Arzneimittelinteraktionen in der Intensivmedizin

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1 Arzneimittelinteraktionen in der Intensivmedizin Ingolf Cascorbi Unerwünschte Arzneimittelwirkungen stellen eine ernst zunehmende Limitation der Arzneitherapie in allen Bereichen der Medizin dar. So nimmt bei einer langsam steigenden Zahl der Medikamentenverordnungen die Zahl der gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen überproportional zu (Moore et al., 2007). Seriöse Metaanalysen ermittelten einen Anteil von ca. 7% von Patienten auf internistischen Stationen, die wegen schwerer Arzneimittelnebenwirkungen hospitalisiert wurden oder länger stationär verweilten (Lazarou et al., 1998). Die Ursachen hierfür sind vielfältig (Thomsen et al., 2007; Smith et al., 2008). Äußerlich lassen sich manchmal Interaktionen schwer erkennen. So kann z.b. ein hypovolämischer Schock aufgrund einer massiven retroperitonealen Blutung auf einer Wechselwirkung von Antikoagulantien mit Antimykotika oder Calciumantagonisten beruhen (siehe unten) (Gonzalez et al., 2003). Ursachen unerwünschter Arzneibeimittelwirkungen Falsche Verordnung Falsche Applikation Einnahmefehler Übertragungsfehler Inkompatibilitäten Arzneimittelinteraktionen Pharmakogenetische Besonderheiten Arzneimittelwechselwirkungen tragen somit zu den Ursachen unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei. Dies trifft vor allem für ältere Patienten zu. Es wird angenommen, dass 77-jährige im Mittel fünf Medikamente gleichzeitig einnehmen (Gallagher et al., 2008). Der Gipfel der Verordnungen von Arzneimitteln liegt in der Gruppe der jährigen. Es besteht daher die Notwendigkeit, Arzneimittel-Interaktionen besser vorhersagen zu können, um schwere Folgen möglichst schon im Ansatz zu vermeiden. Zu unterscheiden sind grundsätzlich Interaktionen auf pharmakodynamischer und pharmakokinetischer Ebene [Abb. 1]. Dieser Übersichtsartikel fokussiert auf pharmakokinetische Interaktionen. Arzneimittel-Interaktionen Pharmakodynamisch Synergismus Antagonismus Pharmakokinetisch Resorption Verteilung Metabolismus Elimination Enzyminduktion Kompetition Enzyminhibition Abb.1: Ebenen des Arzneimittel-Interaktionen: Pharmakodynamische Wechselwirkungen verstärken oder vermindern die Effekte zweier Medikamente durch ähnliche oder gegenläufige Wirkungsmechanismen, pharmakokinetische Wechselwirkungen beruhen auf der Beeinflussung der Aufnahme, Metabolisierung, Verteilung und Elimination eines Medikamentes durch ein zweites. 149

2 Pharmakokinetische Interaktionen Pharmakinetische Interaktionen sind auf allen Ebenen des Weges eines Arzneimittels durch den Körper möglich. Insbesondere für die orale Administration gilt das ADME- Prinzip (Absorption = Resorption, Distribution = Verteilung, Metabolisierung und Elimination). Die Wege der Metabolisierung und in letzter Zeit auch die des Membrantransport sind zunehmend besser verstanden worden. Es lässt sich eine Systematik erkennen, die es erlaubt, in vielen Fällen zumindest die Wechselwirkungen zweier Arzneimittel einzuschätzen (Bertz et al., 1997). Prinzipiell kann die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln zu Interaktionen führen, die in einem Wirkungsverlust münden oder zu einem Konzentrationsanstieg einer mehrer Substanzen und somit zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen führen können. Das Ausmaß, in wie weit Arzneimittel den Metabolismus selbst beeinflussen können, hängt von vielen Faktoren ab. Neben dem Alter des Patienten und der Stoffwechselleistung der Leber, spielen unmittelbar chemische Effekte wie die Komplexbildung, die Bindungsaffinität an ein metabolisierendes Enzym (Bertz and Granneman, 1997), das Vorliegen genetischer Polymorphismen dieses Enzyms (Ingelman-Sundberg, 2008), sowie das Vermögen die Expressionsrate zu beeinflussen (Ma, 2008) ein Rolle. Eine Quantifizierung des Ausmaßes der Interaktion entzieht sich jedoch in der Regel Gesetzmäßigkeiten, wie sie z.b. bei der Dosisadaptation für renal eliminierte Pharmaka bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz Anwendung finden. Interaktionen auf der Ebene des Arzneimitteltransports Das Phänomen der Multidrug-Resistance bei der Chemotherapie von Tumoren beruht zum Teil auf der Induktion von membranären Efflux-Transportern, die das Zytostatikum aus der Tumorzelle hinaustransportieren und zu einer Verminderung der intrazellulären Konzentration beitragen. Durch Hemmung dieser Transporter könnte somit die Chemoresistenz überwinden. Bei der HIV-Behandlung macht man sich dieses Prinzip zunutze, indem bei der Therapie mit HIV-Protease-Inhibitoren wie z.b. Indinavir zusätzlich 20 mg Ritonavir verabreicht werden. Die Dosis von Ritonavir reicht für eine Inhibition der HIV- Protease nicht aus, es hemmt aber den ABC-Membrantransporter P-Glykoprotein, der Auswärtstransport von Indinavir aus den Lymphozyten wird somit gehemmt. Wesentlich größere Signifikanz kommt hingegen Interaktionen an Barrieren wie der Darmmukosa und der Bluthirnschranke zu (Ho et al., 2005). P-Glykoprotein (P-gp, MDR1, ABCB1) gilt als der wichtigste Membran-Transporter von Arzneimitteln. Es handelt sich um eine ATP-abhängige Effluxpumpe für eine große Anzahl lipophiler Verbindungen in den apikalen Membranen der Leber, Niere, dem Intestinum und der Blut-Hirnschranke sowie von weiteren Barrieren wie der Plazenta oder der Testis sowie in Lymphozyten und Tumorzellen [Abb. 2]. 150

3 Expression von P-Glykoprotein in verschiedenen Geweben Tumorzellen Intestinum Leber Blut/Hirnschranke Niere Abb. 2: Der ATP-binding cassette (ABC)-Membrantransporter P-Glykoprotein (ABCB1, MDR1) ist der wichtigste Efflux-Transporter von Fremdstoffen an verschiedenen Gewebebarrieren. P-Glykoprotein weist eine hohe interindividuelle Variabilität der Expression auf, ist polymorph und trägt zum Phänomen der Multi-Drug-Resistance bei (Cascorbi, 2006). Erhöhung der Bioverfügbarkeit durch Hemmung von P-Glykoprotein Die kompetetive Hemmung des Transports kann klinisch bedeutsame Effekte auslösen. So erlangt das Herzglykosid Digoxin eine wesentlich höhere Bioverfübarkeit, wenn gleichzeitig der Calcium-Antagonist Verapamil appliziert wird. Neben Digoxin sind weitere Substrate vor allem Zytostatika zur Tumortherapie, HIV- Proteaseinhibitoren wie Saquinavir, der β 1 -Blocker Talinolol, Statine wie Simvastatin, Opioide und das Immunsuppressivum Cyclosporin A [Tab. 1]. Tab. 1: Substrate, Induktoren und Inhibitoren von P-Glykoprotein (ABCB1) Substrate Betablocker Herz-Glykoside CSE-Hemmer H2-Antagonisten Immunsuppresiva Protease-Inhibitoren Zytostatika Carvedilol, Talinolol Digoxin Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin Ranitidin, Fexofenadin Ciclosporin, Tacrolimus Indanavir, Saquinavir Paclitaxel, Anthracycline, Vinca-Alkaloide, Etoposid Induktoren Antikonvulsiva Tuberkulostatika Johanneskraut-Extrakt Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Rifampicin Hyperforin Inhibitoren Calcium-Antagonisten Makrolid-Antibiotika HIV-Protease-Inhibitoren Immunsuppressiva Antiarrhythmika Bes. Verapamil Erythromycin, Clarythromycin, nicht Azithromycin bes. Ritonavir Cyclosporin Chinidin, Propafenon 151

4 Der Plasmaspiegel von Cyclosporin wird ebenfalls durch Verapamil und auch durch Makrolide wie Erythromycin erhöht, wobei neben der P-gp-Hemmung die Inhibition der Metabolisierung zum möglichen Risiko der erhöhten Nephrotoxizität beiträgt. Die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln kann durch Hemmung von Auswärtstransportern erhöht werden Klinisches Beispiel Nierentoxizität von Cyclosporin nach Verapamilgabe Induktion von P-Glykoprotein Nach Koadministration des Tuberkulostatikums Rifampicin wurden oft subtherapeutische Konzentrationen des Immunsuppressivums Cyclosporin nachgewiesen. Dies beruht auf einer Induktion der P-gp-Expression durch Rifampicin. Rifampicin bindet intrazellulär an den nukleären Rezeptor PXR, einer der wesentlichen Regulatoren der transkriptionellen Kontrolle der P-gp-Expression (Geick et al., 2001; Greiner et al., 1999). Auch das Antikonvulsivum Carbamazepin bindet an PXR und induziert P-gp (Giessmann et al., 2004). Von ungeahnter klinischer Relevanz war das Fallbeispiel, bei dem die Einnahme von Johanniskraut-Extrakt zu einer so starken Abnahme der Cyclosporin-Konzentration führte, sodass eine akute Transplantat-Abstoßungsreaktion auftrat (Ruschitzka et al., 2000). Auch hier führte eine Interaktion von Cyclosporin und Hypericum-Extrakt auf Transporterebene zu der beschleunigten Elimination des Immunsuppressivums. Zusätzlich wird auch der CYP3A4-vermitelte Metabolismus induziert. Das in Johanniskrautextrakten vorhandene Hyperforin induziert P-gp und führt somit auch zu einer Abnahme der Bioverfügbarkeit von Digoxin [Tab. 1]. Die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln kann durch Induktion von Auswärtstransportern vermindert werden Klinische Beispiele Transplantatabstoßung unter Cyclosporintherapie durch Johanniskrautgabe Ineffektivität von Digoxin nach Co-Administration von Antikonvulsiva Wie oben beschrieben, wird die Induktion durch den nukleären Pregnan-X (PXR)-Rezeptor vermittelt. Neben P-gp ist auch MRP2 (ABCC2) durch Rifampicin stimulierbar (Fromm et al., 2000), hier ist der Mechanismus aber noch nicht völlig aufgeklärt. Interaktionen auf der Ebene des Metabolismus Interaktionen mit metabolisierenden Enzymen treten bereits prähepatisch in den Enterozyten des Intestinums. Der überwiegende Teil der metabolischen Interaktionen beruht aber auf der Konkurrenz um dasselbe Leberenzym wodurch und die Bindung des weniger affinen Arzneistoffs verhindert wird. Dies trifft besonders für Cytochrom P450-Enzyme (CYP) zu, die die Oxidation von mehr als der Hälfte aller Medikamente katalysieren (Bertz and Granneman, 1997). [Abb. 3]. 152

5 Abb. 3: Arzneistoff-metabolisierende Enzyme der Leber: Links: Phase-I-Enzyme, rechts konjugierende Phase- II-Enzyme. Die herausgestellten Enzyme weisen funktionelle genetische Polymorphismen auf (Evans et al., 1999). Im Prinzip können alle CYPs gehemmt werden, besonders ausgeprägt sind Interaktionen von CYP3A4, da dieses ein besonders breites Substratspektrum aufweist (Liu et al., 2007). Die CYP3A4-Substrate, -Inhibitoren und -Induktoren sind teilweise mit denen des P-Glykoproteins identisch, was auf einen synergistischen Abwehrmechanismus gegen Fremdstoffe hinweist, der sich im Laufe der Evolution herausgebildet hat [Tab. 2-4]. Tab. 2: Klinisch wichtige Substrate der wesentlichen Cytochrom P450-Enzyme des Arzneistoffwechsels. Bei Kombinationen von Substraten und Inhibitoren bzw. Induktoren des selben Enzyms muss mit Wirkungsverstärkung und gehäuften Auftreten von unerwünschten Wirkungen, bzw. Wirkungsabschwächung oder -verlust gerechnet werden. CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4/5 Clozapin NSAIDs: Protonenpumpen Inhibitoren Betablocker: Makrolid-Antibiotika: Imipramin Diclofenac Omeprazol Metoprolol Clarithromycin Mexiletin Ibuprofen Lansoprazol Propafenon Erythromycin Naproxen Piroxicam Pantoprazol Timolol Benzodiazepine: Tacrin Naproxen Diverse Antidepressiva Alprazolam Theophyllin Orale Antidiabetika: Amitriptylin Amitriptylin Diazepam Tolbutamid Clomipramin Clomipramin Midazolam Glipizid Clopidogrel Desipramin Triazolam Angiotensin II Blocker:Cyclophos phamid Duloxetin Calcium-Blocker: Irbesartan Diazepam Imipramin Amlodipin Losartan Phenobarbital Paroxetin Diltiazem Diverse Phenytoin Venlafaxin Felodipin Celecoxib Progesteron Antipsychotika: Nifedipin Fluvastatin Aripiprazol Nisoldipin Phenytoin Haloperidol Nitrendipin Sulfameth oxazol Risperidon Verapamil Tamoxifen Thioridazin Immunsuppressiva: Torasemid Diverse Cyclosporin Warfarin Codein Tacrolimus 153

6 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4/5 Dextromethorphan HIV-Protease Inhibitoren: Flecainid Indinavir Mexiletin Ritonavir Ondansetron Saquinavir Tamoxifen Statine Tramadol Atorvastatin Lovastatin Simvastatin Diverse Aripiprazol Buspiron Chinindin Chinin Ethinylestradiol Haloperidol (teilweise) Imatinib Methadone (teilweise) Phenprocoumon Sildenafil Tamoxifen Trazodon Vincristin Tab. 3: Inhibitoren der wichtigsten Cytochrom P450-Enzyme des Arzneistoffwechsels. ++ Ausgeprägte Hemmung, + mittlere Hemmung, ohne +: schwache oder nicht-definierte Hemmung. CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4/5 Fluorchinolone Amiodaron + SSRIs SSRIs HIV-Protease- Inhibitoren: Ciprofloxacin ++ Fluconazol ++ Fluoxetin Duloxetin + Indinavir ++ Ofloxacin Isoniazid Fluvoxamin Fluoxetin ++ Nelfinavir ++ Levofloxacin PPIs Paroxetin ++ Ritonavir ++ Diverse Lansoprazol + Diverse Makrolide Amiodaron Omeprazol + Amiodaron Clarithromycin ++ Cimetidin + Diverse Buproprion Erythromycin + Fluvoxamin ++ Ketoconazol Cimetidin Azol-Antimykotika Ticlopidin Ticlopidin Chinidin ++ Fluconazol + Chlorpheniramin Itraconazol + Clomipramin Ketoconazol ++ Ritonavir Voriconazol Diverse Amiodaron Cimetidin + Diltiazem Naringin + Verapamil + 154

7 Tab. 4: Induktoren der wichtigsten Cytochrom P450-Enzyme des Arzneistoffwechsels CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4/5 Tabakrauch Rifampicin Carbamazepin Omeprazol Hyperforin (Johanneskraut) Phenobarbital Phenytoin Rifampicin Interaktionen von Antiinfektiva Aus der Gruppe der Antiinfektiva unterliegen vor allem Makrolide und Gyrasehemmer einem oxidativen Metabolismus (Shakeri-Nejad et al., 2006). Aus der Gruppe der Makrolide können vor allem Clarithromyxin und Erythromycin CYP3A4 hemmen und so teilweise schwere Interaktionen hervorrufen. So wurde über einen vasodilativen Schock in Folge einer Nifedipin-Intoxikation verursacht durch eine Koadministration von Clarithromycin berichtet (Geronimo-Pardo et al., 2005). Insbesondere bei Medikamenten mit enger therapeutischer Breite wie Cyclosporin oder Phenprocoumon können klinisch bedeutsame Anstiege der Plasmakonzentration ausgelöst werden. Im Vergleich zu älteren Makrolidantibiotika wie Erythromycin und Clarithromycin scheint das u.a. zur Therapie von Infekten der Atemwege indizierte Azithromycin dagegen kaum Wechselwirkungen am Cytochrom P450-System zu verursachen [Tab. 5]. Tab. 5: Interaktionen von Antiinfektiva Interaktionspotenzial Ort der Interaktion Betalactame (nein) (renale Ausscheidung via MRP2) Makrolide ja CYP3A4 Tetracycline ja Resorption Aminoglykoside nein Chinolone ja CYP1A2 Rifampicin ja CYP3A4 Linezolid Daptomycin nein nein Azolantimykotika ja CYP3A4 Amphotericin nein 5-Flucytosin nein Caspofungin nein Chinolone wie Ofloxacin und Ciprofloxacin sind dagegen Inhibitoren des CYP1A2, das auch am Abbau von Theophyllin beteiligt ist. Die gleichzeitige Administration z.b. von Ciprofloxacin und Theophyllin kann zum Anstieg der Theophyllin-Plasmakonzentration mit entsprechenden klinischer Symptomatik kardialer und gastrointestinaler UAWs führen (Shakeri-Nejad and Stahlmann, 2006) [Abb. 4]. Nicht unerwähnt sollte bleiben, dass die Bioverfügbarkeit von Chinolonen selbst deutlich eingeschränkt wird, wenn diese gleichzeitig mit bivalenten Kationen gegeben werden, wie sie in Antazida oder Zink- und Eisenformulierungen enthalten sind. 155

8 Theophyllin CYP3A4 CYP1A2 Ciprofloxacin Metaboliten Abb. 4: Hemmung der CYP1A2-katalysierten Metabolisierung von Theophyllin durch Ciprofloxacin. Folge können vermehrte kardiale und gastrointestinale UAW von Theophyllin sein. Interaktionen von Chinolonen Hemmung von Cytochrom P450 1A2 durch Chinolone (vor allem Pefloxacin und Ciprofloxacin, weniger durch Ofloxacin, Levofloxacin oder Moxifloxacin) Kombination mit NSAIDs (exklusive Aspirin) erhöht die Krampfbereitschaft Verlängerung der QT-Zeit (mehrere Chinolone mussten vom Markt genommen werden) Hepatotoxizität (Trovafloxacin seit 1999 nicht mehr im Handel) Die antimykotischen Azolderivate sind teilweise ebenfalls hochpotente Hemmstoffe von CYP34A4 und anderen Cytochrom-P450-Enzymen. Insbesondere Ketokonazol dient mittlerweile als Standard in der klinischen Entwicklung, wenn auf Interaktionen mit Cytochrom P450-Enzyme geprüft werden soll. Fluconazol ist ebenfalls ein potenter Hemmstoff, wenn auch schwächerer, auch über Itraconazol werden Interaktionen am CYP3A4 und CYP2C9 berichtet. Die Gabe von Fluconazol kann somit bei einem antikoagulierten Patienten Blutungskomplikationen auslösen (Schelleman et al., 2008) [Abb. 5]. Phenprocoumon CYP3A4 Fluconazol Metaboliten Abb. 5: Hemmung der CYP3A4-katalysierten Metabolisierung der Vitamin-K-Antagonisten Phenprocoumon durch Fluconazol. Folge ist eine erhöhte INR mit Blutungsgefahr. 156

9 Sollte ein Patient mit Statinen eingestellt sein, ist insbesondere bei Simvastatin und Artovastatin auf Interaktionen zu achten. Diese werden überwiegend durch CYP3A4 abgebaut, eine Hemmung von CYP3A4 durch Azolantimykotika oder Makrolide kann schwere Rhabdomyophathien zur Folge haben (Molden et al., 2008). Interaktionen von Protonenpumpen-Hemmern: Den selektiven Protonenpumen-Inhibitoren (PPI) kommt im klinischen Alltag eine überragende Bedeutung zu. Das Benzimidazol-Derivat Omeprazol hemmt irreversibel die K + / H + -ATPase in den Belegzellen des Magens und unterbricht damit die Säuresekretion. Es wird mit einer Halbwertzeit von ca. 1 Stunde vollständig in der Leber metabolisiert. Die beiden wichtigsten an der Metabolisierung beteiligten Enzyme sind CYP2C19 und weniger ausgeprägt CYP3A4. Omeprazol hemmt dabei selbst CYP2C19, welches eine Reihe anderer Medikamente wie z.b. Diazepam demethyliert. Die Folge ist bei einer Dosis von 20 mg Omeprazol eine Erhöhung der Diazepam-Halbwertzeit um 36% und Abnahme der Clearance um 27%, während die Gabe von 40 mg Omeprazol Halbwertzeit und Clearance um 130% bzw. 54% ändert. Lansoprazol hemmt ebenfalls CYP2C19, wenngleich schwächer, dieser Nachweis konnte bei Pantoprazol nicht geführt werden (Steinijans et al., 1994). Neben der Hemmung von CYP2C19 führt Omeprazol zu einer Induktion von CYP1A2 (Rost et al., 1992). Dieses Enzym metabolisiert unter anderem Theophyllin und Clozapin. Diese Induktion wird über den Aromatischen Kohlenwasserstoff-(Ah)-Rezeptor vermittelt [Abb. 6]. Abb. 6: Induktion von CYP1A2 durch aromatische Kohlenwasserstoffe. Folge kann ein verstärket Abbau von Theophyllin sein. hsp 90: Heatshock protein 90, XRE: Xenobiotic responsive element. Ah-LBD: Aromatic hydrocarbon ligand binding domain. ARNT: aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator. P Ligand hsp 90 Ah-LBD hsp 90 XRE ATP ADP CYP1A2 ARNT Theoretisch könnte daher die Gabe von Omeprazol an einen Patienten, der gleichzeitig an schweren Asthma leidet, und daher Theophyllin verordnet bekommt, zu einem verstärkten Abbau und damit verringerter Bioverfügbarkeit von Theophyllin führen. In vivo konnte dies aber bislang nicht bestätigt werden (Dilger et al., 1999). Möglicherweise beruht dies auch auf einer in vivo beobachteten Hemmung von CYP1A2 bei hohen Omeprazol-Dosen (Rost et al., 1999). Während Lanzoprazol ebenfalls CYP1A2 zu induzieren vermag, wurde diese Interaktion bei Pantoprazol nicht beobachtet (Meyer, 1996). Letzteres scheint kaum Interaktionen aufzuweisen. Das Gen von CYP2C19 ist polymorph, d.h. dass 2-3% der mitteleuropäischen Bevölkerung kein aktives CYP2C19 aufweisen. Die Omeprazol-Kinetik wird durch den CYP2C19-Polymorphismus deutlich beeinflusst und führt zu einem Anstieg der mittleren 157

10 Plasmakonzentrationen. Träger dieses Merkmals profitieren besser von einer Eradikationstherapie von Helicobacter pylorii als Individuen, die über aktives CYP2C19 verfügen. Der Abbau von Arzneimitteln kann durch Hemmung von metaboliserenden Enzymen vermindert werden Nierentoxizität von Cyclosporin bei Azolantimykotika-Gabe Blutungsgefahr bei mit Phenprocoumon-antikoagulierten Patienten Myalgie durch Simvastatin bei Cimetidin-Gabe Zunahme der Theophyllin-Toxizität durch Gyrase-Hemmer Verminderung der Bioverfügbarkeit durch Induktoren: Transplantatabstoßung nach Administration von Johanniskraut bei mit Cyclosporinimmunsupprimierten Patienten Thrombosegefahr bei Phenprocoumon-antikoagulierten Patienten Verlust des Konzeptionsschutzes durch Ethinylestradiol bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin Gefahr der Abnahme der Theophyllin-Bioverfügbarkeit durch Omeprazol oder Rauchen Neben den Cytochrom P450-Enzymen können auch die Enzyme der UGT-Familie induziert werden, die ebenfalls über PXR-responsive elements verfügen. Pharmakodynamische Interaktionen Unter pharmakodynamischen Interaktionen versteht man Wechselwirkungen, bei denen sich Pharmaka in ihrer Wirkung unmittelbar beeinflussen. In der Regel können z.b. sedierende Pharmaka sich gegenseitig verstärken. Dies gilt im Besonderen für Alkohol, der unspezifisch die sedierende Wirkung einer Vielzahl von Arzneimitteln potenzieren kann. Oftmals ist eine pharmakodynamische Interaktion aber durchaus erwünscht, wenn hierdurch überadditive (synergistische) Wirkungen erzielt werden. Dies gilt z.b. bei der Anwendung von Antiinfektiva oder der Schmerz-Therapie. Wird der Effekt eines Arzneimittels durch ein zweites behindert, so spricht man von antagonistischer Wirkung. Auch kaum beobachtete unerwünschte Effekte können sich bedrohlich verstärken. Werden z.b. Fluorchinolone mir Makroliden wie Erythromycin kombiniert, kann es zu einer QT-Zeit-Verlängerung kommen. Die Kombination von ACE-Hemmern mit Kalium-sparenden Diuretika wie Amilorid kann eine Kaliumretention, so verstärken, dass eine lebensbedrohliche Hyperkaliämie resultiert. Pharmakodynamische Interaktionen von Paracetamol Als Beispiel einer Abschwächung der Wirkung sei hier die Interaktion von Paracetamol und 5-HT3-Anatgonisten genannt. Paracetamol gehört wie Metamizol zu den nicht-sauren antipyretischen Analgetika. Die Effekte auf periphere Cycloxygenasen sind eher schwach, so dass es nicht zur Hemmung der peripheren Prostaglandin-Synthese kommt und Paracetamol folglich keine antiphlogistischen Eigenschaften aufweist. Der Mechanismus der analgetischen Wirkung ist nicht völlig geklärt. Neben einer Hemmung von 158

11 Cycloxygenasen im CNS mehren sich die Anzeichen, dass auch serotoninerge Rezeptoren zur analgetischen Wirkung beitragen. So konnte im Rattenmodell die antinoziceptive Wirkung von Paracetamol durch den 5-HT2A-Antagonisten Ketanserin signifikant vermindert werden (Courade et al., 2001). Auch der 5-HT 2C -Rezeptor scheint involviert zu sein. Von besonderem klinischen Interesse ist jedoch die 5-HT 3 -Rezeptor vermittele spinale Hemmung. In gesunden Probanden konnte im Cold Pressure-Test die Paracetamolvermittele Analgesie durch Koadministration mit den 5-HT 3 -Rezeptor Antagonisten Tropisetron und Granisetron nahezu auf Placebo-Niveau gesenkt werden (Pickering et al., 2006; Pickering et al., 2008). D.h. der Paracetamol-vermittelten Verstärkung deszendierender inhibitorischer supraspinaler Bahnen kommt eine wesentlich größere Bedeutung zu, als bislang angenommen. Durch 5-HT 3 -Rezeptor-Blocker lässt sich dieser Effekt aufheben. Da Tumorpatienten zur Prophylaxe von Strahlen- und Zytostatika-induzierter Übelkeit und Erbrechen 5-HT3-Rezeptorantagonisten wie Granisetron, Ondansetron oder Tropisetron erhalten, sollte die Interaktion mit Paracetamol berücksichtigt und auf andere Analgetika ausgewichen werden. Von einer Erhöhung der Paracetamoldosis ist dagegen dringend abzuraten, Dosen von >6 g/d sind lebertoxisch, Paracetamol zählt zu den Ursachen des toxischen Leberversagens. Die Bioverfügbarkeit von Paracetamol steigt auch durch hemmung des Effluxtransporters MRP2 durch das Urikosurikum Probenecid (siehe pharmakokinetische Interaktionen). An dieser Stelle sei angemerkt, dass die Effekte von Tropisetron erheblich vom Phänotyp des Cytochrom P450 2D6 abhängen. Während CYP2D6-Poor Metabolizer (Frequenz in der deutschen Bevölkerung 7-10%) hohe Plasmakonzentrationen aufweisen und sehr gut respondieren, profitieren Ultrarapid-Metabolizer (Frequenz 1-3%) kaum von der antiemetischen Therapie, da Tropisetron beschleunigt metabolisert wird (Kaiser et al., 2002). Der Metabolismus von Granisetron und Ondansetron ist deutlich weniger polymorph, eine Adjustierung der Dosis entsprechend des Genotyps ist nicht erforderlich. Pharmakodynamische Interaktionen von Ibuprophen Das saure Antiphlogistikum Ibuprofen hemmt die Cycloxygenasen 1 und 2. Wie Acetylsalicylsäure kann es die COX1 und somit die Thomboxan A2-Synthese hemmen. Im Unterschied zu ASS erfolgt die Hemmung reversibel und lässt rasch nach. Ibuprofen hindert aber ASS daran, den Serinrest an Position 529 des COX-1-Proteins zu acetylieren, die irreversible und somit lang anhaltende Inhibition der Thromboxan A2-Synthese wird somit verhindert, das kardiale Risiko von Patienten mit koronarer Herzerkrankung steigt (Catella-Lawson et al., 2001). Längere Einnahme von Ibuprofen sollte daher bei KHK- Patienten vermieden werden. Dir analgetische Wirkung von Paracetamol kann durch Ko-Administration von Antiemetika vom Typ der 5-HT3-Antagonisten (Granisetron, Troposetron, Ondansetron) vermindert werden Die Thrombocytenaggregationshemmung von Acetylsalicylsäure kann durch gleichzeitige Gabe von Ibuprofen vermindert werden. Im Prinzip kann für pharmakodynamische Interaktionen keine Systematik wie auf dem Gebiet der pharmakokinetischen Interaktionen abgeleitet werden, sondern hier ist sorgfältig abzuwägen, welche Substanzgruppen welche erwünschten und unerwünschten Effekte bedingen, die sich verstärken oder abschwächen können. 159

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