39. Isnyer Fortbildungstage

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1 39. Isnyer Fortbildungstage November 2016 WENN WIRKSTOFFE IHRE BEZIEHUNGEN SPIELEN LASSEN- INTERAKTIONEN MIT PSYCHOPHARMAKA Dr. Sabine Harenberg Psychiatrische Dienste Aargau AG/ Schweiz 1

2 KOMBINATIONSTHERAPIE FAZIT: Überlegenheit einer Kombinationsbehandlung gegenüber g Monotherapie 2

3 Kombinationstherapien sind die Norm, Monotherapien die Ausnahme i= (n 2 -n)/2 Theoretisch mögliche Anzahl von Wechselwirkungen in Abhängigkeit von der Anzahl kombinierter Medikamente nach Hiemke 3

4 INTERAKTIONEN- UNERWÜNSCHTE ARZNEIMITTELWIRKUNGEN Interaktion: Interaktionen können bei gleichzeitiger Einnahme verschiedener Arzneimittel auftreten. Die erwünschte Wirkung kann dadurch verstärkt, abgeschwächt oder aufgehoben werden. Zusätzlich können unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten. Unerwünschte Arzneimittelwirkung: Eine unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) ist eine neben der beabsichtigten Hauptwirkung eines Arzneimittels auftretende Wirkung. Wenn behauptet wird, dass eine Substanz keine Nebenwirkung zeigt, so besteht der dringende Verdacht, dass sie auch keine Hauptwirkung hat. (Gustav Kuschinsky, deutscher Pharmakologe, ) 4

5 Laut WHO sind etwa 10 % der Krankenhausaufnahmen auf UAW zurückzuführen. England: 6.5% (2004) Deutschland: > 3 % der stationären Aufnahmen in internistische Abteilungen sind auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen zurückzuführen. Schweiz: Nach einer Schweizer Kohortenstudie*, die Hospitalisierungen in Abteilungen für Innere Medizin auswertete, sind 4 7% der Spitaleinweisungen in der Schweiz auf Arzneimittelnebenwirkungen zurückzuführen. Bei 8 % aller hospitalisierten Patienten, wurde eine Nebenwirkung ( alle Schweregrade) beobachtet. * Fattinger K et al 2000, Br J Clin Pharmacol;

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9 HOHE INTERINDIVIDUELLE VARIABILITÄT Geschlecht PATIENT Genetische Konstitution Alter Gesamtheit der Krankheiten ARZNEIMITTEL Dosis Dosierungsintervall Arzneiform LADME Ernährungszustand Lebensgewohnheiten Menschen reagieren individuell unterschiedlich auf Medikamente, so dass die klinischen Auswirkungen einer Interaktion ebenfalls individuell verschieden sind und im Einzelnen nicht vorhergesehen h werden können. 9

10 MECHANISMEN Applikation Pharmakokinetik Pharmakodynamik Liberation Absorption Distribution Wirkort (Rezeptor, Erfolgsorgan, Regelkreis) Metabolismus Elimination Pharmakologischer Effekt (Klinisch, Toxisch) 10

11 PHARMAKODYNAMISCHE WECHSELWIRKUNGEN Pharmakodynamik Was macht das Arzneimittel mit dem Körper? Kombinierte Arzneistoffe wirken am gleichen Rezeptor, Erfolgsorgan oder Regelkreis => Wirkungsverstärkung => Wirkungsabschwächung 11

12 PHARMAKODYNAMIK FALLVIGNETTE jähriger Patient: t Pyoderma gangraenosum, chronische h Depression, arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus II, Hyperthyreose. Derzeit stationär zur chirurgischen Versorgung des Gangräns. Patient schwitzt, zittert, halluziniert aktuell. Medikation: Hydrochlorothiazid Torasemid, Ramipril, Prednisolon, Pantoprazol, Carbimazol, Citalopram (aktuell erhöht von 10mg/d auf 20mg/d), Ciclosporin, Metformin, Insulin, Fentanyl TTS, Ibupropfen, Amitriptylin i t 12

13 PHARMAKODYNAMIK FALLVIGNETTE jähriger Patient: t Pyoderma gangraenosum, chronische h Depression, arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus II, Hyperthyreose. Derzeit stationär zur chirurgischen Versorgung des Gangräns. Patient schwitzt, zittert, halluziniert aktuell Medikation: Hydrochlorothiazid, Torasemid, Ramipril, Prednisolon, Pantoprazol, Carbimazol, Citalopram (aktuell erhöht von 10mg/d auf 20mg/d), Ciclosporin, Metformin, Insulin, Fentanyl TTS, Ibupropfen, Amitriptylin i t Citalopram, (Amitriptylin), Fentanyl Zwei (drei) serotonerge Wirkstoffe IA Ciclosporin- Fentanyl 13

14 PHARMAKODYNAMIK FALLVIGNETTE jähriger Patient: t Pyoderma gangraenosum, chronische h Depression, arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus II, Hyperthyreose. Derzeit stationär zur chirurgischen Versorgung des Gangräns. Patient schwitzt, zittert, halluziniert aktuell Medikation: Hydrochlorothiazid, Torasemid, Ramipril, Prednisolon, Pantoprazol, Carbimazol, Citalopram (aktuell erhöht von 10mg/d auf 20mg/d), Ciclosporin, Metformin, Insulin, Fentanyl TTS, Ibuprofen, Amitriptylin i t Empfehlung: akut serotonerge Medikation absetzen, Umstellung Fentanyl in Erwägung ziehen, Überprüfung Indikation für Citalopram und Amitriptylin 14

15 SEROTONIN- SYNDROM 15

16 SEROTONERGE ARZNEISTOFFE UND SUBSTANZEN Beispiele i Mechanismus MAO- Hemmer wie Tranylcypromin, Moclobemid, Linezolid) Valproat, Mirtazapin, Methadon; Psychostimulanzien (Amphetamine, Methylphenidat, Ecstasy, Cocain) SSRI (Sertralin, Citalopram, Escitalopram, Paroxetin, Fluoxetin, Fluvoxamin,Trazodon), SNRI (Venlafaxin, Duloxetin), Johanniskraut, Trizyklische AD (Clomipramin, Imipramin), Opiate (Pethidin, Fentanyl, Dextrometorphan, Tapentadol, Tramadol) Lithium Triptane, Fentanyl, LSD Hemmung des Serotoninabbaus Verstärkte Serotoninfreisetzung Hemmung der Serotoninwiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt Erhöhte Empfindlichkeit postsynaptischer Serotoninrezeptoren Direkte Serotoninagonisten Für Interessierte: 16

17 PHARMAKODYNAMIK FALLVIGNETTE 2 82-jährige Patientin Diagnosen: Demenz mit Verhaltensstörung, KHK, intermittierendes tachykardes VHF, akuter Atemwegsinfekt Medikation: Metoprolol 50mg Risperdal 1mg 1/ /2 ASS 100mg , Amiodaron 200mg , Azithromycin 500mg

18 PHARMAKODYNAMIK FALLVIGNETTE 2 82-jährige Patientin Diagnosen: Demenz mit Verhaltensstörung, KHK, intermittierendes tachykardes VHF, akuter Atemwegsinfekt Weitere Risiken? Medikation: Metoprolol 50mg Risperdal 1mg ½-0-0-1/2 ASS 100mg Amiodaron 200mg Azithromycin 500mg Drei Substanzen, die potentiell das QT- Intervall verlängern können 18

19 RISIKOFAKTOREN Risikofaktoren für die Entwicklung eines arzneimittelinduzierten Long QT-Syndroms Roden, D. M., Clinical practice. Long-QT syndrome. N. Engl. J. Med. 358 (2008)

20 QT- INTERVALL Regelmässige EKG Kontrollen Kontrollen sinnvoll QT Intervall verlängert traue der Computerinterpretation nicht keine Panik < 500 ms (keine torsade de pointes) alternative Berechnung bei HF > 85 bpm: Fridericia kontrolliere das Serum Kalium Normwerte QTc < 450 ms, grenzwertig ms < 430 ms, grenzwertig ms 20

21 EKG- KONTROLLEN PDAG intern 21

22 QT- VERLÄNGERNDE ARZNEISTOFFE 22

23 PHARMAKODYNAMIK FALLVIGNETTE 3 kg 120 BMI BU 121 cm mg/tag g BMI BMI Glibornurid Metformin Lisinopril Lisinopril/HCT Bezafibrat Pravastatin 80 Zuclopenthixol Biperiden Diazepam /99 10/03 1/04 2/04 3/04 4/04 5/04 6/04 7/04 9/04 10/04 11/04 1/05 2/05 3/05 4/05 5/05 6/05 7/05 8/05 09/05 9/05 10/05 11/05 Olanzapin (mg/t) Gewicht (kg) 34-jähriger Patient, paranoide Schizophrenie, Gewichtszunahme kg (16%)

24 GEWICHTSZUNAHME Vieweg VR et al Psychotropic Drug Consideration Depressed Patientes with Metabolic Distubances, Am J Med

25 PHARMAKODYNAMIK FALLVIGNETTE jährige Patientin Diagnosen: Osteoporose, arterielle Hypertonie, unipolare Depression, Z.n. transitorischer ischämischer Attacke Hospitalisierung wegen Teerstuhls, blutendes Magenulkus durch Gastroskopie festgestellt Medikation: Ramipril 5mg HCT 25mg ASS 100mg Alendronat 70mg 1x/ Woche Diclofenac 50mg Citalopram 20mg

26 PHARMAKODYNAMIK FALLVIGNETTE jährige Patientin Diagnosen: Osteoporose, arterielle Hypertonie, unipolare Depression, Z.n. transitorischer ischämischer Attacke Hospitalisierung wegen Teerstuhls, blutendes Magenulkus durch Gastroskopie festgestellt Medikation: Ramipril 5mg HCT 25mg ASS 100mg Alendronat 70mg 1x/ Woche Diclofenac 50mg Citalopram 20mg Erhöhtes Risiko für Schleimhautschäden im Magen: Diclofenac, Alendronat Erhöhtes Risiko für GIT- Blutungen: ASS, Citalopram 26

27 PHARMAKODYNAMIK FALLVIGNETTE jährige Patientin Diagnosen: Osteoporose, arterielle Hypertonie, unipolare Depression, Z.n. transitorischer ischämischer Attacke Hospitalisierung wegen Teerstuhls, blutendes Magenulkus durch Gastroskopie festgestellt Medikation: Ramipril 5mg HCT 25mg ASS 100mg Alendronat 70mg 1x/ Woche Diclofenac 50mg Citalopram 20mg Empfehlung: PPI, Umstellung Alendronat auf i.v. Gabe, Schmerztherapie? 27

28 ERHÖHTES BLUTUNGSRISIKO 1321 Fälle Kontrollen: OR 1.6 gastrointestinale Blutungen unter SSRI und SSNRI Kombination mit NSAID (OR bei alleiniger Gabe 2.8) additive Risikosteigerung OR 4.8 Mechanismus: Aufnahmehemmung von Serotonin in Thrombozyten => Verringerte Aggregationsfähigkeit => Gestörte Hämostase 28

29 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die sich im Sinne einer pharmakodynamischen Interaktion verstärken oder abschwächen können*: * Nach Hiemke und Eckermann 29

30 INTERAKTIONSMECHANISMEN Applikation Pharmakokinetik Pharmakodynamik Liberation Absorption Distribution Wirkort (Rezeptor, Erfolgsorgan, Regelkreis) Metabolismus Elimination Pharmakologischer Effekt (Klinisch, Toxisch) 30

31 PHARMAKOKINETIK Pharmakokinetik Was macht der Körper mit dem Arzneimittel? LIBERATION ABSORPTION DISTRIBUTION METABOLISM EXCRETION 31

32 PHARMAKOKINETIK- FALLVIGNETTE 1 Eine Patientin bekommt vom Hausarzt wegen Bluthochdrucks und Palpitationen ti seit längerer Zeit den Betablocker Metoprolol l verordnet. Der Psychiater verschreibt ihr aufgrund ängstlich- depressiver Symptomatik Paroxetin. 14 Tage später wird die Patientin mit Müdigkeit, Schwindel und Kreislaufinstabilität wieder beim Hausarzt vorstellig: Blutdruck 90/45mm Hg und Puls 50/ min 32

33 PHARMAKOKINETIK- FALLVIGNETTE 1 Metoprolol + Paroxetin Metoprolol: Verdopplung von C max und t 1/2 Achtfache Zunahme der AUC Metoprolol Hemeryck A et al. Clin Pharmacol Ther

34 INTERAKTIONSCHECK FALLVIGNETTE 1 34

35 OXIDATIVE METABOLISIERUNG VON ARZNEISTOFFEN Zanger Um, Schwab M 2013: Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. 35

36 INDUKTION/ INHIBITION VON CYTOCHROM P450 ENZYMEN Inhibitor zum Substrat oder Substrat zum Inhibitor o Spiegelanstieg oder reduzierte Aktivierung (prodrug) Induktor zum Substrat oder Substrat zum Induktor o Spiegelabfall oder verstärkte Aktivierung (prodrug) Aufhebung der Inhibition o Spiegelabfall Aufhebung der Induktion o Spiegelanstieg 36

37 PHARMAKOKINETIK- FALLVIGNETTE 2 Ein 30-jähriger Mann mit einer bipolaren Erkrankung wird nach einem vierwöchigen stationären Aufenthalt und einer erfolgreichen Einstellung auf Olanzapin 20mg/d nach Hause entlassen. Während des stationären Aufenthaltes hatte der Mann seinen sonst üblichen Zigarettenkonsum von 40 Stück pro Tag deutlich reduziert. Zurück zu Hause, hat er sein altes Rauchverhalten wieder aufgenommen. Drei Wochen nach seiner Entlassung wird der Patient wegen eines Rückfalls erneut stationär. Zuerst vermutet man eine Non- Compliance. 37

38 LIFESTYLE- RAUCHEN Nikotin hat keinen relevanten Einfluss auf die Enzymfunktion, sondern die im Tabak vorhandenen Teerpartikel. Nikotinpflaster kann bei Rauchstopp einer möglichen Intoxikation durch Wegfall der CYP1A2-induzierenden Wirkung nicht vorbeugen. Bei Rauchstopp: DOSISANPASSUNG!! 38

39 LIFESTYLE- RAUCHEN CAVE! Intoxikation bei plötzlichem Rauchstoppi plötzlichem Rauchstopp 39

40 LIFESTYLE- ERNÄHRUNG refreshing but risky Lilja JJ et al. Br J Clin Pharmacol

41 LIFESTYLE- ERNÄHRUNG 41

42 PHARMAKOKINETIK- FALLVIGNETTE 3 Eine 68jährige Patientin mit Mamma- Ca wird seit drei Monaten mit Tamoxifen behandelt. Aufgrund einer zunehmenden depressiven Symptomatik soll eine Behandlung mit einem Antidepressivum begonnen werden. Der behandelnde Arzt denkt über Citalopram oder ein anderes SSRI nach, die Patientin eher über ein pflanzliches Präparat. 42

43 TAMOXIFEN METABOLISMUS Metabolite mit wesentlich höherer Aktivität als Tamoxifen Wichtigstes Enzym: CYP2D6 Jin Y et al. JNCI 2005; 97:

44 CYP 2D6- INHIBITION Wenn möglich: Antidepressiva ohne CYP2D6-inhibierende Effekte Alternativ: schwache CYP2D6-Inhibitoren (z.b. Venlafaxin, Citalopram, Escitalopram, Fluvoxamin) Starke CYP2D6-Inhibitoren wie Fluoxetin, Paroxetin meiden 44

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46 JOHANNISKRAUT als PFLANZLICHE ALTERNATIVE? Tabelle: Deutsche Apotheker Zeitung 46

47 PHARMAKOKINETIK- FALLVIGNETTE 4 Eine 51- jährige Frau nimmt wegen klimakterischer kt i Beschwerden seit einem Jahr eine Hormonsubstitution mit Estradiol und Progesteron ein. Im Winter fühlt sie sich depressiv und beginnt eine Therapie mit Johanniskraut. Einen Monat später beklagt sie Durchbruchblutungen und Hitzewallungen. Die Stimmung hat sich auch nicht wirklich gebessert. 47

48 PHARMAKOKINETIK- FALLVIGNETTE 3 48

49 PHARMAKOKINETIK- LITHIUM Interaktion renal, Spiegelanstieg durch: o NSAR (Ibuprofen, Diclofenac), Coxibe o Diuretika (Thiazide, Furosemid) o ACE-Hemmer Hemmer, AT-II-Rezeptorantagonisten (Sartane) Kombination nicht absolut kontraindiziert o intensiviertes Monitoring o Dosierung am Blutspiegel orientieren CAVE! Geringe therapeutische Breite 49

50 ZUSAMMENFASSUNG Die meisten Interaktionen können vermieden werden Risikofaktoren: Polypharmazie CAVE! i= (n 2 -n)/2 Alter Therapieumstellungen Psychopharmaka und Anzahl behandelnder Ärzte Genetische Prädisposition kann Interaktionen verstärken Häufigste Mechanismen Hemmung/ Induktion von Enzymen (LADME) Synergistisch/ antagonistisch 50

51 VERMEIDUNG VON INTERAKTIONEN PRAKTISCHE TIPS So wenig und so einfach wie möglich o Indikationen immer wieder kritisch hinterfragen o Einsatz interaktionsarmer Substanzen o Einsatz gut bekannter Substanzen Einnahme genau erklären und wiederholt kontrollieren o Polypharmazie o Mehrere verschreibende Ärzte ohne Absprache o Medicine bag o OTC Präparate o Hinweis auf Anzeichen möglicher unerwünschter Wirkungen durch IA o Compliance, Lebensführung, Ernährung Kundenkarte in der Apotheke Dokumentation Interaktionskontrolle 51

52 GLIEDERUNG 52