Pflanzliche Wirkstoffe ja, aber Interaktionen!?

Transkript

1 Pflanzliche Wirkstoffe ja, aber Interaktionen!? Matthias Unger Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie Julius-Maximilians-Universität Würzburg Südtiroler Herbstgespräche, Opatija, 23. Oktober 2010

2 Arzneimittelinteraktionen durch Phytopharmaka PubMed-Literaturrecherche: drug interaction and herbal Originalarbeiten und 211 Reviews Originalarbeiten und 378 Reviews

3 Arzneimittelinteraktionen Pharmakodynamisch Die pharmakologische Wirkung wird beeinflusst, nicht die Pharmakokinetik! Beispiel: Alkohol und zentralwirksame Arzneistoffe, wie z.b. Benzodiazepine. Pharmakokinetisch Die Bioverfügbarkeit (Ausmaß und Geschwindigkeit mit der ein Wirkstoff am Wirkort anflutet) wird erhöht oder vermindert durch eine Beeinflussung der ADME-Parameter.

4 Welche Parameter beeinflussen die Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen? Löslichkeit im Dünndarm/ Glomeruläre Filtrationsrate log P, Flüssigkeitsvolumen, pks-wert, Nierenfunktion etcet. Metabolismus (z.b. Dünndarm, Leber, Niere) Phase I (z.b.cyt-p450-enzyme, CYP1A2/2C9/2C19/2D6/3A4) Phase II (z.b. Glucuronosyltransferasen, Sulfotransferasen) Aktiver Transport (z.b. Dünndarm, Leber, Niere) Einwärts- /Auswärtsgerichtet (Uptake/Efflux-Transporter)

5 Cytochrom-P450-Enzyme Häm-Proteine (Häm mit Eisen als Zentralatom) Komplexierung von Fe durch CO (UV bei 450nm) Katalysiert werden Oxidationen, wie z.b. Hydroxylierung, Desalkylierung, Epoxidierung, N-Oxidation Mischfunktionelle Oxidasen (Monooxygenasen) CYP-Enzyme sind am Metabolismus von > 90 % aller Arzneistoffe beteiligt

6 AS-Metabolismus und Cyt-P450-Enzyme: Substrate und Inhibitoren Arzneistoff CYP Metabolit Inhibitor Theophyllin CYP1A2 1-Methylxanthin Coffein Diclofenac CYP2C9 4 -OH-Diclofenac Sulfaphenazol Omeprazol CYP2C19 5-OH-Omeprazol Tranylcypromin Codein CYP2D6 Morphin Chinidin Diazepam CYP3A4 Temazepam Ketoconazol

7 Cytochrom P450 3A4 Ca. 60 % der Cytochrom P450-Enzyme (CYP) in der Leber Extrem niedrige Substrat-Spezifität ist am Metabolismus von ca % aller AS beteiligt Induzierbar durch Glucocorticoide, Rifampicin, Phenobarbital etcet. über den Pregnan-X-Rezeptor (PXR) Wichtigstes CYP-Enzym in Enterozyten des Dünndarms Signifikanter Beitrag zum First-Pass-Effekt

8 CYP3A4-Expression im Dünndarm Expression CYP3A4 Duod. Jejunum Ileum

9 Wie erhöht Grapefruit-Saft die Bioverfügbarkeit synthetischer Arzneimittel? Arzneistoff Darmlumen CYP3A4 P-gp 3A4 P-gp Grapefruitsaft Enterozyten

10 Der Grapefruit-Effekt Arzneistoffe, die einem ausgeprägten CYP3A4-vermittelten intestinalen First-Pass-Effekt unterliegen: Saquinavir, Terfenadin, Midazolam, Lovastatin Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Nifedipin, Felodipin, Cyclosporin, Erythromycin...

11 Furanocumarine in Fruchtsäften Fruchtsaft Bergamottin Di-OH-Bergamottin Bergapten Grapefruitsaft Orangensaft Apfelsaft Bitterorangensaft Bitterorange (Citrus aurantium, Seville-Orange, Pomeranze) Extrakt aus Pomeranzenschalen Schlankheitsmittel Cave: Synephrin (= Oxedrin) Blutdruck

12 Einfluss von Orangensaft auf die Bioverfügbarkeit von Celiprolol 300 Celiprolol [ng/ml] Wasser Orangensaft Zeit [h] Tag 1/2: 3 mal 200 ml; Tag 3: 1 h vor/während Einnahme von Celiprolol und 4/10 h danach. Lilja et al. (2004) Clin Pharmacol Ther 75:

13 P-Glykoprotein (MDR1) ABC (ATP-Binding-Cassette)-Efflux-Transporter Induzierbar durch Glucocorticoide, Rifampicin, Phenobarbital über Pregnan-X-Rezeptor (PXR) Expression in vielen Geweben, wie z.b. Dünndarm, Leber, Niere, Blut-Hirn-Schranke, Lymphozyten (!) Signifikanter Beitrag zum First-Pass-Effekt

14 P-gp-Substrat (extrazellulär) Darmlumen P-gp aussen Zellmembran Zellmembran Enterozyt ATP ATP innen P-gp-Substrat (intrazellulär)

15 P-Glykoprotein-Substrate Cyclosporin (Immunsuppressivum) Digoxin (Herzglykosid/Herzinsuffizienz) Indinavir (Proteasehemmstoff/HIV) Paclitaxel (Chemotherapeutikum/Krebs)

16 P-Glykoprotein Substrate Cyclosporin Digoxin Indinavir Taxol Vinblastin Inhibitoren Chloroquin Chinidin PSC 833 Phenothiazine (R)-Verapamil

17 P-gp: Bedeutung P-gp knock-out-mäuse sind hochsensitiv gegenüber neuroaktiven Verbindungen, wie z.b. Ivermectin (Anthelmintikum/neurotoxisch) Loperamid H 1 -Antihistaminika der 1. Generation Diphenhydramin, Hydroxyzin sind keine P-gp-Substrate ZNS-Penetration sedierende Wirkung

18

19 Phytopharmaka und Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen Extrakt Dosis/d Dauer n Komedikation Effekt Allium sativum 1200 mg 21 Tage 9 Saquinavir AUC (51 %) Echinacea purpurea 1600 mg 8 Tage 12 Dextromethorphan Koffein Tolbutamid Midazolam Ginkgo biloba 240 mg 14 Tage 12 Alprazolam Dextromethorphan AUC AUC (29 %) AUC (14 %) AUC AUC (17 %) AUC Silybum marianum 480 mg 13 Tage 10 Indinavir AUC Valeriana officinalis 375 mg 28 Tage 12 Midazolam 3A4 Hydrastis canadensis 2700 mg 28 Tage 12 Midazolam Debrisoquin 3A4 (40 %) 2D6 (40 %)

20 Goldenseal (Hydrastis canadensis L.) Krautige Pflanze heimisch in Kanada und im Osten der USA Anwendung der Wurzeln bei Infektionen der oberen Atemwege und bei Wunden Goldenseal-Wurzeln sind in Nordamerika und Asien sehr beliebte Arzneimittel Zubereitungen aus den Wurzeln von H. canadensis werden zunehmend über das Internet auch in Europa verkauft. 40%ige Reduktion der CYP2D6- und CYP3A4-Aktivität durch 900 mg Hydrastis canadensis-extrakt/tag für die Dauer von 28 Tagen (Gurley et al., Clin Pharmacol Ther 2005, 77: )

21 Analytik von Goldenseal-Präparaten Qualitätskontrolle Standardisierung (Gehalt) In-vitro-Studien Interaktionsstudien % activity of control Hydrastis canadensis 500µg/ml 100µg/ml 20µg/ml 1A2 2C8 2C9 2C19 2D6 3A4 Nature s Way Capsules Nature s Resources Capsules Walgreens Finest Natural Tablets Berberine (%) Hydrastine (%) Daily intake of berberine mg 14.6 mg 16.8 mg Daily intake of hydrastine 73.8 mg 9.8 mg 6.4 mg M. Unger, S. Laug, U. Holzgrabe, Electrophoresis 2005; 26:

22 Arzneimittelinteraktionen durch Phytopharmaka Aktuelle Interaktionsstudien mit standardisierten und phytochemisch einwandfrei charakterisierten Extrakten: Ginkgo biloba Inhibition oder Induktion von CYP2C9/19/3A4 und P-Glykoprotein (P-gp) Silybum marianum: Inhibition von CYP2C9/3A4 und P-gp

23 In-vitro-Studien zum Interaktionspotential von Ginkgo biloba von Moltke et al., 2004 Humane Lebermikrosomen Ausgeprägte Inhibition von CYP1A2/2C9 und CYP3A4 durch Flavonolaglyka (z.b. Apigenin, Kämpferol, Quercetin) sowie Amentoflavon (IC µm) Li et al., 2009 Primäre humane Hepatozyten Induktion von CYP2B6, CYP3A4, UGT1A1 und MDR1 (P-gp) durch EGb 761 und Ginkgolid A/B

24 Interaktionsstudien mit Ginkgo biloba Literatur Dosis mg/d Dauer (Tage) N: Probandenzahl; *: statistisch nicht signifikant; N Komedikation Effekt Gurley et al., Midazolam MR Robertson et al., Midazolam Fexofenadin AUC (34 %) AUC (17 %)* Jiang et al., Warfarin AUC INR Greenblatt et al., Flurbiprofen AUC Yin et al., Omeprazol OH-Omeprazol AUC (41 %) AUC (34 %) Mauro et al., Digoxin AUC (22 %)* Fan et al., Talinolol AUC (21 %) C max (33 %)

25 Interaktionsstudien mit Ginkgo biloba Zusammenfassung G. biloba verursacht keine Änderung der Bioverfügbarkeit von CYP2C9-Substraten, wie z.b. Diclofenac, Tolbutamid oder Warfarin. Die Induktion von CYP2C19 muss durch weitere Studien bestätigt werden. CYP3A4/P-gp entweder kein Effekt in vivo oder Inhibition und Induktion; hohe Dosen ( 360 mg) Inhibition von P-gp?

26 Interaktionsstudien: Silybum marianum Literatur Dosis Dauer N Komedikation Effekt mg/d (Tage) Gurley et al., / Digoxin AUC (9 %) Han et al., / Talinolol AUC (36 %) Van Erp et al., /480? 12 6 Irinotecan SN-38 AUC (14 %)* AUC (5 %)* Fuhr et al., / Nifedipin AUC (13 %) Han et al., / Losartan E-3174 AUC (108 %) AUC (15 %) In vitro: Zeit-, konzentrations- und NADPH-abhängige irreversible Inhibition von CYP3A4 und CYP2C9 durch Silybin (Sridar et al., 2004); Inhibition von P-gp (Zhang und Morris, 2003);

27 Wie erniedrigen Hypericum-Extrakte die Bioverfügbarkeit von Cyclosporin?? Arzneistoff Darmlumen CYP3A4 P-gp 3A4 P-gP Johanniskraut Enterozyten

28 Interaktions-Studien mit Hypericum-Extrakten Extrakt Dosis/d Dauer Komedikation Effekt Li mg 10 Tage Digoxin AUC (33%) TruNature 900 mg 14 Tage Simvastatin AUC (62%) Buyers Club 900 mg 14 Tage Omeprazol AUC (44 %) Jarsin 600 mg 1 Tag Voriconazol AUC 0-10 (22%) 900 mg 15 Tage Voriconazol AUC 0-24 (59 %) Esbericum 240 mg 10 Tage Digoxin AUC Alprazolam Koffein Tolbutamid

29 Induktion von Cytochrom P450-Enzymen und P-gp durch Johanniskraut-Extrakte Erniedrigung von AUC, C max und t 1/2 von CYP2C9/C19-, CYP3A4- und P-gp-Substraten Plasmaspiegel nehmen nach einigen Tagen ab Hyperforin (Johanniskrautextrakte: ca. 1-5 %) ist ein potenter Agonist am Pregnan-X-Rezeptor (K i 27 nm) Expression CYP2C9/19, CYP3A4 und P-gp

30 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!