Arzneimittelinteraktionen mit pflanzlichen medizinischen Produkten, Nahrungsbestandteilen und Nahrungsergänzungsmittel.

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1 Diplomarbeit Arzneimittelinteraktionen mit pflanzlichen medizinischen Produkten, Nahrungsbestandteilen und Nahrungsergänzungsmittel eingereicht von Fabian FERDER zur Erlangung des akademischen Grades Doktor(in) der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie unter der Anleitung von ao. Univ.-Prof. Dr. med. univ. Josef DONNERER Graz, am

2 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am Fabian Ferder eh. i

3 Danksagungen Als erstes möchte ich meinem Bruder Florian danken, der mir während meiner Studienzeit in Graz immer zur Seite stand und der es wie sonst niemand versteht, mich zu begeistern und zu motivieren. Meinen Eltern, Monika und Josef, möchte ich für ihre Unterstützung danken, die sie mir in Form von Liebe, Geduld und Zuversicht auf meinem Weg durch das Studium zukommen ließen. Meiner Tante Brigitte danke ich dafür, dass sie mich immer wieder ermutigen konnte, an mich selbst zu glauben und neue Situationen mit Offenheit und Ruhe zu begrüßen. Besonderer Dank gebührt meinen Freunden. Ich bin überglücklich, dass sich unsere Wege kreuzten und hoffe, dass wir noch viele schöne Momente miteinander erleben werden. Danke an Kris, Chris, Meikl, Martin, Peter, Bene, Flora, Andi, Michi R., Nescho, Maria, Miriam, Paul, Jonny, Bojan, Michi Schw., Dejan, Dave, Ali, Ingmar, Gisi, Sonschi, Luki, Fabrizio, Andrei, Carol, Fernando, Matija, Stevan, Denis, Orhan, Padi, Babsi, Linette, Hannes und Filippo. Schlussendlich möchte ich mich bei ao. Univ.-Prof. Dr. med. univ. Josef Donnerer für die tolle Betreuung und rasche Korrektur meiner Arbeit bedanken. ii

4 Zusammenfassung Zielsetzung: Ziel dieser Arbeit ist es einen systematischen Überblick über das Gebiet der Arzneimittelinteraktionen von synthetischen Arzneimitteln mit pflanzlichen medizinischen Produkten, Nahrungsbestandteilen und Nahrungsergänzungsmittel zu schaffen. Besonderes Augenmerk wurde auf die klinische Relevanz der gefundenen Ergebnisse gelegt. Methoden: Die Suche der Literatur erfolgte mit der Online-Literaturdatenbank MEDLINE mit Hilfe der PubMed-Suchmaschine. Für die Suche wurden MeSH-Terms verwendet. Die Selektion erfolgte via PubMed-Suchfilter und manuell. Es fanden sich 35 Artikel, die den Einschlusskriterien entsprachen und in die Arbeit einflossen. Ergebnisse: Die meisten Informationen wurden zum Gebiet der pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen gefunden. Neben Johanniskraut, dessen Interaktionspotential seit dem Jahr 2000 bekannt ist, wurden in den letzten Jahren auch für eine Reihe anderer pflanzlicher medizinischer Produkte wie z.b. Echinacea, Ginseng, Goldsiegelwurzel, Mariendistel und Schisandra eine signifikante Beeinflussung von sogenannten Xenobiotic-Metabolizing Enzymes (wie z.b. die Cytochrom-P450-Enzyme) und Drug-Transporter Proteine (wie z.b. das P-Glykoprotein) festgestellt. Auch Nahrungsbestandteile wie Grapefruitsaft, Knoblauchöl und Schwarzer Pfeffer zeigen sich als signifikante Inhibitoren verschiedener humaner Enzyme. In der Gruppe der Nahrungsergänzungsmittel sind es vor allem Inhaltsstoffe wie Vitamine und Mineralstoffe, die mit Arzneimittel in Wechselwirkung treten können. Im Speziellen werden Interaktionen für Eisen, Vitamin A und K, Omega-3- Fettsäuren und mit Melatonin beschrieben. Diskussion: Die größte klinische Relevanz besitzen Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite wie z.b. Warfarin, Ciclosporin, Verapamil und Tacrolimus, welche als Interaktionspartner zu Wirkverlust und Therapieversagen bei Induktion und zu Überdosierungen und Toxizität bei Inhibition relevanter Enzyme führen können. Wissen über klinisch relevante Interaktionen kann das Auftreten von Arzneimittelinteraktionen in der medizinischen Versorgung reduzieren. iii

5 Abstract Aim: The aim of this review is to provide a systematic overview about drug interactions between synthetic drugs and herbal medical products, food components and dietary supplements. The focus was to evaluate the clinical relevance of the findings. Methods: The literature search was carried out by searching the MEDLINE database using the PubMed search engine. MeSH terms were used to specify the search results. Through the application of search filters and a subsequent manual selection, a total of 35 articles met the inclusion criteria for the data extraction. Results: Besides St. John s Wort many other herbal medical products such as Echinacea, Ginseng, Goldenseal, Milk thistle and Schisandra were identified to significantly modulate xenobiotic-metabolizing enzymes of the cytochrome P450 family and drug-transporter proteins such as P-glycoprotein. Additionally, food components such as grapefruit juice, garlic oil and black pepper may inhibit several human enzymes significantly. Among the group of dietary supplements iron, vitamin A and K, omega-3 fatty acids and melatonin may cause relevant interactions with synthetic drugs. Discussion: The most relevant interactions occur among drugs having a narrow therapeutic range such as warfarin, cyclosporine, verapamil and tacrolimus. Interaction with these drugs can cause loss of drug efficacy and treatment failure due to induction, and overdosage and toxicity due to inhibition of relevant xenobiotic-metabolizing enzymes. Knowledge about the most relevant interactions may reduce the occurrence of drug interactions in medical care. iv

6 Inhaltsverzeichnis Danksagungen ii Zusammenfassung iii Abstract iv Inhaltsverzeichnis v Tabellenverzeichnis ix 1 Einführung Begriffsbestimmungen Arzneimittel Lebensmittel Nahrungsergänzungsmittel Phytopharmaka Abgrenzung wichtiger Begriffe Mechanismen der Arzneimittelinteraktion Arzneimittelinteraktionen Pharmakokinetische Interaktionen Pharmakodynamische Interaktionen Interpretation von In-vitro-Ergebnissen 18 2 Material und Methoden Literatursuche via PubMed Manuelle Selektion 21 3 Ergebnisse Interaktionen mit Phytopharmaka Echinacea Ginkgo Ginseng Goldsiegelwurzel Johanniskraut Kava Mariendistel Sägepalme Schisandra Schwarze Schlangenwurz 36 v

7 3.2 Interaktionen mit Nahrungsergänzungsmittel Eisen Melatonin Omega-3-Fettsäuren Vitamin A Vitamin C Vitamin K Interaktionen mit Nahrungsbestandteilen Cranberry Grapefruitsaft Grüntee Knoblauch Lakritze Schwarzer Pfeffer Sojaprodukte 44 4 Diskussion Klinisch relevante Interaktionen 46 5 Literaturverzeichnis 52 vi

8 Abkürzungen ABC-Transporter AGES AUC BCRP BSEP CAR Cmax CYP DDT DHB DMT1 DTP EGCG GABA GSTs INR LMSVG MAO MeSH MRPs MTFs NATs NEM NSAR OATs OATPs OCTs P-gp PMP PXR RASFF SLC-Transporter ATP-Binding Cassette Transporters Österreichische Agentur für Lebensmittelsicherheit Area under the (Concentration-Time-) Curve Breast Cancer Resistant Protein (syn. ABCG2) Bile Salt Export Pump (syn. ABCB11) Constitutive-Androstane-Receptor Maximale Serumkonzentration Cytochrome-P450-Enzym Dichlorodiphenyltrichloroethane 6',7'-Dihydroxybergamottin Divalent-Metal-Transporter-1 Drug-Transporter Proteine Epigallocatechin-Gallat Gamma-Aminobutyric Acid Glutathion-S-Transferasen International Normalized Ratio Lebensmittelsicherheits- und Verbraucherschutzgesetz Monoaminoxidase Medical Subject Headings Multidrug-Resistance-Associated Proteins (syn. ABCC) Methyltransferasen N-Acetyltransferasen Nahrungsergänzungsmittel Nicht-Steroidale Antirheumatika Organic Anion Exporters Organic Anion Transporting Polypeptide Organic Cation Transporters P-Glykoprotein Pflanzliche medizinische Produkte Pregnan-X-Rezeptor Rapid Alert System for Food and Feed Solute Carrier Membrane Transport Proteins vii

9 SULTs UDP-GTs XME Sulfotransferasen Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferasen Xenbiotic-Metabolizing Enzymes viii

10 Tabellenverzeichnis Meist verkaufte pflanzliche medizinische Produkte in den USA Sekundäre Pflanzenstoffe und Xenobiotic-Metabolizing Enzymes... 8 Substrate von CYP3A Drug-Transporter Proteine Limitationen von In-vitro-Studien und Tierversuchen Einschlusskriterien PubMed-Suche Pharmakokinetische Interaktionen Pharmakodynamische Interaktionen Interaktionen mit Nahrungsergänzungsmittel ix

11 1 Einführung Während Arzneimittelinteraktionen zwischen synthetisch hergestellten Arzneimittel bereits seit dem Anbruch des Zeitalters der modernen Pharmaindustrie nach Ende des zweiten Weltkrieges dokumentiert und erforscht werden, wurde man auf Wechselwirkungen zwischen pflanzlichen medizinischen Produkten (PMP, siehe Begriffsbestimmungen) und synthetischen Arzneimittel erst mit dem Wiederaufleben der Pflanzenheilkunde Anfang der 1990er und der steigenden Popularität von Phytopharmaka und Nahrungsergänzungsmittel aufmerksam. Bis dahin stand in den Monographien der Komission E bei den meisten Heilpflanzen unter dem Punkt Interaktionen keine bekannt. [1, 2] Gründe für das steigende Interesse an Pflanzenheilkunde und komplementärmedizinischen Praktiken sind u.a. Faktoren wie die Zunahme der Prävalenz von adipositasassoziierten, chronischen und stressbedingten Erkrankungen sowie der Wunsch nach guter Gesundheit, Wohlergehen und Krankheitsprävention. Letztendlich tragen die steigenden Kosten für schulmedizinische Leistungen in vielen Ländern und der allgemeine Glaube, dass Produkte der Komplementärmedizin sicherer und effektiver als rezeptpflichtige Medikamente sind, die oftmals mit unerwünschten Nebenwirkungen assoziiert werden, zur Popularität pflanzlicher Produkte bei. [3] In den USA greifen ungefähr 42% der Bevölkerung zu komplementärmedizinischen Therapieformen. In Deutschland sind es gar 65% und im Vereinigten Königreich 20%. [4] Die Anzahl an Besuchen in komplementärmedizinischen Praxen hat in den USA jene von schulmedizinischen mittlerweile überschritten. [3] Mit dem steigenden Interesse an Komplementärmedizin und Pflanzenheilkunde steigt auch der Konsum von Produkten mit potentiell interagierenden Inhaltsstoffen. Als eine der ersten Wechselwirkungen zwischen synthetischen Arzneimitteln und PMP wurde im Jahre 2000 die Interaktion zwischen Ciclosporin und Johanniskraut bei Transplantationspatienten beschrieben, welche sich in einer Senkung der Ciclosporin-Plasmakonzentration äußerte und zu einer Abstoßungsreaktion nach Herztransplantation führte. Dies gilt als der Startschuss für eine Vielzahl an Folgeuntersuchungen an zahlreichen anderen PMP. [1, 5, 6] Der Konsum von PMP wird in westlichen Ländern wie den USA auf bis zu 20%. [2] Auf die Gruppe von Patienten/-innen älter als 50 Jahre fallen im Durchschnitt 2.66 PMP pro Person. Für Rezeptpflichtige Medikamente entspricht dieser Wert in Vergleich nur 2.26 pro Kopf. [4] Ein wichtiger Punkt ist, dass zwischen 20% und 30% aller US-Amerikaner 1

12 PMP gemeinsam mit synthetischen Arzneimitteln zu sich nehmen. In den meisten Fällen wird diese Information jedoch nicht mit dem betreuenden Ärzten/-innen geteilt. [7] Umgekehrt nehmen 70% aller Personen, die PMP einnehmen, auch rezeptpflichtige Arzneimittel zu sich. [2] Tabelle 1 zeigt eine Übersicht der meist verkauften PMP in den USA im Jahr [8] Tabelle 1 Meist verkaufte pflanzliche medizinische Produkte in den USA 2006 [8] Rang PMP Wissenschaftlicher Name Englisch 1) Knoblauch Allium sativum Garlic 2) Echinacea Echinacea purpurea Echinacea 3) Sägepalme Serenoa repens Saw palmetto 4) Ginkgo Ginkgo biloba Gingko 5) Großfrüchtige Moosbeere Vaccinium macrocarpon Cranberry 6) Sojabohne Glycine max Soy 7) Asiatischer Ginseng Panax ginseng Asian ginseng 8) Schwarze Schlangenwurz Actaea racemosa Black cohosh 9) Johanniskraut Hypericum perforatum St. John s wort 10) Mariendistel Silybum marianum Milk thistle 11) Grüntee Camellia sinensis Greentea 12) Baldrian Valeriana officinalis Valerian 13) Kava Piper methysticum Kava 14) Goldsiegelwurzel Hydrastis canadensis Goldenseal Fußnote: PMP = pflanzliche medizinische Produkte Für Österreich gibt es leider nur ungenaue Angaben zum Konsum von PMP und NEM. Bei der letzten Volksbefragung von Statistik Austria im Jahre 2007 nahmen Österreicher und 1,0 Mio. Österreicherinnen in den beiden Wochen vor der Befragung nicht-rezeptpflichtige Arzneimittel zu sich. Davon bildeten Vitamine, Mineralstoffe und Tonikum die größte Gruppe ( Personen bzw. 12%), gefolgt von Kopfschmerz- /Migränemedikamente ( bzw. 9%) und Arzneimittel bei Erkältungskrankheiten ( bzw. 7%). [9] 2

13 1.1 Begriffsbestimmungen Da es international unterschiedliche Definitionen in den Lebensmittel- und Arzneimittelgesetzen gibt, ist die klare Trennung von Phytopharmaka, Lebensmittel, Nahrungsergänzungsmittel (NEM), functional food und anderen pflanzlichen Bestandteilen oft schwierig. Häufig lässt sich ein und dieselbe Substanz mehreren Begriffen zuordnen. In den USA werden viele Phytopharmaka als OTC-Medikamente vertrieben und werden in Studien oftmals nur als dietary supplement (entspricht dem dt. Begriff Nahrungsergänzungsmittel ) bezeichnet. Häufig entscheidet die Konzentration eines Wirkstoffes über die Zulassung als NEM mit pflanzlichen Bestandteilen oder Phytopharmakon. Da die Erörterung der jeweiligen gesetzlichen Rahmenbedingungen verschiedener Länder den Rahmen dieser Arbeit sprengen würde, werden in dieser Arbeit pflanzliche NEM, Phytopharmaka und pflanzliche Narhungsbestandteile, die pharmakologisch wirksame Bestandteile besitzen, zum Überbegriff pflanzliche medizinische Produkte (PMP) zusammengefasst, insbesondere wenn Sachverhalte unspezifisch dargestellt werden. Diese und ähnliche Einteilungen (wie z.b. herbal medical products, HMP) werden auch in einigen Studien verwendet. Herkömmliche Arzneimittel, die einen einzelnen synthetischen Wirkstoff enthalten werden in dieser Arbeit weitgehend als synthetische Arzneimittel bezeichnet Arzneimittel Die Definition des Begriffes Arzneimittel ist im 1 des Österreichischen Arzneimittelgesetzes beschrieben. Arzneimittel sind demzufolge Stoffe oder Stoffzusammensetzungen, die erstens zur Heilung, Linderung und Prävention von Krankheiten oder Beschwerden am oder im Mensch angewendet werden und mit denen physiologische Funktionen beeinflusst, korrigiert oder wiederherstellt werden können. Arzneimittel können auch verabreicht werden um eine medizinische Diagnose zu erstellen. Als Arzneimittel gelten zudem alle Gegenstände, die eine als Arzneimittel definierte Substanz enthalten. Nicht dazu zählen u.a. Lebensmittelzusatzstoffe, kosmetische Mittel der Haut, Tabak, zur Prävention angewandte Antiparasitika, natürliche Heilvorkommen und damit in Verbindung stehende Produkte, komplementärmedizinische Therapeutika (wie z.b. Homöopathika) und Lebensmittel. [10] 3

14 1.1.2 Lebensmittel In Artikel 2 der Verordnung Nr. 178/2002 des EU-Rechts werden Lebensmittel als Stoffe und Zubereitungen, die dafür bestimmt sind oder von denen nach vernünftigem Ermessen erwartet werden kann verarbeitet oder unverarbeitet aufgenommen zu werden, definiert. Neben Wasser und anderen Getränken zählen dazu auch alle Substanzen, die dem Lebensmittel bei der Produktion oder nachfolgenden Schritten zugefügt werden. Dazu zählen auch Nahrungsergänzungsmittel. Nicht zu Lebensmittel zählen u.a. Pflanzen vor der Ernte; nicht für den Verzehr bestimmte, lebende Tiere; Tabak; Medikamente, Kosmetika, Betäubungsmittel und psychotrope Stoffe gemäß der entsprechenden gesetzlichen Richtlinien und Rückstände und Kontaminanten. Synonym zum Begriff Lebensmittel kann auch der Begriff Nahrungsmittel verwendet werden. [11, 12] Pflanzliche Lebensmittel enthalten als Nahrungsmittelbestandteile u.a. primäre und sekundäre Pflanzenstoffe (Wirk- und Funktionsstoffe). Die primären Pflanzenstoffe nehmen eine wichtige Rolle im pflanzlichen Grundstoffwechsel ein. Zu ihnen zählen Fette, Proteine und Kohlenhydrate und Ballaststoffe. Als sekundäre Pflanzenstoffe bezeichnet man eine Gruppe von natürlichen Geruchs- und Geschmacks- und Farbstoffen, die in Pflanzen verschiedene Funktionen erfüllen (z. B. Wachstumsregulatoren, Insektizide). Sie werden von den primären Pflanzenstoffen (Kohlenhydrate, Eiweiße, Fett, Ballaststoffe) unterschieden und verursachen im menschlichen Organismus oft antioxidative, antimikrobielle oder sonstige pharmakologische Effekte. Dazu zählen unter anderen Carotinoide, Phytosterole, Saponine, Glucosinolate, Polyphenole, Protease-Inhibitoren, Monoterpene, Phytoöstrogene, Sulfide und Phytinsäure (Details siehe unter 1.2). [11] Functional food (zu dt. Nahrung mit Funktion ) besitzt neben dem Ernährungs- und Genusszweck eine weitere Funktion, meist einen gesundheitlichen Nutzen, der beim Verzehr entfalten wird (z.b. bei Omega-3-Fettsäuren als Nahrungsmittelzusatz). Sie grenzen sich von Arzneimittel dadurch ab, dass sie in ihrer Etikettierung lediglich auf eine mögliche Verringerung eines Erkrankungsrisikos hinweisen, anstatt eine gesundheitlich vorbeugende Wirkung anzuzeigen. [11] Nahrungsergänzungsmittel Nahrungsergänzungsmittel (NEM) sind per definitionem Lebensmittel, die eingenommen werden können um die normale Ernährung zu ergänzen. Sie bestehen aus Einfach- oder Mehrfachkonzentraten von Nährstoffen oder anderen Stoffen mit physiologischer oder 4

15 ernährungsspezifischer Wirkung und können in verschiedenen Formen (Kapseln, Pillen, Pulver, etc.) dosiert und in kleinen abgemessenen Mengen angeboten werden. Der Begriff Nahrungsergänzungsmittel wird in Österreich im Lebensmittelsicherheits- und Verbraucherschutzgesetzes (LMSVG) definiert. Dazu zählen laut EU-Richtlinie 2002/46/EG Vitamine, Mineralstoffe, Aminosäuren, essenzielle Fettsäuren, Ballaststoffe und verschiedene Pflanzen- und Kräuterextrakte [13] Aminosäuren sind organische Säuren mit mindestens einer Amino- und Carboxylgruppe. Sie können in essentielle (d.h. sie können nicht oder nur ungenügend vom Organismus synthetisiert und müssen deshalb via Nahrung zugeführt werden) und nicht essentielle Aminosäuren (d.h. sie werden synthetisiert und müssen nicht via Nahrung zugeführt werden) unterteilt werden. [14] Als Ballaststoffe wird die Gesamtheit der im Dünndarm unverdaulichen Bestandteile der Nahrung bezeichnet. Sie können in wasserlösliche und unlösliche unterschieden werden und wirken protektiv für diverse Erkrankungen (kardiovaskulär, Diabetes mellitus Typ 2) und können die Darmperistaltik anregen. Zu ihnen zählen u.a. Polysaccharide (Cellulose, Pektin, Lignin), resistente Stärke, Cutin, Zellwandbestandteile von Hefepilzen und Algen und Schleimstoffe. [14] Bei den essenziellen Fettsäuren handelt es sich um mehrfach ungesättigte Fettsäuren, die mit der Nahrung aufgenommen werden müssen, da sie nicht synthetisiert werden. Beispiele sind u.a. die Omega-Fettsäuren, die Linolsäure und die Linolensäure. [11, 14] Mineralstoffe sind anorganische Stoffe, die auf natürliche Art und Weise in der Erdkruste entstanden sind. Sie werden als Salze dem Organismus zugeführt, als Anionen und Kationen aufgenommen und zum Großteil wieder auf natürlichem Wege ausgeschieden. Sie werden zusätzlich in Makroelemente (syn. Mengenelemente) und Mikroelemente (syn. Spurenelemente) unterteilt. Makroelemente werden vom Körper in relativ großer Menge benötigt. Dazu zählen Chlor, Kalzium, Kalium, Magnesium, Natrium, Phosphor und Schwefel. Mikroelemente entsprechen einer Gruppe von chemischen Elementen, die in einem Organismus nur in sehr kleiner Menge benötigt werden. Besitzen sie eine biologische Funktion und treten bei einer unzureichenden Zufuhr Mangelerscheinungen auf, spricht man von essentiellen Spurenelementen. Zu den letzteren zählen u.a. Chrom, Kobalt, Eisen, Fluor, Iod, Kupfer, Mangan, Molybdän, Nickel, Selen, Silicium, Vanadium, Zinn etc. [11] Vitamine sind eine chemisch heterogene Gruppe aus organischen Verbindungen, die der menschliche Organismus für lebenswichtige Funktionen benötigt. Diese können nur 5

16 unzureichend selbst produziert werden und müssen deshalb von außen, als Bestandteile der Nahrung, zugeführt werden. [14] Phytopharmaka Phytopharmaka werden synonym auch als pflanzliche Arzneimittel, Phytotherapeutika oder engl. herbal drugs bezeichnet. Nach 1 Absatz 23 des Arzneimittelgesetzes sind Phytopharmaka Arzneimittel, deren Wirkstoff(e) pflanzlicher Herkunft sind. Dabei darf es sich auch um pflanzliche Zubereitungen handeln oder auch um eine Kombination aus pflanzlichen Wirkstoffen mit pflanzlichen Zubereitungen. Ihre pharmakologische Wirksamkeit muss wissenschaftlich mittels klinischer Studien bestätigt sein und ihr Erwerb kann je nach Potenz und Nebenwirkungsprofil sowohl rezeptpflichtig als auch als OTC- Arzneimittel (engl. over the counter) geschehen. [10] Bei den pflanzlichen Stoffen handelt es sich um die ganzen, zerkleinerten oder um die geschnittenen Pflanzen und deren Teile in unverarbeitetem Zustand, getrocknet oder frisch. Sie sind durch den verwendeten Pflanzenteil und die botanische Bezeichnung genau definiert. Die pflanzlichen Stoffe können zu Zubereitungen weiterverarbeitet werden. Erlaubte Zubereitungsverfahren sind u.a. Extraktion, Fraktionierung, Destillation, Pressung, Reinigung, Konzentrierung oder Fermentierung. Zu den Zubereitungen zählen u.a. Pulver, Extrakte, ätherische Öle, Tinkturen, Presssäfte und verarbeitet Ausscheidungen von Pflanzen. [15] Extrakte sind konzentrierte Zubereitungen aus Arzneimittel mit einer gegebenenfalls bestimmten Menge eines Wirkstoffes. Mit Hilfe verschiedener Verfahren (z.b. Mazeration, Perkolation) können Extrakte unterschiedlicher Beschaffenheit hergestellt werden (z.b. Tinkturen, Flüssig-, Dünn-, Dick- und Trockenextrakte). [14] Abgrenzung wichtiger Begriffe Bei Nahrungsergänzungsmittel (NEM) handelt es sich definitionsgemäß um Lebensmittel und nicht um Arzneimittel. NEM besitzen zwar eine physiologische bzw. ernährungsspezifische Wirkung, dienen jedoch im Gegensatz zu verschreibungspflichtigen Arzneimittel nicht der Heilung, Linderung oder Prävention von Krankheiten, sondern in erster Linie zur Vorbeugung oder zum Ausgleich von Mangelerscheinungen innerhalb spezieller Gruppen oder während bestimmter Lebensphasen. NEM müssen bevor sie auf den Markt kommen weder gemeldet, registriert, noch angemeldet werden. [10, 16] Phytopharmaka sind Arzneimittel und unterliegen dem Arzneimittelgesetz. Sie müssen 6

17 bevor sie auf den Markt gebracht, daher zuerst zugelassen werden. Deren Wirksamkeit muss wissenschaftlich belegt sein. Kommissionen (wie z.b. die deutsche Kommission E) sind für die wissenschaftliche Überprüfung der Wirksamkeit und für die Zulassung von Phytopharmaka zuständig. Die Erkenntnisse werden in umfangreichen Monographien festgehalten und ständig aktualisiert. Pflanzliche Erzeugnisse bzw. Nährstoffe, welche die Kriterien des Lebensmittelrechts erfüllen, dürfen allerdings für die Herstellung von NEM verwendet werden, was die Abgrenzung zu Phytopharmaka zum Teil erschwert. Ebenso dürfen Phytopharmaka Vitamine oder Mineralstoffe enthalten, sofern sie die Wirkung der pflanzlichen Wirkstoffe ergänzen. Im Unterschied zu Phytopharmaka dürfen NEM tierische Stoffe, wie z.b. Fischöl, enthalten. [1, 10, 12] Der Abgrenzungsbeirat (AGBR) ist eine vom Österreichischen Bundesministerium für Gesundheit (BMG) zusammengestellte Kommission, bestehend aus Expertinnen und Experten verschiedener Disziplinen, die Fragestellungen zur Abgrenzung von Arzneimittel zu Lebensmittel und anderen Produkten nachgehen. Die Kommission stellt via Gutachten fest, ob ein neues Produkt der Definition eines Arzneimittels entspricht oder nicht. [17] Der AGBR entscheidet außerdem, welche Arzneimittel nur in Apotheken abgegeben und welche auch von Drogerien (wegen z.b. geringen Nebenwirkungsprofil) vertrieben werden dürfen. [17] Nach Artikel 2 Absatz 2 der Richtlinie 2001/83/EC soll ein Erzeugnis im Zweifelsfall, wenn es sowohl der Definition eines Arzneimittels als auch eines anderen Erzeugnisses entspricht (z.b. eines Lebensmittels ) als Arzneimittel behandelt werden. [12, 18] Die Medizinmarktüberwachung der AGES dient als Anlaufstelle für Qualitätsmangelmeldungen und ist mit dem Rapid Alert System for Food and Feed (RASFF), einem Informationsnetzwerk über Nahrungsmittelqualität innerhalb der EU- Staaten, vernetzt. Weitere Aufgaben sind mitunter die Beobachtung, Erhebung und Bekämpfung von illegalen Vorgängen, Veröffentlichung von Warnungen zu illegalen Arzneimittel und der Überwachung von Arzneimittelwerbung. [19, 20] 7

18 1.2 Mechanismen der Arzneimittelinteraktion Tier- und Pflanzenreich befinden sich nach phylogenetischen Analysen seit ungefähr 400 Millionen Jahren in einem Wettstreit ums Überleben bzw. Nicht-Gefressen-Werden. Durch die Ortsgebundenheit der autotroph lebenden Pflanzen entwickelte sich eine ungeheure Vielzahl an sekundären Pflanzenstoffen (syn. sekundäre pflanzliche Metaboliten), deren Unverträglichkeit/Giftigkeit Schutz vor dem Gefressen-Werden durch Herbivoren bot und konkurrierende Pflanzen abwehrte. Mit der Vielzahl an Stressoren, welche die Existenz der Pflanzen bedrohte, wuchs auch die Vielfalt, Komplexität und Toxizität dieser sekundären Pflanzenstoffe. [2, 11] Im Gegenzug entwickelten die Herbivoren, zu denen auch der Mensch zählt, eine ungeheure Vielzahl an Enzymen und Transporter um Nahrungsbestandteile und Chemikalien aus der Umwelt entgiften zu können. Diese Enzyme sind in der Lage körperfremde Substanzen, sogenannte Xenobiotika, biochemisch umzuwandeln und sie auf diese Weise verwertbar und ausscheidbar machen. Sie werden im Englischen auch als Xenobiotic-Metabolizing Enzymes (XME) beschrieben (siehe Tabelle 2). Tabelle 2 Sekundäre Pflanzenstoffe und Xenobiotic-Metabolizing Enzymes [2] SPS XME Alkaloide ATP-binding cassette transporterts (ABC-Transporter) Blausäure-Glykoside Cytochrom P450 Isoenzyme (CYPs) Flavonoide Glutathion-S-Transferasen (GSTs) Pflanzliche Aminosäuren Solute carrier membrane transport proteins (SLC-Transporter) Phenylpropanoide Sulfotransferasen (SULTs) Polyketide Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferasen (UDP-GTs) Polyphenole Organic Anion Transporting Polypeptide (OATPs) Saponine Bile salt export pump (BSEP oder ABCB11) Senföl-Glykoside Organic cation transporters (OCTs) Steroide N-Acetyltransferasen (NATs) Terpene Methyltransferasen (MTFs) Fußnoten: SPS = Sekundäre Pflanzenstoffe, XME = Xenobiotic-Metabolizing Enzymes Unsere enzymatische Ausstattung hat sich evolutionär den sekundären Pflanzenstoffen, mit denen unser Organismus durch den Verzehr von (Heil)Pflanzen in Kontakt getreten ist, 8

19 angepasst. [2] Die Entgiftung der sekundären Pflanzenstoffe wird durch das Zusammenspiel intestinaler und hepatischer Enzyme gewährleistet. [1, 2] Die Funktionstüchtigkeit dieser Enzyme wird von vielen exogenen Faktoren wie z.b. Nahrungsbestandteile, Umweltgifte und synthetischen Arzneimitteln beeinflusst. Letztere, von denen viele einen pflanzlichen Ursprung besitzen, bestehen meist aus einem einzelnen Wirkstoff und besitzen eine hohe pharmakologische Potenz. Deren Pharmakokinetik wird durch das Wirken der XME wesentlich beeinflusst. Dieses Wechselspiel kann in ungünstigen Fällen zu Wirkungsverlust und Toxizität der verabreichten Arznei führen. [2] Arzneimittelinteraktionen Von einer Arzneimittelinteraktion (syn. Wechselwirkung) wird dann gesprochen, wenn die Effekte eines Arzneimittels durch die Anwesenheit eines anderen Arzneimittels (Drug- Drug-Interaction), eines Phytopharmakons (Herb-Drug-Interaction), von Getränken oder Nahrung (Food-Drug-Interaction), oder von chemischen Stoffen aus der Umwelt verändert werden. [21] Schwer voneinander abgrenzbar sind Arzneimittelinteraktionen und unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Gelegentlich wird mit dem Begriff Arzneimittelinteraktion auch die physikalisch-chemische Reaktion (z.b. Ausflockung) zweier Arzneien in einer intravenösen Flüssigkeit gemeint. Oft handelt es sich bei Arzneimittelinteraktionen nicht um einen einzelnen Mechanismus, sondern um zwei oder mehrere Mechanismen, die im Zusammenspiel eine relevante Interaktion bewirken. Grob einteilen lassen sich die Interaktionen in jene, welche die Pharmakokinetik und jene, welche die Pharmakodynamik eines Arzneimittels betreffen (siehe bzw ). [7, 21] Die Stärke einer Wechselwirkung kann von Person zu Person verschieden sein und das Einsetzen einer Interaktion bei manchen Patienten/-innen überhaupt ausbleiben. In der Praxis ist es deshalb schwierig vorherzusagen was passieren wird, wenn ein Individuum zwei potentiell interagierende Substanzen verabreicht bekommt. Die Anzahl von Medikamenten, die Wechselwirkungen verursacht, ist jedoch um ein Vielfaches niedriger als die Anzahl von jenen Medikamenten, die bedenkenlos miteinander appliziert werden kann. Es wird angenommen, dass die Wahrscheinlichkeit von Arzneimittelinteraktionen mit der Anzahl an applizierten Medikamenten überproportional zunimmt. Eine einfache Lösung um Interaktionen zu vermeiden ist die Wahl eines nicht-interagierenden Alternativmedikaments. Dieser Schritt scheint am einfachsten, schnellsten und günstigsten 9

20 zu sein, da Arzneimittelinteraktionen oft mit erhöhten medizinischen Versorgungsaufwand (Testungen, verlängerter stationärer Krankenhausaufenthalt, etc.) einhergehen. Falls kein Alternativmedikament vorhanden ist, kann eine Dosisanpassung oftmals Wechselwirkungen verhindern oder soweit reduzieren, dass sie keine klinische Relevanz besitzen. [21] Pharmakokinetische Interaktionen Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen können nach der Freisetzung des Wirkstoffes im Organismus die Resorption (engl. absorption), Distribution, Metabolismus und Exkretion betreffen. [2, 7, 21] Resorption Je nach Zusammensetzung der aufgenommenen Nahrung wird die Motilität des Gastrointestinaltraktes beeinflusst, was zu Wechselwirkungen führen kann. Dabei kann sowohl die Resorptionsrate (z.b. gastric delaying bei antimuskarinischen Arzneimittel), als auch die Menge (z.b. via drug binding bzw. Komplexbildung) beeinflusst werden. Veränderungen in der Resorption von Arzneimittel können durch die enzymatische Beeinflussung der intestinalen Aufnahme und der Efflux-Transporter geschehen. In vivo interferieren Resorptionsinteraktionen stark mit anderen Interaktionsmechanismen, sodass sich deren Beeinflussung oft nicht klar evaluieren lässt. Wesentlich ist dabei eher die Verringerung der Resorption, als deren Steigerung. Hierbei muss unterschieden werden, ob die Resorptionsrate oder die Gesamtmenge des aufgenommen Arzneimittel sich verändert. Bei Arzneimittel, die schnell aufgenommen werden müssen (wie z.b. Schmerzmittel) führt eine Reduktion der Resorptionsrate zu einem möglichen Wirkverlust. In Abhängigkeit von der Lipidlöslichkeit, des pks-wertes und der Formulierung einer Arznei, können Änderungen des gastrointestinalen ph-wertes (z.b. durch Nahrungsbestandteile oder Arzneimittel) die Resorption beeinflussen. Auch Adsorption (dem Prinzip von Aktivkohle folgend), Chelation und andere Mechanismen, die zur Bildung von Komplexen führen, können die Resorption beeinträchtigen. So führen die Einnahme von Tetrazyklinen und der gleichzeitige Verzehr von Milchprodukten zu Komplexen, die sowohl schlecht resorbiert werden, als auch Verluste in der antibakteriellen Wirkung zeigen. Antimuskarinische Arzneien können die Magenentleerung verzögern, Antiemetika vermögen diese zu beschleunigen. Da sich die Gesamtmenge des aufgenommenen Arzneimittels nicht ändert, ist diese Interaktion jedoch meist vernachlässigbar. Des Weiteren sind Malabsorption 10

21 (durch Erkrankungen wie Sprue oder medikamenteninduziert) und das Wirken von Drug- Transporter Proteinen wie dem P-Glykoprotein (P-gp) für eine Verringerung der Resorption verantwortlich. [7, 21] Distribution Nach Resorption werden Medikamente rasch im Körper verteilt, wobei sich einige entweder komplett oder nur teilweise im Plasmawasser lösen und viele andere an Plasmaproteine binden, insbesondere Albumin. Die Bindung mit den Plasmaproteinen ist je nach Arzneimittel unterschiedlich stark und im Allgemeinen reversibel. Es besteht ein Gleichgewicht aus Molekülen, die in Bindung mit Plasmaproteinen gehen und Molekülen, die sich aus der Bindung lösen. Die ungebundenen Moleküle sind pharmakologisch aktiv, die gebundenen dienen als Reservoir, das sich abhängig von der Extraktionsrate, unterschiedlich lang der Biotransformation und der Exkretion durch den Organismus entzieht. Abhängig von der Konzentration und der relativen Affinität der Bindungsstellen kann es sein, dass Arzneimittel miteinander konkurrieren und Moleküle aus den Bindungsstellen verdrängen. Das verdrängte Molekül ist danach ungebunden, frei und somit pharmakologisch aktiv. Die Wichtigkeit dieser Interaktion wurde jedoch stark überschätzt und ist wahrscheinlich nur bei Arzneimittel mit hoher Extraktionsrate, einer kurzen systemischen Halbwertszeit und einer geringen therapeutischen Breite von Bedeutung. Auch bei der Distribution spielen Transporter wie das P-gp eine Rolle. Sie befördern Arzneimittel aktiv aus den Zellen, nachdem sie durch Diffusion passiv eingedrungen sind. Medikamente, welche diese inhibieren können daher den Plasmaspiegel des aufgenommenen Arzneimittels erhöhen. [21] Metabolismus Um eine Ausscheidung über die Nieren zu ermöglichen, müssen zu eliminierende Stoffe in eine wasserlösliche Form übergeführt werden. Diesen Vorgang bezeichnet man als Metabolismus. Synonyme Begriffe dafür sind Biotransformation, biochemischer Abbau oder auch Entgiftung. Neben der Leber, dem Entgiftungsorgan, besitzen auch Serum, Niere, Haut und Eingeweide Enzyme, die Substanzen biochemisch umwandeln. Die Leberenzyme befinden sich in den Membranen des Endoplasmatischen Retikulums und werden auch als mikrosomale Enzyme bezeichnet. Arzneimittel werden in zwei Phasen metabolisiert. [21] Der Transporter-vermittelte Efflux durch Drug-Transporter Proteine (DTP), der Metaboliten wieder zurück in das Darmlumen und in die Gallenflüssigkeit befördert wird von manchen Autoren als dritte Phase bezeichnet. [2] In der ersten Phase 11

22 werden Metaboliten durch Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse in eine besser wasserlösliche (polare) Form überführt, die jedoch gewöhnlich pharmakologisch inaktiv ist. [21] Neben Monoaminoxidasen (MAO) und Epoxid-Hydrolasen, die jedoch einen deutlich geringen Stellenwert besitzen, werden die meisten dieser Reaktionen mit Hilfe der Cytochrom-P450-Enzyme (CYP-Enzyme) durchgeführt, einer großen Gruppe von Isoenzymen, von denen einige wichtige Vertreter für die Phase-I-Biotransformation fast aller gewöhnlich gebrauchten Arzneimittel verantwortlich sind. Zu diesen wichtigen Enzymen zählen u.a. CYP3A4, -2D6, -2C9, -1A2, -2C8, -2B6, -2E1. [21] Das Enzym CYP3A4 ist das am meisten exprimierte CYP-Enzym in Leber und im Gastrointestinaltrakt. Es befindet sich im endoplasmatischem Retikulum. Es katalysiert ungefähr 50-60% aller herkömmlichen Arzneimittel (siehe Tabelle 3). CYP2C19 und CYP2D6 sind mit 15% bzw. 20% an zweiter bzw. dritter Stelle. [7] CYP- Enzyme werden auch in Lunge, Niere, Gehirn, Nebennieren, Hoden, Herz, Haut und der Nasenschleimhaut exprimiert. Tabelle 3 Substrate von CYP3A4 [3] Gruppe Antiarrhythmika Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten Antihistaminika Antibiotika / Antimikrobielle Arzneien Beta-Blocker Calciumantagonisten Chemotherapeutika Immunsuppressiva Psychotropika Statine Andere Arzneimittel Amiodaron, Disopyramid, Flecainid, Lidocain, Mexiletin, Quinidin (auch CYP2D1) Irbesartan Loratidin, Fexofenadin Makrolide (Erythromycin), Floxacin (Ciprofloxacin), Azole (Itraconazol, Ketoconazol), Protease-Inhibitoren (Indinavir- Sulfat, Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir) Metoprolol, Carvedilol (auch CYP2D6) Amlodipin, Felodipin, Nifedipin, Diltiazem, Verapamil Cyclophosphamid, Docetaxel, Doxorubicin, Etoposid, Ifosfamid, Paclitaxel, Tamoxifen- Citrat, Teniposid, Vinblastin-Sulfat, Vindesin- Sulfat, Gefitinib Cyclosporine, Tacrolimus, Sirolimus Benzodiazepine (Alprazolam, Clonazepam, Flunitrazepam, Midazolam, Triazolam; Trizyklische Antidepressiva (Amitriptylin, Clomipramin, Imipramin); SSRI (Citalopram, Fluoxetin, Norfluoxetin, Sertralin) Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Simvastatin Cisaprid, Cortisol, Ethinyl-Estradiol, Progesteron, Sildenafil, Terazocin, Warfarin (auch CYP2D9) 12

23 In der zweiten Phase (Phase-II-Reaktionen) werden Medikamente und/oder ihre Phase-I- Metaboliten mit anderen Substanzen konjugiert um wasserlösliche Komplexe zu bilden, die dann über Galle, Kot und Urin ausgeschieden werden können. Die zweite Phase der Biotransformation umfasst somit die Glucuronidierung, Sulfatierung, Methylierung, Acetylierung und die Konjugation mit Gluthation. Dies ermöglichen Enzyme wie die UGTs, SULTs, MTFs, NATs, GSTs (Erläuterung der Abkürzungen siehe Tabelle 2). Oft sind bei der Biotransformation eines Substrates mehrere Enzyme beteiligt. [21, 22] Enzyme für die Phase-II-Biotransformation befinden sich vorwiegend im Zytosol. Ausnahme bilden die UGTs. Sie befinden sich im endoplasmatischem Retikulum. [22] Klinisch relevant in Bezug auf Interaktionen sind die UGT1- und UGT2-Enzymklassen, die für die Glucuronidierung von ca. 35% aller erhältlichen Medikamente verantwortlich sind. [7] Bei der Enzyminhibition (syn. Hemmung) wird durch einen Inhibitor/Hemmstoff die Katalysegeschwindigkeit einer chemischen Reaktion reduziert. Die Inhibition kann reversibel (kompetitiv oder nicht-kompetitiv) oder irreversibel sein. Bei irreversibler Hemmung (auch Inaktivierung genannt) muss das Enzym neu synthetisiert werden, um für andere Substrate wieder aufnahmebereit zu sein. [14, 22] Die Inhibition von CYP- Enzymen gilt mittlerweile als gut erforscht. Die Inhibition eines Enzyms verläuft in der Regel schneller als die Induktion, da sie direkt die Bindung zwischen Arzneimittel und Enzym betrifft. Inhibition eines im Metabolismus involvierten Enzyms führt zu erhöhten Konzentrationen des betroffenen Arzneimittels, da in diesem Falle weniger Substrat umgewandelt wird und etwaige Wirkstoffe vor der Biotransformation kumulieren. [21] Dies kann in weiterer Folge zu einer relativen Überdosierung und Toxizität führen. Durch die Hemmung des Hauptpfades (des für die Reaktion wesentlichen Enzymes) können Arzneimittel auch über Nebenpfade umgewandelt werden, was zur Entstehung toxischer Metaboliten führen kann. [22] Dieser Mechanismus spielt eine wichtige Rolle für Medikamente mit geringer therapeutischer Breite, da schon kleine Anstiege zu signifikanten Wechselwirkungen führen können. Hat ein Medikament jedoch eine große therapeutische Breite, scheint dieser Mechanismus kaum ins Gewicht zu fallen. Für Substanzen, die erst nach Biotransformation aktive Metaboliten besitzen, kann Inhibition zu einem Wirkverlust führen. [2, 7, 21] Bei der Enzyminduktion kommt es zu einer verstärkten Enzymsynthese. Enzyminduktoren steigern die mrna-synthese und führen so zu einer erhöhten Biosyntheserate des jeweiligen Enzyms. Dieser Mechanismus ist wesentlich für die Entstehung von 13

24 Arzneimittel-Toleranzen (z.b. bei Barbituraten, Morphin, Alkohol, uvm.), weil nach der Induktion mehr Enzym für den Abbau des Arzneimittels zur Verfügung steht. Das kann zu verringerten Plasmakonzentrationen, Wirkverlusten und gar Therapieversagen führen. Wird die Induktion durch Xenobiotika ausgelöst, wird häufig auch von Fremdinduktion gesprochen. [14, 22] Die Enzyminduktion ist ein häufiger Grund von Interaktionen und betrifft vorwiegend die Phase-I-Oxidation, die mit Hilfe der CYP450-Isoenzyme abläuft. Davon sind insbesondere die CYP3A und CYP1A2 betroffen, jedoch auch Transporter wie P-gp (ABCB1). Zeitpunkt und Ausmaß der Induktion hängen dabei von der Halbwertszeit (HWZ), der Dosis und davon ab, wie effizient ein Enzym ein Substrat umzuwandeln vermag (turnover rate). Die Induktion tritt meist verzögert ein, weil es erst zu einer gesteigerten Synthese des Enzyms kommen muss, was mitunter Tage bis Wochen dauern kann. Beispiele dafür sind Insektizide wie z.b. das Dichlordiphenyltrichlorethan (DDT) und Zigarettenrauch. Normalerweise kann man diese Interaktion durch Erhöhung der Dosis entgegenwirken. Der Begriff Induktion umfasst jeden Mechanismus, der zu einer vermehrten Konzentration an katalytisch aktiven Proteinen führt, die im Metabolismus und/oder Transport des Arzneimittels involviert sind. Der häufigste Mechanismus ist hierbei das ligandabhängige Binden und Aktivieren von nukleären Rezeptoren, die als Gentranskriptionsfaktoren fungieren. Dieser Prozess dauert länger, da Proteine synthetisiert werden müssen, und ist zell-, gewebe- und speziesspezifisch. [7, 21] Auf molekularer Ebene werden bei der Enzyminduktion nukleäre Rezeptoren wie der constitutive androstane receptor (CAR) oder der Pregnan-X-Rezeptor (PXR) aktiviert. [22] Wichtig zu erwähnen ist auch der Einfluss von genetischen Faktoren auf den Metabolismus von Arzneien. Im menschlichen Organismus gibt es rund 70 verschiedene Gene, die für die verschiedenen CYP-Enzyme kodieren. [22] Für einige dieser Enzyme wie CYP2D6, -2C9 oder -2C19 herrscht ein starker genetischer Polymorphismus. Aus diesem Grund teilt man Patienten/-innen je nach der genetisch determinierten CYP2D6-Enzymaktivität in poor, intermediate, extensive und ultrarapid metabolizer ein. Diese Variabilität weist große ethnische Unterschiede auf und könnte individuell dafür verantwortlich sein, dass manche Patienten/-innen viel schneller Zeichen von Arzneimittel-Intoxikation entwickeln als andere. Für andere CYP450-Enzyme, wie z.b. dem CYP3A4, sind jedoch keine genetischen Polymorphismen bekannt. Die ethnischen Unterschiede bezüglich des genetischen Polymorphismus von CYP-Enzymen könnten auf den Verzehr von speziellen endemischen Pflanzenspezies zurückzuführen sein. In Nordafrika und im Mittleren Osten 14

25 wurde die hohe Prävalenz des Ultrarapid-metabolizer-Phänotyps für CYP2D6 mit dem traditionellen Verzehr von stickstoffhaltigen Pflanzenalkaloiden innerhalb dieser Population in Verbindung gebracht. [2] Von den vielen inzwischen gefundenen DTP (Auflistung siehe Tabelle 4) wurde das P-gp am ausführlichsten untersucht. Es gehört zu der ATP-binding casette family (syn. ABC- Transporter), ist Produkt des MDR1-Gens und zählt zu den aktiven Efflux-Transportern. Das P-gp ist in der Zellmembran verschiedener Zellen und Geweben (wie z.b. Darm, Gehirn, Lymphozyten und auch Tumorzellen) zu finden und kann Substanzen und Arzneimittel nach der Aufnahme in die Zelle wieder aktiv nach draußen befördern. Klinisch und pharmakologisch interessant ist dieser Transporter, weil durch seine Aktivität zum einen unerwünschte Arzneimittelwirkungen reduziert, zum anderen potentielle Zielgewebe vom Wirkstoff nicht ausreichend erreicht werden können. Im Darm führt das P-gp zu einer verminderten Resorption, im Gehirn verhindert der P-gp die Distribution einer Substanz im ZNS. [21, 22] Tabelle 4 Drug-Transporter Proteine (14, 17) Drug-Transporter Proteine Multidrug-resistance-associated proteins (MRPs, ABCC) Breast cancer resistant protein (BCRP, ABCG2) Bile salt export pump (BSEP oder ABCB11) Organic anion exporters (OATS) Organic anion transporting polypeptides (OATPs) Organic cation transporters (OCTs) Viele Substanzen können die Expression des P-gp induzieren oder dessen Aktivität inhibieren, was erwiesenermaßen zu Interaktionen führt. Rifampicin ist beispielsweise Induktor des P-gp und wirft Digoxin wieder zurück ins Darmlumen, was zu einer niedrigeren Plasmakonzentration von Digoxin führt. Verapamil hingegen, inhibiert die Expression von P-gp und führt so zu erhöhten Digoxin-Spiegeln im Blut. [21] Es gibt Evidenz, dass das P-gp mit dem CYP3A4 zusammenspielt. Durch die Aktivität von P-gp erhöht sich die Verweildauer der zurückbeförderten Substanzen im Darm. Diese Substanzen sind dadurch länger der CYP3A4 ausgesetzt und werden dadurch eher der Biotransformation unterzogen. Wenn eine Substanz nun beide Systeme induziert, führt das zu einem gesteigerten Metabolismus und zu einer verminderten Plasmakonzentration. Bei 15

26 Inhibition beider Systeme kommt es umgekehrt zu einem verminderten Metabolismus und einer erhöhten Plasmakonzentration. Leider gibt es viele Störgrößen (Art der Medikamenteneinnahme, Dosierung, etc.), die dieses Zusammenspiel sehr komplex machen und das Verständnis erschweren. Die klinische Relevanz von genetischen Polymorphismen bezüglich P-gp ist noch nicht ausreichend erforscht. [7, 21] In vitro gibt es zahlreiche Studien, die darauf hinweisen, dass manche Phytochemikalien potente Inhibitoren von ABC-Transporter sind. Die Bedeutung in vivo wird jedoch von zahlreichen Faktoren beeinflusst, was zur Folge hat, dass nur selten In-vitro-Ergebnisse auf den Menschen übertragbar sind. [22] Insbesondere OATPs wird eine große Signifikanz bei der Beeinflussung der Pharmakokinetik von Arzneimittel zugesprochen. Am bedeutendsten erwiesen sich hierbei die Subklassen OATP1A2 und OATP2B1, die sich im oberen Gastrointestinaltrakt befinden. [7] DTP sind derzeit Gebiet intensiver Forschung, da ihnen Relevanz bei bisher unerklärlichen Interaktionen zugeschrieben wird. [21] Beeinflussung des First-Pass-Metabolismus kann ebenso zu Wechselwirkungen führen. Zahlreiche fettlösliche Arzneimittel unterlaufen in der Leber und der Darmwand eine starke biochemische Umwandlung. Veränderungen im hepatischen Blutfluss können diesen Prozess beeinflussen, wie es u.a. bei gemeinsamer Gabe von Beta-Blockern und Hydralazin bekannt ist. Der First-Pass-Metabolismus kann auch durch Substanzen gehemmt oder induziert werden. So wird die intestinale CYP3A4 bekanntermaßen von Grapefruitsaft gehemmt. Manche Medikamente sind in ihrer Verabreichungsform inaktiv, sogenannte prodrugs. Sie werden erst durch den Metabolismus, nach biochemischer Umwandlung aktiviert. [21] Exkretion Aktive Metaboliten sind oftmals verantwortlich für die pharmakologische Wirkung. Interaktionen durch ph-wert-änderungen des Harns, durch aktive Transportmechanismen und durch Änderungen der renalen Durchblutung sind möglich. Die Rückresorption (syn. Reabsorption) hängt u.a. davon ab, wie sehr ein Medikament in nicht-ionisierter, lipophiler Form im Harn vorhanden sind, denn nur lipophile, nicht-ionisierte Formen können passiv durch die lipophilen Membranen der Tubuluszellen rückresorbiert werden. In einem basischen Harnmilieu kommen schwach saure Arzneimittel (pks zwischen 3 und 7.5) vorwiegend in ionisierter, nicht-lipophiler Form vor. Die Rückresorption wird so unterbunden und die jeweilige Substanz mit dem Harn ausgeschieden. Für schwache Basen ( ) gilt dasselbe in umgekehrter Form. Dieses Prinzip macht man sich u.a. im 16

27 Rahmen der Therapie von Arzneimittel-Überdosierungen zunutze, indem man durch Ansäuerung (z.b. bei Amphetamin-Überdosierung) oder Alkalisierung (Barbiturate) des Harns die Rückresorption und somit eine weitere Schädigung des Organismus verhindern kann. Die klinische Signifikanz für diesen Interaktionsmechanismus wird jedoch für gering geschätzt, weil die meisten Medikamente auf ihrem Weg zur Niere bereits von der Leber in ihren inaktiven Metaboliten verwandelt worden sind. Für Methotrexat, Aspirin, Quinidin und einigen anderen Arzneimittel spielt dieser Prozess jedoch eine Rolle. Prostaglandine, die in der Niere produziert werden, wirken vasodilatorisch und beeinflussen so die Durchblutung der Niere. Hemmung dieser Prostaglandine kann daher zu einer verminderten Exkretion bestimmter Stoffe führen. So kann die gleichzeitige Gabe von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) zu einem Anstieg des Serum-Lithium-Spiegels führen. Die Gallenflüssigkeit dient dem Abtransport von einigen Arzneimittel, entweder in konjugierter oder unveränderter Form. Konjugate der Gallenflüssigkeiten werden oft von Bakterien der Darmflora weitertransformiert. Medikamente, welche die Darmflora stören, insbesondere Antibiotika, können daher die Menge von pharmakologisch wirksamen Konjugaten reduzieren. Dieser Mechanismus wurde für das Versagen von hormonellen Kontrazeptiva bei Einnahme von Penizillinen oder Tetrazyklinen verantwortlich gemacht. Unter den Drug-Transporter-Proteins (DTP) gibt es auch eine bile salt export pump (ABCB11), die durch eine Vielzahl von Arzneimittel gehemmt werden kann (z.b. Ciclosporin, Glibenclamid und Bosentan). Interaktionen mit diesem Transporter können daher mit einem erhöhten Risiko einer Cholestase einhergehen. Auch der aktive Transport in den Nierentubuli kann theoretisch Ort von Interaktionen sein, denn das P-gp kommt auch in der Niere vor. [21] Pharmakodynamische Interaktionen Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen betreffen den Wirkort eines Medikamentes. Einige Substanzen konkurrieren hierbei direkt um eine Bindungsstelle am Rezeptor. In den meisten Fällen sind die Interaktionen jedoch wesentlich indirekter und interferieren häufig mit physiologischen Mechanismen. Pharmakodynamische Interaktionen sind deswegen schwerer zu erfassen als pharmakokinetische. Ein Beispiel stellt die gleichzeitige Verabreichung von Beta-Blockern und Beta-Agonisten dar. Auch adrenerge Neuronen sind häufiger Schauplatz von pharmakodynamischen Interaktionen. So verhindern Trizyklische Antidepressiva die Wiederaufnahme von Noradrenalin in 17

28 periphere adrenerge Neuronen, was klinisch zu einer deutlich verstärkten Wirkung mit entsprechenden Nebenwirkungen (Tachykardie, Hypertension) führen kann. Wenn zwei Medikamente denselben pharmakologischen Effekt haben, kann sich deren Wirkung gegenseitig verstärken. Man spricht von additiven oder Summationseffekten, auch von Synergie oder Potenzierung der pharmakologischen Wirkung. Dabei können sich sowohl die Haupteffekte, als auch die unerwünschten Arzneimittelwirkungen verstärken. Einige additive Effekte sind rein toxisch. [21] Interpretation von In-vitro-Ergebnissen Basis für die Erforschung von Arzneimittelinteraktionen, welche die CYP450-Isoenzyme betreffen, bilden In-vitro-Versuche. Wenn ein Arzneimittel in vitro nicht zu einer Inhibition/Induktion eines Enzyms führt, kann mit Sicherheit gesagt werden, dass es auch in vivo nicht zu einer Beeinflussung führt. Jedoch können andere Mechanismen, die gleichzeitig stattfinden, Wechselwirkungen begünstigen. Es kann jedoch nicht davon ausgegangen werden, dass Interaktionen in vitro auch in vivo dieselben Ergebnissen zeigen, da eine Vielzahl von Begleitfaktoren (Resorption, Distribution, etc.) sich wesentlich auf den letztendlich tragenden Prozess auswirken können. Deshalb müssen Interaktionen, die in vitro als gesichert gelten, erst mittels klinischen Studien auf deren klinische Signifikanz untersucht werden. [21] In-vitro-Studien besitzen daher lediglich Signalcharakter und können, wenn sich signifikante Ergebnisse ereigneten, mittels In-vivo-Studien auf deren klinische Bedeutung evaluiert werden. Grundlegendes Problem bei der Beurteilung von Phytopharmaka und Nahrungsergänzungsmittel ist, dass beide Gruppen typischerweise aus mehreren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen bestehen, häufig nicht standardisiert wurden und Angaben zu den Bestandteilen oft nicht vollständig sind. Das führt zu großen Herausforderungen an das Studiendesign von In-vitro-Studien, insbesondere die Methodik und Interpretation betreffend. [22] Die Erforschung der CYP-Enzyme und der Drug-Transporter Proteins (DTP) anhand klinischer Studien kann ebenso nur begrenzten Einblick in das tatsächliche Ausmaß aller Interaktionsmechanismen liefern, weil sich das Zusammenspiel zwischen Vorgängen des Transportes und Metabolismus von Arzneimittel als äußerst komplex erweist. [1] Im Gegensatz zu unverarbeiteten Früchten und Gemüse, bei denen die Menge aufgenommener Phytochemikalien mit der Menge an gegessenem Obst und Gemüse 18