimuliert. Eine RCT zur Behandlung der primären generalisierten Dystonie zeigte auf einer Bewertungsskala eine Verbesserung um 39,3 % im Interventionsarm im Vergleich zu 4,9 % in der Kontrollgruppe. Zwei multizentrische Studien im Bereich der Depression wurden bei fehlendem Wirksamkeitsnachweis vorzeitig abgebrochen. Schlussfolgerung: Die THS ist ein etabliertes Verfahren zur Behandlung verschiedener neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen. Sie wurde in die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) aufgenommen und gilt bei der fortgeschrittenen Parkinson-Erkrankung als Standardbehandlung. Es ist abzusehen, dass sich Effektivität und Sicherheit des Verfahrens durch aktuelle technische Entwicklungen bei Elektrodengeometrien sowie durch Anwendung neuer Bildgebungsverfahren verbessern werden. Wünschenswert wären kontrollierte Studien zur Erweiterung der Indikationen, speziell im psychiatrischen Bereich. Zitierweise Coenen VA, Amtage F, Volkmann J, Schläpfer TE: Deep brain stimulation in neurological and psychiatric disorders. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: DOI: /arztebl Abteilung Stereotaktische und Funktionelle Neurochirurgie, Universitätsklinikum der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg: Prof. Dr. med. Volker A. Coenen Klinik für Neurologie und Neurophysiologie, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg: Dr. med. Florian Amtage Neurologische Klinik und Poliklinik, Universitäsklinikum Würzburg: Prof. Dr. med. Jens Volkmann Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universitätsklinikum Bonn: Prof. Dr. med. Thomas E. Schläpfer Die vermutlich erste Applikation der dauerhaften tiefen Hirnstimulation war die Therapie des chronischen Schmerzes in den 1970er Jahren. Bei der tiefen Hirnstimulation (THS) werden mit Hilfe von Elektroden schwache Strompulse hochfrequent (typischerweise 130 Hz) an strategische Stellen im Gehirn geleitet. Vermutlich hat der Effekt der Ladungsübertragung eine vorwiegend aktivierende Wirkung auf axonale Strukturen. Es hängt dann von der Funktion des individuellen Neurons ab (inhibitorisch/exitatorisch), welchen distanten Effekt die Stimulation hat. Die hierdurch erwirkte veränderte Oszillation von Netzwerkstrukturen (Beta-Oszillation zum Beispiel beim Morbus Parkinson) führt dann zu einer Verbesserung der Krankheitssymptome. Die Behandlung mit der THS ist ausnahmslos symptomatisch und muss bisher dauerhaft stattfinden, das heißt, die Stimulation erfolgt (meist) 24 Stunden pro Tag. Hierbei werden Rechteckimpulse mit variabler Pulsweite ( us) sowie variabler Amplitude (1 5 V, 0,5 10 ma) in Abhängigkeit von der Indikation angewandt. In Zukunft wird es intelligentere Systeme ( closed loop ) geben. Möglich sind sowohl eine spannungskonstante als auch eine stromkonstante Stimulation. Die Elektroden werden in einem stereotaktisch geführten Eingriff beim (meist) analgo-sedierten Patienten im Gehirn platziert. Sie werden durch den eigentlichen Schrittmacher (INS, internal neural stimulator ), der neuerdings aufladbar sein kann, mit Strom versorgt. Dieser Schrittmacher wird in einem zweiten Teil der Operation, in Vollnarkose, unter die Haut implantiert (pectoral oder abdominal). Der Schrittmacher ist über Kabel, die an der Halsseite unter der Haut verlaufen, mit den Elektroden verbunden. Die Therapie wird im Weiteren telemetrisch durch die Haut angepasst. Moderne Systeme besitzen hierzu eine Funkverbindung, die über sehr kurze Distanzen die Programmierung der Therapie durch den Arzt erlaubt (Abbildung 1). Bewegungsstörungen Morbus Parkinson Längst gilt die tiefe Hirnstimulation (THS) zur Behandlung des M. Parkinson als etablierte Therapie (1, 2) und wurde aufgrund der guten Studienlage mit sechs randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) (3 8) in die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft Deutsches Ärzteblatt Jg. 112 Heft August

2 Elektroden-Bohrlochfixation intrakranielle Elektroden 7,5 mm 1,5 mm Verbindungskabel Schrittmacher Abbildung 1: Bei der tiefen Hirnstimulation (THS) werden mit Hilfe von Elektroden schwache Strompulse hochfrequent (typischerweise 130 Hz) an strategische Stellen im Gehirn geleitet. INS, internal neural stimulator (Grafische Darstellung: Volker A. Coenen) für Neurologie aufgenommen (Tabelle). Neuere Studien zeigen einen vergleichbaren Effekt auf die Lebensqualität in der mittleren Phase der Erkrankung bei einem jüngeren Patientenkollektiv (7, 9). Verschiedene Hirnregionen kommen beim Morbus Parkinson als Zielorte der Stimulation zur Symptomreduktionin Betracht. In Europa wird zumeist der Nucleus subthalamicus (STN) als Ort der Hochfrequenzstimulation gewählt, da hierdurch die Lebensqualität verbessert wird (circa 25 % Verbesserung im Parkinson`s Disease Questionnaire [PDQ]-39) und zuverlässig Rigor, Hypokinese und meist auch der Parkinson-Tremor behandelt werden (Verbesserung auf der Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS) Motor Score zwischen 41 und 50 %) (3, 7). Zudem werden durch eine Reduktion der Begleitmedikation Dyskinesien (Verbesserung um 54 % auf einer Dyskinesie-Skala) und Nebenwirkungen wie Halluzinationen oder Impulskontrollstörungen vermindert (3, 10). Anderenorts wird mit ähnlicher Häufigkeit der Globus pallidus internus (GPi) als Stimulationsort gewählt, wodurch die Dyskinesien meist zwar noch effektiver verringert werden können (Reduktion um 89 % versus 62 %) (11), der Tremor aber ähnlich anspricht (12). Bei der Pallidumstimulation kann im Unterschied zur Nucleus-subthalamicus-Stimulation die dopaminerge Medikation meist nicht reduziert werden (4, 6). Vergleichende Studien dieser beiden Zielgebiete belegen ähnliche Ergebnisse im Hinblick auf die Kardinalsymptome Rigor, Tremor und Hypokinese im Kurzzeitverlauf (4, 5), wobei tendenziell ein besseres Ansprechen der Akinese bei der Nucleus-subthalamicus-Stimulation beobachtet wurde. Zudem haben offene Langzeitstudien eine nachlassende Wirkung der Pallidum-Stimulation beschrieben, die durch eine Umstellung auf das Zielgebiet STN behoben werden konnte (13). Diese Daten sprechen für den Nucleus subthalamicus als Zielgebiet der ersten Wahl, insbesondere bei jüngeren Patienten (7). Als dritte Zielregion ist der Nucleus ventralis intermedius thalami (Vim) beziehungsweise das dentato-rubro-thalamische Bündel (14, 15) zu nennen, welches jedoch Patienten mit Beeinträchtigung durch einen vorherrschenden Parkinson-Tremor vorbehalten ist (Abbildung 2). Die Frage nach dem optimalen Zeitpunkt einer THS zur Behandlung des M. Parkinson lässt sich durch die Ergebnisse der EarlyStim-Studie (7) beantworten. Während in früheren Studien (3, 4, 6, 16) Patienten im Alter von > 60 Jahren und mit einer Erkrankungsdauer zwischen 11 und 13 Jahren behandelt wurden, lässt sich durch diese Studie belegen, dass auch jüngere Patienten (durchschnittlich 52,5 Jahre) mit einer Erkrankungsdauer von 7,5 Jahren von der STN-THS verglichen mit einem bestmöglichem medikamentösem Therapieregime profitieren. Die STN-THS verbesserte Lebensqualität (Besserung im Lebensqualitätsfragebogen um 26 % versus 1 %) Aktivitäten des täglichen Lebens (Besserung um 30 % versus 12 %) motorische Symptome (Reduktion der Parkinson-Symptome im UPDRS [54 % versus 4 %] Dauer der Dyskinesien [Besserung um 20 % versus 2%]). Wirkungen und Nebenwirkungen der THS im STN auf nichtmotorische Symptome rücken erst nach und nach ins Blickfeld. Die STN-Stimulation wirkt sich positiv auf Dranginkontinenz (17), Schlafdauer und -qualität (18, 19), Schmerzen (20) und Obstipation (21) aus. Demgegenüber kommen neuropsychiatrische Symptome (kognitive Veränderungen [22, 23], Depression, Hypomanie und Apathie [8]) und Gewichtszunahme als Nebenwirkungen vor. Die Ursachen insbesondere der neuropsychiatrischen Nebenwirkungen unter THS sind komplex und neben der Grunderkrankung und der Stimulation an sich auch der Sensitivierung durch eine langjährige dopaminerge Substitutionstherapie, dem Implantationstrauma, der erforderlichen Medikamentenreduktion oder den Anpassungsschwierigkeiten nach einem lebensverändernden chirurgischen Eingriff geschuldet (24). Durch eine verbesserte Aus- 520 Deutsches Ärzteblatt Jg. 112 Heft August 2015

3 TABELLE Ausgewählte Studien zur tiefen Hirnstimulation bei Morbus Parkinson Studie Evidenzlevel Zielstruktur Design Patientencharakteristika Ergebnis Deuschl et al., 2006 (3) ClinicalTrials.gov number, NCT Ib STN multizentrisch, ungeblindet, randomisiert n = 156 Endpunkte: PDQ39; UPDRS III nach 6 Monaten n = 78 THS (60,5 ± 7,4 J., 64 % m) vs n = 78 BMT (60,8 ± 7,8 J., 64 % m) H&Y 2 5 (50 % H&Y 4) Behandlung mit L-Dopa: THS: 13,0 ± 5,8 J. BMT: 13,8 ± 5,6 J. Überlegenheit der THS im PDQ39 Summenscore im 6-Monats-Vergleich EARLYSTIM Schuepbach et al (7) Ib STN multizentrisch, ungeblindet, randomisiert n = 124 THS (52,9 ± 6,6 J., 66 % m) vs n = 127 BMT (52,2 ± 6,1 J., 77 % m) Überlegenheit der THS im PDQ39 Summenscore nach 2 Jahren ClinicalTrials.gov number, NCT n = 251 Endpunkte: PDQ39; UPDRS I IV nach 24 Monaten Behandlung mit L-Dopa: THS: 4,8 ± 3,3 J. BMT: 5,0 ± 3,3 J. keine signifikant unterschiedlichen AE, insbesondere keine erhöhte Suizidalität in THS- Gruppe Follet et al., 2010 (4) ClinicalTrials.gov numbers, NCT and NCT Ib STN; GPi multizentrisch, randomisiert komplexes Design mit Randomisierung zu BMT und THS (STN, GPi), nach 6 Mo BMT dann randomisiert nach STN oder GPi n = 299 Endpunkt: UPDRS III (motorscore) nach 24 Monaten n = 147 STN-THS (61,9 ± 8,7 J., 79 % m) vs n = 152 GPi-THS (61,8 ± 8,7 J., 87,5 % m) Behandlung mit L-Dopa: STN-THS: 11,1 ± 5 J GPi-THS: 11,5 ± 5,4 J signifikante Verbesserung der motorischen Scores im Vergleich zum BMT in beiden Gruppen keine Überlegenheit von STN oder GPi-THS Verbesserung des PDQ39 in beiden Gruppen nach 24 Monaten Tendenz zur Verbesserung einer Depression bei GPi-THS, zur Verschlechterung bei der STN DBS (BDI) NSTAPS Oderkerken et al., 2013 (5) number ISRCTN Ib STN; GPi multizentrisch, randomisiert n = 128 n = 63 STN-THS (60,9 ± 7,6 J.) n = 65 GPi-THS (59,1 ± 7,8 J.) H&Y 2,5 (0 4) Behandlung mit L-Dopa: STN-THS: 9,5 ± 5,6 J. GPi-THS: 9,0 ± 3,9 J. Functional Health gleichwertig nach 1 J. zwischen den Gruppen STN-THS verbessert klinische Behinderung und motorische Off-Phasen GPi-THS reduziert Dyskinesien effektiver nach 1 J. kein Unterschied bei unerwünschten Wirkungen (AE) zwischen den Gruppen AE, adverse event ; BDI, Beck Depression Inventory; BMT, best medical treatment ; GPi, Globus pallidum internus; H&Y, Hoehn und Yahr Krankheitsstadium (I V); J, Jahre; L-Dopa, Laevo-Dopa; Mo, Monate; m, männlich; PDQ39, Parkinson s Disease Questionnaire; STN, nucleus subthalamicus; THS, tiefe Hirnstimulation; UPDRS III, motorischer Score der Unified Parkinson s Disease Rating Scale Deutsches Ärzteblatt Jg. 112 Heft August

4 Abbildung 2: THS des dentato-rubro-thalamischen Traktes (DRT, gelb bzw. orange) zur Behandlung des Tremors(14, 15). Die Diffusions-Tensor-magnetresonanztomographische Darstellung ermöglicht das Anvisieren der bislang nicht direkt darstellbaren Tremor-reduzierenden Struktur. (Abbildung: Volker A. Coenen) wahl der Patienten gewährleistet durch entsprechende Ein- und Ausschlusskriterien, und die Behandlung beider Studienarme durch ein multidisziplinäres Team, zu dem auch Psychologen und Psychiater gehören, waren beispielsweise in der EarlyStim-Studie schwere Nebenwirkungen im Operationsarm (123 Ereignisse) nicht häufiger als im konservativ behandelten Arm (128 Ereignisse). Stimulationsbedingte motorische Nebenwirkungen sind in Abhängigkeit vom gewählten Stimulationsort in erster Linie Dysarthrie (STN >> GPi > Vim), aber auch Dyskinesien (STN) und selten eine Lidapraxie (STN), bei der es zu einem unwillkürlichen Lidschluss kommt. Langzeitbeobachtungen der tiefen Hirnstimulation beim Morbus Parkinson im STN liegen zwischen fünf und zehn Jahre vor, bei denen sich unverändert eine Verbesserung nachweisen lässt (25 27). Tremor Die erste Publikation zur THS bei Bewegungsstörungen 1987 (1) behandelte das Zielsymptom Tremor, das durch eine Hochfrequenzstimulation im Nucleus ventralis intermedius thalami (Vim) effektiv supprimiert wurde. Klinisch unterscheidet man bei Tremorerkrankungen einen Ruhe-, Halte-, Aktions- oder Intentionstremor (28). Es wird vermutet, dass allen gemeinsam eine oszillatorische Aktivität der zerebellothalamisch-kortikalen Schleife zugrunde liegt. Mittlerweile werden anhand der THS Tremorerkrankungen wie der Parkinson-Tremor, der essenzielle Tremor und der zerebellare Tremor bei Patienten mit einer multiplen Sklerose effektiv behandelt. Es fehlen allerdings größere randomisierte kontrollierte Studien, in denen zum Beispiel THS versus Sham-Stimulation oder THS versus bestmöglicher medikamentöser Behandlung miteinander verglichen werden. Eine Vergleichsstudie gegenüber einer Thalamotomie konnte eine größere funktionelle Verbesserung für die THS (4,9 versus 0,5 Punkte Verbesserung im Frenchay Activities Index) zeigen (29). Fallberichte weisen auch auf eine Wirksamkeit der Stimulation beim posttraumatischen (Holmes Tremor) (30, 31), orthostatischen (32, 33) oder neuropathischen Tremor (34) hin. So ist für die Wirksamkeit der THS die Ursache des Tremors weniger von Bedeutung, sondern vielmehr die korrekte Lage der Stimulationelektroden zur Modulation der zerebello-thalamo-kortikalen Schleife (14, 35, 36). Die häufigste Indikation ist sicherlich der essenzielle Tremor (Prävalenz circa 2,2 % [37]). Diese heterogene, mitunter durch den Halte-, Aktions- und Intentionstremor den Alltag stark behindernde Tremorerkrankung spricht für über zehn Jahre auf die Vim-THS an (38 40). Allerdings wird der Erfolg häufig durch eine Toleranzentwicklung geschmälert, so dass es notwendig wird, das Stimulationsfeld anzupassen (39, e1). Diese Toleranzentwicklung könnte möglicherweise seltener in der kaudalen Zona incerta (e2, e3) oder dem dentato-rubro-thalamischen Bündel auftreten (14), so dass allgemein die stereotaktische Tremorchirurgie vermutlich immer mehr auf diese sub-thalamischen Zielpunkte ausgerichtet werden wird. Vergleichende Studien dieser Stimulationsorte wären wünschenswert, liegen aber nicht vor. Die THS zur Therapie des zerebellaren Halte- und Intentionstremors bei multipler Sklerose ist eine Offlabel-Behandlung und stellt in der Regel eine Einzelfallentscheidung dar (e4). Es ist zu beachten, dass eine häufig begleitende zerebellare Ataxie oder andere behindernde motorische Symptome nicht von der THS profitieren. Dystonie Dystonien werden seit Ende der 1990er Jahre durch die THS effektiv behandelt, die Stimulation findet im Globus pallidus internus (GPi) statt. Erste Studien wurden an einzelnen Patienten mit primärer, generalisierter Dystonie vorgenommen (e5, e6) und zeigten überzeugende Ergebnisse. Diese Resultate wurden durch eine randomisierte kontrollierte Studie (e7) im direkten Vergleich mit einer Sham-behandelten Gruppe (je n = 20) bestätigt (Verbesserung um durchschnittlich 39,3 % versus 4,9 % auf der Burke- Fahn-Marsden Dystonia Rating Scale). In der Nach- 522 Deutsches Ärzteblatt Jg. 112 Heft August 2015

5 a) Konventionelle THS-Elektrode b) Segmentierte THS-Elektrode (Array) 1,5 mm asymmetrisches elektrisches Feld Abbildung 3: Verschiedene Varianten der THS-Elektroden (THS, tiefe Hirnstimulaton): a) Stimulation im Ringmodus mit konzen - trischem elektrischem Feld bei einem herkömmlichen System b) Elektrode mit segmentierten Kontakten und seitlich ausgerichtetem elektrischen Feld (Array-Elektrode). Dieses Verfahren ermöglicht künftig eine gezieltere Stimulation des Hirngewebes (Grafische Darstellung: Volker A. Coenen) 7,5 mm segmentierte Elektrodenkontakte symmetrisches elektrisches Feld beobachtung der letztgenannten Studie über fünf Jahre konnte sogar eine weitere Verbesserung der Symptome (durchschnittliche Verbesserung von 57,8 % gegenüber präoperativ) beobachtet werden (e8). Besonders gut sprechen Jungerkrankte mit kurzer Erkrankungsdauer und Vorliegen einer DYT1-Mutation einer autosomal dominanten (Chromosom 9q34), primär generalisierenden Dystonie mit frühem Beginn auf die THS an (e9). Bei der primären zervikalen Dystonie lagen bis vor kurzem mehrere Nicht- Sham-kontrollierte Studien vor, die einen guten Effekt auf die dystonen Symptome zeigten (e10, e11). Erst kürzlich ist die erste Sham-kontrollierte Studie erschienen (e12), die die Ergebnisse der vorangegangenen Studien belegte (Verbesserung von 39,4 % versus 16,6 % [Sham] im Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale [TWSTRS]). Langzeitbeobachtungen fehlen hierzu. Die Frage, inwiefern der Nucleus subthalamicus als alternativer Stimulationsort deshalb verwendet werden kann, weil hier bisher bradykinetische Nebenwirkungen im Vergleich zur GPi-Stimulation nicht beschrieben wurden (e13), kann zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht abschließend beantwortet werden. Die Effektivität der Behandlung scheint in dieser Pilotstudie in ähnlichem Ausmaß (Verbesserung um circa 63 % im TWSTRS) vorzuliegen (e3). Allerdings gibt es keine direkt vergleichende Studien für die primären Dystonien zu den beiden Stimula - tionsorten. Der Therapieeffekt einer tiefen Hirnstimulation auf sekundäre Dystonien ist bis auf die Ausnahme der tardiven Dyskinesien geringer ausgeprägt als bei den primären Dystonien. Hier liegen bei den sekun- där-neurodegenerativen Dystonien zur Pantothenatkinase-assoziierten Neurodegeneration (PKAN; früher Hallervorden-Spatz-Erkrankung) einer Neurodegeneration mit Eisenablagerungen im Gehirn, oder der dyskinetischen infantilen Zerebralparese Fallsammlungen vor (e14, e15), die einen variablen und daher im Mittel geringeren Effekt beschreiben. Eine Sammlung publizierter Fälle zur THS bei tardiven Dyskinesien nach Neuroleptika-Einnahme konnte eine deutliche und vor allem einheitliche Verbesserung bei den behandelten Patienten darstellen (e16). Die Ergebnisse einer Sham-kontrollierten, randomisierten Studie aus Deutschland hierzu werden erwartet. Epilepsie Die THS im Nucleus anterior thalami (ANT) ist mit der CE-Zertifikation in Europa seit dem Jahr 2010 zugelassen (e17). Weitere experimentelle Verfahren sind die zentromediane und cerebellare Stimulation. In den USA darf die ANT-THS bisher nicht oder nur in Studien angewandt werden. Es besteht mit der ANT-THS die Möglichkeit, Patienten mit medikamentös therapierefraktärer Epilepsie, für die ein resektives Vorgehen (e18) nicht anwendbar ist, ein weiteres alternatives Verfahren anzubieten. Als Indikation gilt hierbei der fokale Anfallsursprung mit sekundärer Generalisierung (e17, e19). Bisher stand hierfür nur die Vagus-Nerv-Stimulation zur Verfügung (e20). Im Rahmen der Zulassungsstudie (SANTE) traten im Verlauf der Behandlung als Nebenwirkungen Depressionen (14,8 % versus 1,8 %) und subjektive Gedächtnisbeeinträchtigungen (13 % versus 1,8 %) deutlich häufiger in der stimulierten Gruppe als in der nicht - Deutsches Ärzteblatt Jg. 112 Heft August

6 stimulierten Gruppe auf. Eine systematische Analyse der Cochrane Library ergab bei den RCTs zur kortikalen oder tiefen Hirnstimulation eine fehlende Evidenz für das Ansprechen der zentromedianen (thalamischen), der hippokampalen THS und der zerebellaren Stimulation. Es werden vor allem die kurzen Beobachtungszeiten in den RCTs bemängelt (e21). Psychiatrische Erkrankungen Zwangsstörung Der Nucleus accumbens und Nucleus caudatus waren Ziele in einer Fallstudie bei einem Patienten mit komorbider Depression. Dieser Patient erreichte durch die THS eine Remission (e22). Eine einseitige Stimulation des Nucleus accumbens zeigte gute Ergebnisse in einer Fallserie von 14 Patienten mit einer Zwangsstörung (e23). Die Stimulation der ventralen Kapsel/des ventralen Striatums führte zu einer Verbesserung der Symptome bei 50 % der Patienten. Nebenwirkungen der Stimulation waren vorübergehende Hypomanie und eine erhöhte Ängstlichkeit. Diese Effekte konnten durch Parameteränderung behoben werden (e23, e24). Für die Zwangserkrankung (OCD, obsessive-compulsive disorder ) liegt interessanterweise derzeit eine CE-Zertifizierung vor. Das CE-Zertifikat eines Medizinproduktes für eine Indikation besagt, dass es in Europa angewendet werden darf. Es bezieht sich im Wesentlichen auf Sicherheitsaspekte, weniger auf die Effektivität einer Intervention. Bemerkenswert ist, dass die THS der OCD in der S3-Leitline der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde lediglich eine Kann-Empfehlung ist, was die Therapie für schwerste, nicht mehr anders zu behandelnde Zustände und im Rahmen klinischer Studien ermöglicht. Man darf die THS bei OCD mitnichten als Standardtherapie bezeichnen. Weitere psychiatrische Indikationen Unter experimentellen Gesichtspunkten ist eine Reihe von Indikationen zu betrachten (Depression, Substanzmissbrauch, Demenzen, Essstörungen, Gilles-dela-Tourette-Syndrom, Schizophrenie) von denen hier die Depression kurz näher beleuchtet werden soll. Die bisherigen Zielstrukturen bei THS zur Behandlung einer Depression waren der subgenuale cinguläre Gyrus (Cg25) (e25), die ventrale Kapsel/ das ventrale Striatum (VC/VS) (e26), der Nucleus Accumbens (NAcc) (e27) und das mediale Vorderhirnbündel (slmfb) (e28). Langfristig zeigte sich bei den unkontrollierten Studien, die THS bei the - rapieresistenten Depressionen erforscht haben, eine Symptomverbesserung von % der insgesamt weltweit circa 100 behandelten Patienten (e29). Ein Langzeit-Follow-up der Stimulation des Cg25 und des NAcc hat stabile antidepressive Effekte gezeigt (e30). Das heißt ein Patient, der einmal auf die Therapie angesprochen hat, wird es auch weiter tun. Multizentrisch lassen sich die guten Ergebnisse derzeit nicht reproduzieren. Zwei multizentrisch angelegte Studien zur THS bei Depression mit den Zielpunkten Cg25 und VC/VS wurden inzwischen aufgrund des fehlenden Effektivitätsnachweises abgebrochen. Für die VC/VS-Studie wurden die Ergebnisse inzwischen publiziert (e31). Das Versagen der beiden multizentrischen Studien impliziert eine schwierige Argumentationslage für weitere teure klinische Arbeiten in diesem Bereich. Neue Technologien Lenkung des elektrischen Feldes (Current Steering) Bisher nutzen alle konventionellen THS-Systeme sogenannte Ringelektroden zum Aufbau nahezu konzentrischer elektrischer Felder bei der Hochfrequenz-Stimulation des Hirngewebes (Abbildung 3a). Die longitudinale Steuerung des elektrischen Feldes zur besseren Anpassung der Stimulation ist bereits kommerziell erhältlich und wird klinisch erprobt. Mit der Entwicklung sogenannter segmentierter Elektroden besteht die Möglichkeit, das induzierte elektrische Feld räumlich anzupassen und damit das anzuregende Hirngewebe noch besser ansteuern zu können (Abbildung 3b). Hierbei ist das Ziel, die therapeutische Breite der Stimulation also den Abstand zwischen Effekt und Nebenwirkung zu vergrößern und damit die Effektivität der Stimulation noch weiter zu verbessern (e32, e33). Neue Bildgebungsmethoden Mit der Magnetresonanz(MR)-Traktographie werden in einem mathematischen Verfahren anhand der Anisotropie des Gehirns nichtinvasiv die Faserbahnen dargestellt. Die Zielregion selbst und ihre funktionelle Umgebung lassen sich unter Einbeziehung der individuellen Patientenanatomie abbilden (15, e34). Die Technologie der elektrischen Feldsimulation (EFS) (e34, e35) ermöglicht bereits vor Implantation herauszufinden, wo eine Elektrode bestenfalls lokalisiert sein muss, um den gewünschten Effekt zu erzielen und Nebenwirkungen gering zu halten. Hierdurch ergeben sich mehrere Vorteile für den Patienten: Einbeziehung der bisweilen variablen Patienten - anatomie und dadurch Verkürzung der intraoperativen Testung Erhöhung der Sicherheit des stereotaktischen Eingriffs. Neben der Anwendung zur Planung von Schmerzeingriffen (e36) und der Tremorchirurgie (14, 15) beweist dieses Verfahren zudem gerade seine Möglichkeiten bei der Identifikation neuer Zielregionen (e28, e34). Das beschriebene Verfahren ist bezüglich der klinischen Vorteile bisher nicht in kontrollierten Studien untersucht worden. Resümee Die tiefe Hirnstimulation wird an spezialisierten Zentren bei Erkrankungen eingesetzt, die auf medikamentöse Therapien nicht mehr ansprechen oder bei denen andere Verfahren versagt haben. Zugelassene Therapien existieren für die Bewegungsstörungen 524 Deutsches Ärzteblatt Jg. 112 Heft August 2015

7 (Morbus Parkinson, Tremor, Dystonie), für die therapierefraktäre Epilepsie sowie für Zwangserkrankungen (OCD). Unter Bezugnahme auf die Leitlinien vor allem für die Bewegungsstörungen ist es daher verwunderlich, dass trotz der bisherigen großen Erfolge speziell niedergelassene Ärzte und Fachärzte diese Therapieform zu selten in Betracht ziehen. Interdisziplinäre Arbeitsgruppen untersuchen neue Therapieformen für psychiatrische Indikationen. Viele Erkrankungen werden nun der tiefen Hirnstimulation zugänglich und die operative Technik wird mit der Einführung der hier beschriebenen neuen Technologien entweder überhaupt erst möglich oder ihre Therapieerfolge werden besser vorhersehbar. Ein wesentlicher Anteil einer erfolgreichen Behandlung mit der tiefen Hirnstimulation hängt von der Interdisziplinarität des Behandlungsteams ab. Hierbei kommt es nicht nur auf die sorgfältige Auswahl der Patienten für die Therapie an, sondern auch auf eine oft jahrelange Begleitung bereits implantierter Patienten. Insbesondere die weitere Betreuung dieser Patienten wird künftig große gesundheitspolitische und -ökonomische Aufgaben nach sich ziehen, denn ihre Betreuung erfolgt derzeit an wenigen hierzu spezialisierten Zentren. Bei einer stetig wachsenden Zahl implantierter Patienten muss der ambulante Sektor auf eine solche Herausforderung (unter anderem finanziell) vorbereitet werden. Zudem bedarf es an Weiterbildung im ambulanten Sektor, die den Behandlern die immer komplizierter werdenden Therapien nahebringen und helfen, Berührungsängste abzubauen. Interessenkonflikt Prof. Coenen wurde für Beratertätigkeit honoriert von den Firmen Medtronic, Sapiens und Precisis. Für ihn wurden Kongressgebühren und Reisekosten erstattet von den Firmen Medtronic, Boston Scientific und Alvea. Er bekam Vortragshonorare und Studienunterstützung von der Firma Medtronic und Boston Scientific. Dr. Amtage erhielt Kongressgebühren- und Reisekostenerstattung von den Firmen Merz Pharmaceuticals, UCB Pharma, Medtronic, Orion Pharma, Actelion Pharma und Ipsen Pharma. Er bekam Studienunterstützung (Drittmittel) von der Firma Medtronic. Prof. Volkmann wurde für Beratertätigkeit honoriert von den Firmen Boston Scientific, Medtronic und St. Jude Pharmaceuticals. Er bekam Vortragshonorare von den Firmen Teva, Allergan, Medtronic, St. Jude Pharmaceuticals, Boston Scientific, Abbvie und Licher. Studienunterstützung wurde ihm zuteil von den Firmen Boston Scientific, St. Jude Pharmaceuticals, Abbvie, Licher, UCB Pharma und Teva. Prof. Schläpfer bekam Reisekostenerstattung, Vortragshonorare und Studienunterstützung von der Firma Medtronic. Manuskriptdaten eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: LITERATUR 1. Benabid AL, Pollak P, Louveau A, Henry S, de Rougemont J: Combined (thalamotomy and stimulation) stereotactic surgery of the VIM thalamic nucleus for bilateral Parkinson disease. Appl Neurophysiol1987; 50: Benabid AL, Pollak P, Seigneuret E, Hoffmann D, Gay E, Perret J: Chronic VIM thalamic stimulation in Parkinson s disease, essential tremor and extra-pyramidal dyskinesias. Acta Neurochir Suppl (Wien) 1993; 58: KERNAUSSAGEN Die tiefe Hirnstimulation (THS) zählt zu den etablierten Therapien neurologischer Erkrankungen. In der Therapie des fortgeschrittenen Morbus Parkinson gehört die THS zum Standardregime. Effektivität und Sicherheit verbessern sich mit der konsequenten Weiterentwicklung des Verfahrens. Therapeutische Ansätze existieren für verschiedene psychiatrische Erkrankungen wie Demenz, Depression, Zwang, Sucht, Anorexie sowie für die Epilepsie. Speziell bei den psychiatrischen Erkrankungen fehlt es an kontrollierten klinischen Studien. 3. Deuschl G, Schade-Brittinger C, Krack P, et al.: A randomized trial of deep-brain stimulation for Parkinson s disease. NEJM 2006; 355: Follett KA, Weaver FM, Stern M, et al.: Pallidal versus subthalamic deep-brain stimulation for Parkinson s disease. NEJM 2010; 362: Odekerken VJ, van Laar T, Staal MJ, et al.: Subthalamic nucleus versus globus pallidus bilateral deep brain stimulation for advanced Parkinson s disease (NSTAPS study): a randomised controlled trial. Lancet Neurol 2013; 12: Okun MS, Gallo BV, Mandybur G, et al.: Subthalamic deep brain stimulation with a constant-current device in Parkinson s disease: an open-label randomised controlled trial. Lancet Neurol 2012; 11: Schuepbach WM, Rau J, Knudsen K, et al.: Neurostimulation for Parkinson s disease with early motor complications. NEJM 2013; 368: Thobois S, Ardouin C, Lhommee E, et al.: Non-motor dopamine withdrawal syndrome after surgery for Parkinson s disease: predictors and underlying mesolimbic denervation. Brain 2010; 133: Schupbach WM, Maltete D, Houeto JL, et al.: Neurosurgery at an earlier stage of Parkinson disease: a randomized, controlled trial. Neurology 2007; 68: Amami P, Dekker I, Piacentini S, et al.: Impulse control behaviours in patients with Parkinson s disease after subthalamic deep brain stimulation: de novo cases and 3-year follow-up. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015; 86: Anderson VC, Burchiel KJ, Hogarth P, Favre J, Hammerstad JP: Pallidal vs subthalamic nucleus deep brain stimulation in Parkinson disease. Arch Neurol 2005; 62: Weaver FM, Follett KA, Stern M, et al.: Randomized trial of deep brain stimulation for Parkinson disease: thirty-six-month outcomes. Neurology 2012; 79: Allert N, Lehrke R, Sturm V, Volkmann J: Secondary failure after ten years of pallidal neurostimulation in a patient with advanced Parkinson s disease. 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8 16. Williams A, Gill S, Varma T, et al.: Deep brain stimulation plus best medical therapy versus best medical therapy alone for advanced Parkinson s disease (PD SURG trial): a randomised, open-label trial. Lancet Neurol 2010; 9: Herzog J, Weiss PH, Assmus A, et al.: Improved sensory gating of urinary bladder afferents in Parkinson s disease following subthalamic stimulation. Brain 2008; 131: Amara AW, Standaert DG, Guthrie S, Cutter G, Watts RL, Walker HC: Unilateral subthalamic nucleus deep brain stimulation improves sleep quality in Parkinson s disease. Parkinsonism Relat Disord 2012; 18: Chahine LM, Ahmed A, Sun Z: Effects of STN DBS for Parkinson s disease on restless legs syndrome and other sleep-related measures. Parkinsonism Relat Disord 2011; 17: Pellaprat J, Ory-Magne F, Canivet C, et al.: Deep brain stimula - tion of the subthalamic nucleus improves pain in Parkinson s disease. 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