Polypharmazie bei älteren Patienten - Arzneimittelinteraktionen Möglichkeiten zur Optimierung und Reduktion

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1 Polypharmazie bei älteren Patienten - Arzneimittelinteraktionen Möglichkeiten zur Optimierung und Reduktion PD Dr. med. Katrin Farker 1 und Dr. med. Michael Freitag 2 1 Universitätsklinikum Jena, Apotheke, Universitäres Zentrum für Pharmakotherapie und Pharmakoökonomie (UZP) 2 Universitätsklinikum Jena, Institut für Allgemeinmedizin 3. Fortbildungskongress der Ärztekammer Berlin und der AkdÄ Berlin, 28./

2 Erklärung zu Interessenskonflikten Katrin Farker Keine Michael Freitag Honorar für Beratertätigkeit der DAK-Gesundheit Mitglied der Leitlinienkommission der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin Kooptiertes Vorstandsmitglied des Thüringer Hausärzteverbandes Berlin, 28./

3 Fallbeispiel Patientin, 85 Jahre, stat. Einweisung wegen Leukozytenzahl 0,4 Gpt/L (3,8 10) Anamnese/Vorerkrankungen Z.n. mikrovaskulären Hirnstamminfarkten 2001 und 2002 Z.n. lakunärem Infarkt im Mediastromgebiet 2006 Z.n. Ulcera ventriculi 2001 Z.n. Knie-TEP links 2000 Hyperurikämie Hypothyreose Myasthenia gravis Medikamente Berlthyrox 50 Tbl. (Levothyroxin) 1x 50 µg/d seit 4 Jahren Calcilac KT (Calciumcarbonat) 1x/d seit wann -> unbekannt Cordanum 50 FT (Talinol) 3x 25 mg/d seit 4 Jahren Cymbalta 60 Kps. (Duloxetin) 1x60 mg/d seit 8 Monaten Imurek 50 FT (Azathioprin) 3x 50 mg/d seit 6 Wochen Iscover 75mg FT (Clopidogrel) 1x 75 mg/d seit einem Jahr Kalymin 60 Tbl. (Pyridostigmin) 4x 90 mg/d seit 3 Monaten Lyrica 150 Kps. (Pregabalin) 2x 150 mg/d seit 8 Monaten Magaldrat 400 Tbl. (Magaldrat) 1x 400 mg/d seit 4 Wochen Moronal Susp. (Nystatin) 3x E/d seit einem Tag Movicol Pulver (Macrogol) 2x 1 DF/d seit 4 Tagen Pantozol 40mg Tbl. (Pantoprazol) 1x 40 mg/d seit 6 Jahren Zyloric 300mg Tbl. (Allopurinol) 1x 300 mg/d seit einem Monat Torem 5 Tbl. (Torasemid) 1x 5 mg/d seit 1 ½ Jahren Tramal long 100 RT (Tramadol) 2x 100 mg/d seit 1 ½ Jahren Urbason 40 Tbl, (Methylprednisolon) 1x 40 mg/d seit 3 Monaten Hypothyrheose Osteoporosephrophylaxe Neuropath. Schmerzen Myasthenia gravis Prävention atherothromb. E. Myasthenia gravis Neuropath. Schmerzen Magenschutz Mykose Obstipation Magenschutz Hyperurikämie Behandl./Vorbeug. kard. Öde. Schmerzen Myasthenia gravis 3

4 Polypharmazie bei älteren Patienten Hausärzte, Fachärzte in Niederlassung und Klinik sind mit Polypharmazie zunehmend gefordert Quelle für Interaktionen und Nebenwirkungen Polypharmazie, eine unterschätzte und gleichzeitig wachsende Gefahr Werkzeuge zur Reduzierung/Optimierung einer Polypharmazie bei älteren Patienten wie Medikationsplan Hausärztliche Leitlinie für Multimedikation FORTA-Kriterien PIM (Priscus-Liste) Start/Stopp-Kriterien Medication Appropriateness Index (MAI) Wehling, Burkhardt: Arzneitherapie für Ältere Medikationscheck 4

5 DDD je Versicherter Arzneiverbrauch je Versicherter in der GKV >=90 Altersgruppen Schwabe, Paffrath Arzneiverordnungsreport

6 DDD je Versicherter Arzneiverbrauch je Versicherter in der GKV Anteil der Arzneimittelpatienten mit fünf oder mehr Wirkstoffen liegt 1200 in der Altersgruppe ab 65 Jahre bei 36%. (Thürmann, 1105 Selke 2014) 1000 Polymedikation - Risikofaktor für Einsatz potentiell inadäquater Medikamente 800 bei älteren Patienten ,4% aller älteren Patienten hat 2011 mindestens 492 ein Arzneimittel der PRISCUS-Liste verordnet bekommen. (Thürmann, Selke 2014) Thürmann, Selke 2014: 142 Arzneimittelversorgung älterer Patienten In: Klauber, Günster, Gerste, Robra, 77 Schmacke: 95 Versorgungs-Rreport 2013/2014. Schattauer Verlag, Stuttgart, 2014) >= Altersgruppen Schwabe, Paffrath Arzneiverordnungsreport

7 7

8 Pat. erhielt 4820 Tabletten in 8 Monaten, d.h. ca. 20 Tabletten pro Tag DMW 2014;139:1015 8

9 9

10 Wie kann es gelingen, Medikationspläne zu optimieren und die Verordnung von Medikamenten ggf. sinnvoll zu reduzieren? Mustermann, Max Mustermann, Max xxx xxx x x x x xxxxxxx xxxx xxx xxx xxx xxx x x x x xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxx xxx xxx xxxxxxx xxxx xxx xxx xxxxxxx xxxx xxx xxx xxxxxxx xxxx xxx xxx xxxxxxx xxxx xxx xxx xxxxxxx xxxx xxx xxx x x x x xxxxxxx xxxx xxx xxx xxx xxx x x x x xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxx xxx xxx xxx xxx x x x x xxxxxxx xxxxxxx xxxx xxxx xxx xxx xxxxxxx xxxx xxx xxx xxxxxxx xxxx xxx xxx x x x x xxxxxxx xxxx xxx xxx x x x x xxxxxxx xxxx xxx xxx x x x x xxxxxxx xxxx xxx xxx x x x x xxxxxxx xxxx xxx xxx x x x x xxxxxxx xxxx xxx xxx x x x x xxxxxxx xxxx Diesen Fragen wollen wir im Workshop mit Hilfe von aktuell verfügbaren Hilfsmitteln nachgehen und ein rationales Vorgehen gemeinsam erarbeiten.

11 Danke und einen schönen Workshop! 11

12 Hausärztliche Leitlinie Multimedikation. Empfehlungen zum Umgang mit Multimedikation bei Erwachsenen und geriatrischen Patienten. Version 1.09 vom

13 Umgang mit Multimedikation

14 Multimedikation M75 Jahre 1. Actraphane 30 (Kombinationsinsulin) Innolet {A10AD01} IE 2. Calcitriol 0.5µg {A11CC04} Calcium 1000 HEXAL Brausetabletten (Calciumcarbonat 1000 mg) {A12AA04} Delix 5 (Ramipril 5mg) {C09AA05} Amlodipin 5mg {C08CA01} Spironolacton 50 {C03DA01} Xipamid 20mg {C03BA10} Simvahexal 40mg (Simvastatin 40mg) {C10AA01} Lyrica 150 Hartkapseln (Pregabalin) {N03AX16} Saroten 50 (Amitrptylin 50 mg) {N06AA09} Madopar 125 (Levodopa 125mg) {N04BA02} Clopidogrel 75 (Clopidogrel-HCl 75 mg) {B01AC04} ASS 100 (Acetylsalicylsäure 100 mg) {A01AD05} Valoron N ret. 100/8 (Tilidin 100mg/Naloxon 8mg) {N02AX} Ranitic 150 {A02BA02} Berodual Respimat (Ipratropiumbromid, Fenoterolhydrobromid) {R03CC54} 2-3x/d b. Bedarf 17. Spiriva (18µg Tiotropiumbromid, Kapsel mit Pulver) {R03BB04} b. Bed. 18. Oxis Turbohaler (Formoterolfumarat) {R03AC13} b. Bed.

15 Standard für Therapie 2014 Diabetes mellitus Typ 2 > 10 Jahre, Hypertonie 1. Metformin 2. Insulin 3. ACE-Hemmer 4. Beta-Blocker 5. HCT 6. Calciumantagonist 7. Statin 8. ASS 9. Analgetikum 10.Säure-Hemmer 11.Antidepressivum 12.Parkinson 13.L-Thyroxin/Thiamazol 14.Harninkontinenz/Prostata 15.Spray gegen COPD 16.Schleifendiuretikum

16 Multimedikation 1. J44.19 Infektexacerbierte COPD M75 Jahre 2. Diabetes mellitus Typ 2 seit 1996, Insulin seit 2004, aktuell (HbA1c 7,6%) mit Folgeerkrankungen 3. I13.90 Hypertensive Herz- und Nierenkrankheit mit Herzinsuffizienz NYHA IV 4. I KHK, diffuse Koronarsklerose, mehrfach PTCA und Stent 5. I44.2 AV-Block III mit Implantation eines biventrikulären ICD am N18.3 Chronische Niereninsuffizienz, Stad. III nach K/DOQI (Kreatininclearance 32ml/min) 7. N17.9 Z. n. kontrastmittelinduziertem akuten Nierenversagen, dialysepflichtig, 8. I69.3 Zerebrale Ischämie (PRIND) 06/08 (li. Capsula interna Knie), Mediainfarkt links 03/2005 sowie lakunärer Media-Re-Infarkt links 08/2006, subakuter Kleinhirninfarkt I33.0 Endokarditis lenta, protrahierte intravenöse antibiotische Therapie 6/ E87.6, E20.9 Hypokaliämie bei Verdacht auf Immunparathyreoiditis, 11. E11.74 Z. n. diabetisches Fußsyndrom - rechts: Ulkus Di plantar rechts, links: Ulcus D1,jeweils Wagner 1/Armstrong D 12. G63.2 Diabetische Polyneuropathie 13. G90.9 V. a. autonome Neuropathie bei asympatikotoner orthostatischer Dysregulation 14. I70.24 pavk Stadium 4 vom Unterschenkeltyp, 15. F03 Beginnendes dementielles Syndrom vaskulärer Genese 16. I67.3 Ausgeprägte subkortikale artersklerotische Enzephalopathie (SAE), vaskuläre Demenz 17. G47.31 Mittelgradiges obstruktives Schlafapnoesyndrom 18. G25.8 Restless leg- Syndrom 19. M16.9 Z. n. Hüftgelenkstotalendoprothese E04.9 Euthyreose ohne Substitution bei Z. n. subtotaler Strumektomie bds. in 50iger Jahren 21. H91.1 Hörschwäche links

17 Komorbiditäten geriatrischer Patienten n=70, 82 Jahre Garfinkel D (2010) Arch Intern Med 170: (18):

18 Geriatrische Syndrome/Symptome n=70, 82 Jahre Garfinkel D (2010) Arch Intern Med 170: (18):

19 Polypharmakotherapie Polypharmakotherapie oder Multimedikation Verordnung von >= 5 Wirkstoffen in einem Quartal 42% der über 65 Jährigen Kaufman DW, Kelly JP, Rosenberg L, et al. Recent patterns of medication use in the ambulatory adult population of the United States. JAMA 2002;287(3): Thürmann PA, Holt S, Nink K, Zawinell A. Arzneimittelversorgung älterer Patienten. In: Günster C, Klose J, Schmacke N. Versorgungs-Report Schattauer-Verlag Stuttgart 2012:

20 Inadäquate Medikation Amann U (2012) Dtsch Arztebl Int 109:

21 Potentiell inadäquate Medikation (PIM) ältere Versicherte 25% mindestens eine PIM-Verordnung im Jahr ,8 % hatten >=4 wirkstoffgleiche PIM-Verordnungen PIM-Prävalenz: Frauen 32%, Männer 23% PIM-Prävalenz steigt mit dem Alter Amann U, Schmedt N, Garbe E: Prescribing of potentially inappropriate medications for the elderly: an analysis based on the PRISCUS list. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(5):

22 Risiken der Polypharmakotherapie Arzneimittel-Nebenwirkungen (adverse drug events) Unterbehandlung (underpescribing) Fehlbehandlung (inappropriate medication) Überdosierung (Niereninsuffizienz, Doppelmedikation) Parallelverschreibung durch mehrere Behandler Verschreibungskaskaden (Einsatz weiterer Medikamente gegen Nebenwirkungen, die teilweise als eigene Krankheitsbilder fehlinterpretiert werden) nach: Neuner-Jehle S (2013) Less is More How to Avoid Polypharmacy? Praxis 2013; 102: 21 27

23 unerwünschte Arzneimittelwirkungen Problemsubstanzen mit häufigen UAW bei Älteren n. Beers-Liste USA und Priscus-Liste (Auswahl) Nicht steroidale Antirheumatika Uro-Spasmolytika Antidepressiva Hypnotika Neuroleptika GI-Blutung Niereninsuffizienz Schwäche Stürze Verwirrtheit Agitation, Schlafstörungen Aus: Neuner-Jehle S (2013) Less is More How to Avoid Polypharmacy? Praxis 2013; 102: *Fick DM, Cooper JW, Wade W, Waller JL, Maclean JR, Beers: Updating the Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults results of a US consensus panel of experts. Archives Intern Med 2003; 163: *Holt S, Schmiedl S, Thürmann PA: Potentiell inadäquate Medikation für altere Menschen: Die PRISCUS-Liste. Dtsch Ärztebl Int 2010; 107: (Ausführliche Liste unter

24 % adverse drug reactions Risiken der Polypharmakotherapie Risk for adverse drug reactions rises with the number of medications drug 6-10 drugs drugs >=16 drugs Beglinger C (2008) Ethics Related to Drug Therapy in the Elderly. Dig Dis 26:28 31

25 Risiken der Polypharmakotherapie Nach Krankenhausentlassung USA: 11% Arzneimittel-Nebenwirkungen (1/5 schwer, 2/3 Verletzungen, 1/4 vermeidbar) Forster AJ (2005) Adverse Drug Events Occurring Following Hospital Discharge. J GEN INTERN MED 20:

26 Adverse Drug Reaction: Hospitalisation Substanzgruppen als Ursache von Hospitalisationen wegen UAW bei über 65-jährigen in USA * nach: Budnitz DS, Lovegrove MC, Shehab N, Richards CL: Emergency hospitalizations for adverse drug events in older americans. N Engl J Med 2011; 365:

27 Selbstmedikation Self medication and use of dietary supplements in adult patients with endocrine and metabolic disorders. Heller T, Müller N, Kloos C, Wolf G, Müller UA (2012) Exp Clin Endocrinol Diabetes. 120: ambulante Patienten Nahrungsergänzungsstoffe 41% Mineralien 60% Vitamine 57% Kräuter 35%.

28 Selbstmedikation: Kölner-Liste Zugriff

29 Ursachen der Multimedikation Multimorbidität Behandlung durch mehrere Therapeuten Viele Leitlinien zu einzelnen Krankheiten Therapieziele ohne Berücksichtigung von Polymorbidität und Lebensalter Absenken von Behandlungsgrenzen (z.b. HbA1c, Blutdruck, Lipide) Medikamentöse Behandlung von Symptomen, Laborwerten und Befindlichkeitsstörungen Unkritische Übernahme von Therapie-Empfehlungen aus dem Krankenhaus für die ambulante Dauertherapie Selbstmedikation (Over-the-counter-Medikation OTC) Wünsche des Patienten (Medizin als Religionsersatz)

30 Umgang mit Multimedikation Strategien zur Vermeidung von Multimedikation Beer s Liste (USA 1997) IPET (Canada 1997) STOPP-Liste (Irland 2007) Good Palliative Geriatric Practice (GPGP) (Israel 2007) FORTA-Liste (Deutschland 2008) Priscus-Liste (Deutschland 2010) Medication Appropriateness Index (MAI) The challenge of doing less: THE CHOOSING WISELY CAMPAIGN Dyer O (2013) The challenge of doing less. BMJ 347:f5904 doi: /bmj.f5904

31 Unterverschreibung

32 Barry PJ (2007) Age and Ageing 36: Unterverschreibung

33 Barry PJ (2007) Age and Ageing 36: Unterverschreibung

34 Umgang mit Multimedikation ARCH INTERN MED/VOL 170 (NO. 18), OCT 11, 2010 discontinued 311 medications in 64 patients with no significant adverse reactions; 84% of patients reported an improvement in health.

35 Umgang mit Multimedikation Cochrane Review 2014 Interventions to improve the appropriate use of polypharmacy for older people. It is unclear whether interventions to improve appropriate polypharmacy...resulted in clinically significant improvement; however, they appear beneficial in terms of reducing inappropriate prescribing. Patterson SM1, Cadogan CA, Kerse N, Cardwell CR, Bradley MC, Ryan C, Hughes C. Cochrane Database Syst Rev Oct 7;10:CD

36 Zusammenfassung Polypharmazie, besonders beim älteren Menschen, ist ein klinisch und ökonomisch relevantes Problem mit hohem Schadenspotenzial. Es existieren validierte Instrumente, welche die Priorisierung zwecks Kürzung von Medikamentenlisten erleichtern. Diese muss gemeinsam mit dem Patienten durchgeführt erfolgen (Prinzip des «shared decision making»). Reale Informationen über absoluten Nutzen und Schaden von Pharmakotherapie sind schwer zu erhalten. Das Absetzen von Dauermedikamenten ist eine anspruchsvolle und im Vergleich zum «Behandlungsreflex» ungewohnte Intervention. Die Datenlage zu Interventionen gegen Polypharmazie bzw. zugunsten einer adäquaten Medikation älterer Menschen ist (noch) schwach in Bezug auf klinisch relevante Endpunkte. Die Herausforderung ist, vor lauter Reduktion von Polypharmazie, nicht der Fehl- und Unterbehandlung Vorschub zu leisten. Aus: Neuner-Jehle S (2013) Less is More How to Avoid Polypharmacy? Praxis 2013; 102: 21 27

37 Mit steigendem Lebensalter Multimorbidität Polypharmazie Arzneimittelwechsel- und Nebenwirkungen Krankenhausaufnahmen oder Todesfälle Multimorbidität: Zusammentreffen von drei oder mehr chronischen Erkrankungen Polypharmazie: gleichzeitige Verordnung von fünf oder mehr verschiedenen Arzneimitteln pro Tag 60

38 Interaktionshäufigkeit (%) Gefahr von Arzneimittelinteraktionen wächst exponentiell mit: Zahl der gleichzeitig eingenommenen Arzneimittel Zahl verschreibender Ärzte Zahl der Apotheken Alter der Patienten Interaktionshäufigkeit in Relation zum Lebensalter (Bjerrum et al. 2003) < <80 Lebensalter (Jahren) 61

39 Einige Daten: Netzwerk Regionaler Pharmakovigilanzzentren: altersabhängig steigt Risiko aufgrund einer UAW stationär aufgenommen zu werden und diese UAW beruhen nicht nur auf einem Arzneistoff, sondern häufig auf einer Interaktion Krankenhausaufnahmen durch Interaktionen Pat. < 70 Jahre Pat. > 70 Jahre P-Wert Arzneimittelinteraktionen 39,8% 54,1% < 0,001 Blutungskomplikationen unter Phenprocoumon 12,4 % stationäre Aufnahmen wegen Phenprocoumon-assoziierter UAW davon 85% gastrointestinale Blutungen bei 1/3 der Patienten Wechselwirkungen mit Thrombozytenaggegationshemmern und NSAR Schmiedl et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2007, Schmiedl et al. Dtsch Ärztebl Int

40 Arzneimittelinteraktion (Definition EMA) Änderung in der Pharmakodynamik und/oder Pharmakokinetik eines Wirkstoffs, die durch die zeitgleiche Einnahme eines anderen Arzneistoffs, durch Lebensmittel oder Genussmittel wie Tabak oder Alkohol hervorgerufen wird. Wirkungsabschwächung bis Wirkungslosigkeit der Therapie Wirkungsverstärkung bis Intoxikation Unterscheidung erwünscht Erhöhung Effektivität Kombinationstherapie Antidottherapie (z.b. Morphinvergiftung Naloxon) unerwünscht häufige Ursache unerwünschter Arzneimittelwirkungen 63

41 Wichtige Arzneimittelinteraktionen im Alter Phenprocoumon + Blutung NSAID Makrolidantibiotikum Fluorchinolonantibiotikum ACE-Hemmer + Spironolakton Kaliumsubstitution NSAR Hyperkaliämie Digoxin + Amiodaron Verapamil Digitalisintoxikation 64

42 Arzneimittelinteraktionen zwischen mehreren Arzneimitteln zwischen Arzneimitteln und Nahrungsbestandteilen (z.b. Grapefruitsaft, Alkohol) mit freiverkäuflichen pflanzlichen Mitteln (z.b. Johanneskraut) Hinweis für Praxis und Patientenberatung: Vermeidung von Johanniskraut und Grapefruitsaft bei Patienten mit komplexer Pharmakotherapie Ältere Patienten! 65

43 Quelle: Wille AVP 2014 (41)1 Arzneimittel mit potentiell hoher / sehr hoher Patientengefährdung durch Interaktion mit Grapefruitsaft Berlin, 28./

44 Arzneimittelinteraktionen Es gibt viele und verschiedene Arzneimittelinteraktionen Wichtigste Regel: Im Zweifelsfall nachschauen! Etabliertes Warnsystem der potentiellen Interaktionen für Ärzte: Fachinformation eines Medikamentes 67

45 Klinische Relevanz Die (frühere) Einteilung der Interaktionen erfolgt(e) anhand der klinische Relevanz: schwerwiegend (lebensbedrohlich) kontraindiziert mittelschwer (therapeutische Schwierigkeiten, die Anpassungen notwendig macht) vorsichtshalber kontraindiziert geringfügig (mittelbare Gefährdung bzw. eingeschränkter Personenkreis z.b. Niereninsuffizienz) Überwachung notwendig unbedeutend (keine klinische Relevanz trotz Beschreibung) Reaktion nicht nötig nach E. J. Verspohl Interaktionen, 5. Aufl., Deutscher Apotheker Verlag,

46 Maßnahmen Neuerdings orientiert man sich an den Maßnahmen (%-Angaben auf Gesamt-Interaktionen von 100% bezogen): schwerwiegende Folgen wahrscheinlich kontraindiziert (ca. 6 %) vorsichtshalber kontraindiziert (ca. 11 %) Überwachung bzw. Anpassung nötig (Dosisanpassung oder zeitliche Trennung der Einnahme ) (ca. 46 %) in bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig (definierte Risikofaktoren und Prädispositionen bei Patienten; ca. 4 %) vorsichtshalber überwachen (theoretischer Hintergrund, aber kein Beleg; ca. 31 %) keine Maßnahmen nötig (ca. 2 %) nach E. J. Verspohl Interaktionen, 5. Aufl., Deutscher Apotheker Verlag,

47 Berlin, 28./

48 Berlin, 28./

49 Arzneimittel mit hohem Interaktionspotential und geringer therapeutischer Breite Arzneimittel Antiarrhytmika Immunsuppressiva (Ciclosporin, Tacrolimus) Digitalisglykoside Orale Antidiabetika Vitamin-K-Antagonisten (Phenprocoumon) Statine Theophyllin Zytostatika Risiko Herzrhythmusstörungen, Kardiodepression Nierenversagen Herzrhythmusstörungen Hypoglykämie Blutung Rhabdomyolyse Herzrhythmusstörungen, Übelkeit, Erregung, Krämpfe z.b. Hämato- oder Neurotoxizität mod. nach Eschenhagen MMM-Fortschr.Med

50 Häufige und wichtige Arzneimittelinteraktionen (Auswahl) (Arzneimittel, die ältere Patienten häufig einnehmen) Arzneimittel 1 Arzneimittel 2 Möglicher Effekt NSAR ACE-Hemmer, Diuretika (hochdosiert) Nierenfunktionsstörung NSAR ASS, Clopidogrel Blutungsgefahr (MDT) Phenprocoumon NSAR Blutungsgefahr Phenprocoumon Phenprocoumon Makrolidantibiotika (wie Erythromycin, Clarithromycin) Quinolonantibiotika (wie Ciprofloxacin, Norfloxacin, Enoxacin) Blutungsgefahr Blutungsgefahr ACE-Hemmer Kaliumpräparate Hyperkaliämie ACE-Hemmer Aldosteronantagonisten (wie Spironolacton) Hyperkaliämie Amiodaron Digoxin, Verapamil Bradykardie, Digoxinintoxikation Theophyllin Simvastatin Quinolonantibiotika (wie Ciprofloxacin, Norfloxacin, Enoxacin) Makrolidantibiotika (wie Erythromycin, Clarithromycin) Theophyllinspiegel (NW!) Myopathiegefahr 73

51 nach Roller et al. Wien Med Wochenschr 2010;160/11 INR-Erhöhung- Blutungsrisiko Amiodaron Beispiel Phenprocoumon Substanzen, welche durch ihren Mechanismus am CYP P450 bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenprocoumon dessen Pharmakokinetik beeinflussen (Auswahl) INR-Erniederigung-Thromboembolirisiko Rifampicin Ciprofloxacin Metronidazol Fluconazol Fluvastatin Fluvoxamin Isoniazid Phenobarbital Carbamacepin Phenytoin Pyrimidin Tabak Johanneskraut Lovastatin Phenylbutazon Sertralin Gemfibrozil Ethanol Carithromycin Eryrthromycin 74

52 Arzneimittelinteraktionen Pharmazeutische (Inkompatibilität) ex-vivo (= in vitro) auftretende physiko-chemische Prozesse bei unsachgemäßer Anwendung von galenisch richtig zubereiteten Arzneimitteln Pharmakokinetische Pharmakodynamische führen zu Änderungen des Konzentrations-Zeit-Profils und damit verbunden zu Änderung konzentrationsabhängiger Wirkungen Absorption Verteilung Metabolismus Exkretion führen zu Wirkungsänderungen, ohne das die Konzentration verändert wurde Interferenz am Rezeptor Interferenz am Erfolgsorgan Interferenz in einem Regelkreis 75

53 Pharmakodynamische Interaktionen teilweise vorhersehbar, da es sich um die Summation von bekannten, pharmakodynamischen Einzelwirkungen oder/und NW handelt Pharmakokinetische Interaktionen schwer vorhersehbar, da pharmakokinetische Prozesse nicht arzneistoffspezifisch sind Viele Interaktionen sind bekannt (z.b. Fachinformation!) 76

54 Abb. aus AINS 2014;49: Medikamenteninkompatibilität Beispiel: Ausfällungsreaktion bei Mischspritze Amiodaron und Furosemid (a) Amiodaron allein; (b) Furosemid allein; (c) Mischspritze Amiodaron und Furosemid 77

55 Beispiele für additive und antagonistische pharmakodynamische Interaktionen (Auswahl) Substanz I Substanz II Möglicher Effekt Additive, synergistische Interaktionen Aminoglykoside Immunsupressiva, z.b. Ciclosporin Erhöhte Nephrotoxizität Opioide Benzodiazepine Verstärkung der zentral dämpfenden oder der euphorisierenden Wirkung Betablocker Kalziumantagonist Verapamil Verstärkung der bradykarden Wirkung NSAID Phenprocoumon Erhöhte Blutungsgefahr NSAID Glukokortikoide Erhöhte Magenblutungsgefahr ACE-Hemmer Spironolacton, Amilorid Hyperkaliämie SSRI Triptane Serotoninsyndrom Chinolone Makrolide, Citalopram QT-Zeitverlängerung, Torsade de pointes Antagonistische Interaktionen ASS Ibuprofen Wirkungsabschwächung ACE-Hemmer NSAID Wirkungsabschwächung Phenprocoumon Vitamin K Wirkungsabschwächung Antidiabetika Glukokortikoide Abschwächung der blutzuckersenkenden W. Benzodiazepine Flumazenil Antagonisierung der Benzodiazepinwirkung mod. nach Cascorbi Dtsch Ärztbl 2012, Hafner et al. Internist 2010 Kardiales Risiko bei Patienten mit ASS- Prophylaxe 78

56 Metabolisierung Cytochrom P450-System 79

57 Arzneistoff-metabolisierende Enzyme der Leber Evans et al

58 Notfallmedizin 2003; 29 (9) CYP3A4 Berlin, 28./

59 Klinisch relevante starke CYP3A4 Induktoren Patienten mit Immunsuppressiva! CYP3A4-Induktor Bosentan Efavirenz Carbamazepin Johanneskraut (Hyperforin) Phenytoin Phenobarbital Rifabutin Rifampicin nach Mikus Therapeutische Umschau 2011 Betroffene Zielstrukturen CYP3A4; CYP2C9 CYP3A4; CYP2B6 CYP3A4; P-Glykoprotein CYP3A4; P-Glykoprotein CYP1A2; CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP1A2; CYP2C9; CYP2C19; CYP3A4; P-Glykoprotein 82

60 Klotz Klinikarzt

61 nach G. Mikus Therapeutische Umschau 2011; 68 (1) Klinisch relevante starke CYP3A4 Inhibitoren CYP3A4-Induktor Cimetidin Clarithromycin Erythromycin Diltiazem Fluconazol Grapefruitsaft Indinavir Itraconazol Ketoconazol Ritonavir Verapamil Voriconazol Besonderheiten Sehr starke Hemmung Hemmung nur im Darm Sehr starke Hemmung Sehr starke Hemmung 84

62 Liste mit Wirkstoffen, die Substrate, Inhibitoren oder Induktoren der Cytochrome-P450-Isoenzyme sind: 85

63 Arzneimittel, die Aktivität von Leberenzymen induzieren (Beispiele) Barbiturate Phenytoin Rifampicin Carbamazepin Griseofulvin Johanneskraut (Alkohol, Rauchen) Wirkungsabschwächung von: oralen Antikonzeptiva, Glucocortikoiden, Cyclosporin, Theophyllin, Digoxin, Diclofenac, Losartan, Midazolam, Arzneimittel, die Aktivität von Leberenzymen hemmen (Beispiele) Allopurinol Ciprofloxacin Erythromycin Glucocorticoide Erhöhte Blutspiegel von: Theophyllin, tricyclische Antidepressiva, Antiepileptika, SSRI, 86

64 Beispiel Antibiotika 87

65 Klinisch bedeutsame Medikamenteninteraktionen Antibiotika/Antiinfektiosa 1. Interagierende Arzneimittel 2. Arzneimittel, die in ihrer Wirkung beeinflusst werden Resultierende Wirkung Ursache der Wechselwirkung Bemerkung Aminoglykoside z.b. Gentamicin, Streptomycin Neuromuskulär blockierende Arzneimittel, z.b. Succinylcholin, Pancuronium Schleifendiuretika, z.b. Furosemid, Etacrynsäure Verstärkte muskelrelaxierende Wirkung Erhöhte Ototoxizität Synergismus an der motorischen Endplatte Additiv ototoxische Wirkung der Diuretika durch Einfluss auf die Elektrolytzusammensetzung der Endolymphe des Innenohrs Kombination vermeiden Andere Nephro- oder Ototoxine, z.b. Cisplatin, Amphotericin B, Vancomycin, Ciclosporin, Cephalosporine Verstärkte Nephro- oder Ototoxizität Kombination vermeiden Azol- Antimykotika z.b. Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol Cisaprid Nicht sedierende H 1 - Antagonisten, z.b. Terfenadin, Astemizol Plasmakonzentrationen, Toxizität mit Verlängerung des QT-Intervalls, ventrikulären Arrhythmien (Torsades de pointes) Hemmung des hepatischen Metabolismus durch CYP450-3A4-Inhibitoren Die angegebenen Kombinationen sind kontraindiziert; bei H 1 -Antagonisten ausweichen auf Loratadin, Cetirizin, Fexofenadin Makrolide z.b. Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin Pharmakokinetische WW HMG-CoA- Reduktaseinhibitoren: Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin Benzodiazepine: Midazolam, Triazolam, Alprazolam Ca 2+ -Antagonisten: Nifedipin Myopathie, Rhabdomyolyse ZNS-Effekte Bis 4fach erhöhte Plasmakonzentrationen Ausweichen auf Pravastatin, Fluvastatin Ggf. Dosisanpassung Ciclosporin Bis 4fach erhöhte Plasmakonzentrationen, erhöhte Nephrotoxizität von Ciclosporin Isoniazid Phenytoin, Carbamazepin Antiepileptische Wirkung erhöht, erhöhte Toxizität Hemmung des hepatischen Metabolismus mod. nach Zolk et al. MMW-Fortschr. Med

66 Klinisch relevante Cytochrominhibitoren (Auswahl) 1A1 2C8 2C9 2C19 2D6 3A4,5,7 Ciprofloxacin Gemfibrazol Amiodaron Fluoxetin Bupropion Amiodaron Cimetidin Montelukast Fluconazol Fluvoxamin Cimetidin Cimetidin Fluvoxamin Isoniazid Ketoconazol Clomipramin Clarithromycin Norfloxacin Lansoprazol Doxepin Diltiazem Ticlopidin Omeprazol Duloxetin Erythromycin Nicht: Levofloxacin Ticlopidin Amiodaron Fluconazol Fluoxetin Haloperidol Methadon Paroxetin Ritonavir Grapefriutsaft Indinavir Itraconazol Ketoconazol Nelfinavir Ritonavir Telithromycin Verapamil Voriconazol Nicht: Azithromycin mod. nach Hafner et al. Internist

67 Interaktionen von Telithromycin mit anderen Arzneimitteln Telithromycin: Hemmstoff von CYP3A4 kann Abbau zahlreicher anderer Arzneistoffe, die über CYP3A4 metabolisiert werden, hemmen Stahlmann, Sendzik Pharm. Unserer Zeit

68 Interaktionen zwischen Simvastatin und Telithromycin Gleichzeitige Gabe von Statinen - Atorvastatin, - Lovastatin, - Simvastatin kontraindiziert! Alternative: Azithromycin (hemmt nicht CYP3A4) Stahlmann, Sendzik Pharm. Unserer Zeit 2004 Berlin, 28./

69 Klinisch bedeutsame Medikamenteninteraktionen Antibiotika/Antiinfektiosa 1. Interagierende Arzneimittel Aminoglykoside z.b. Gentamicin, Streptomycin Pharmakodynamische WW (synergistisch) Azol- Antimykotika z.b. Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol Makrolide z.b. Erythromycin, Clarithromycin, Telithromyci Pharmakokinetische WW 2. Arzneimittel, die in ihrer Wirkung beeinflusst werden Neuromuskulär blockierende Arzneimittel, z.b. Succinylcholin, Pancuronium Schleifendiuretika, z.b. Furosemid, Etacrynsäure Andere Nephro- oder Ototoxine, z.b. Cisplatin, Amphotericin B, Vancomycin, Ciclosporin, Cephalosporine Cisaprid Nicht sedierende H 1 - Antagonisten, z.b. Terfenadin, Astemizol HMG-CoA- Reduktaseinhibitoren: Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin Benzodiazepine: Midazolam, Triazolam, Alprazolam Ca 2+ -Antagonisten: Nifedipin Ciclosporin Resultierende Wirkung Ursache der Wechselwirkung Bemerkung Verstärkte muskelrelaxierende Wirkung Erhöhte Ototoxizität Verstärkte Nephro- oder Ototoxizität Plasmakonzentrationen, Toxizität mit Verlängerung des QT-Intervalls, ventrikulären Arrhythmien (Torsades de pointes) Myopathie, Rhabdomyolyse ZNS-Effekte Bis 4fach erhöhte Plasmakonzentrationen Bis 4fach erhöhte Plasmakonzentrationen, erhöhte Nephrotoxizität von Ciclosporin Synergismus an der motorischen Endplatte Additiv ototoxische Wirkung der Diuretika durch Einfluss auf die Elektrolytzusammensetzung der Endolymphe des Innenohrs Hemmung des hepatischen Metabolismus durch CYP450-3A4-Inhibitoren Kombination vermeiden Kombination vermeiden Die angegebenen Kombinationen sind kontraindiziert; bei H 1 -Antagonisten ausweichen auf Loratadin, Cetirizin, Fexofenadin Ausweichen auf Pravastatin, Fluvastatin Ggf. Dosisanpassung Isoniazid Phenytoin, Carbamazepin Antiepileptische Wirkung erhöht, erhöhte Toxizität Hemmung des hepatischen Metabolismus 92 mod. nach Zolk et al. MMW-Fortschr. Med. 2001

70 Antimikrobiotika interagieren mit Sulfonylharnstoffen Hypoglykämie Parekh et al. JAMA Intern Med

71 Odds Ratio (95%CI): Clarithromycin 3.96 ( ) Levofloxacin 2.60 ( ) Sulfamethoxazol/Trimethoprim 2.56 ( ) Metronidazol 2.11 ( ) Ciprofloxacin 1.62 ( ) Moxifloxacin 1.13 ( ) Fluconazol 0.92 ( ) Parekh et al. JAMA Intern Med 2014 Hypoglykämie 94

72 Zusammenfassung Potenzielle Risikofaktoren für Arzneimittelinteraktionen von Patientenseite - Multimorbidität - Polypharmakotherapie - höheres Lebensalter - eingeschränkte Nieren-/Leberfunktion - Langzeittherapie - mehrere Ärzte - Selbstmedikation (z.b. Johanneskraut) - Nahrungseinflüsse (z.b. Grapefruitsaft, Milchprodukte) - genetische Polymorphismen (arzneimittelmetabolisierende Enzyme und Arzneistofftransporter) - von Arzneimittelseite - steile Dosis-Wirkungskurve bzw. enger therapeutischer Bereich (z.b. Cyclosporin A, Digitalis) - gleicher pharmakodynamischer Angriffspunkt (z.b. Nitrate und Sildenafil) - Arzneimittel, die vitale Prozesse beeinflussen (z.b. Blutgerinnung [Phenprocoumon], Atmung [Theophyllin], Herzfunktion [Glykoside], Glukosehomöostasis) - Induktoren/Inhibitoren von arzneimittelmetabolisierenden Enzymen und Arzneistofftransportern - beide mod. nach Klotz Klinikarzt

73 Klinisch pharmakologische Leitsätze des sogenannten MASTER-System M A S T E R inimum an Arzneimittel verwenden lternative Medikamente einsetzen tarte mit niedriger Dosis/langsame Dosissteigerung itriere Dosierung nach Wirkung (therapeutisches Monitoring) rkläre dem Patienten mögliche Probleme egelmäßige Überwachung von Patient und Arzneimittelwirkungen Mögliche Interaktionen lassen sich frühzeitig erkennen auf ein Minimum reduzieren oder sogar ganz vermeiden nach Klotz Klinikarzt 2006

74 Quellen, wo man sich informieren kann (Auswahl) (ABDA-Datenbank, Modul Interaktionen) (Lexi-Internet) Böhm et al. AINS

75 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Berlin, 28./

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