Arzneimittelinteraktionen

Transkript

1 Arzneimittelinteraktionen als Grund für Klinik-Einweisungen Foto: Fotolia Dr. J. Brüggmann Seite 1

2 Bedeutung Haefeli, Heidelberg

3 Ursachen für arzneimittelbezogene Probleme: 50-60% Dosierungsfehler 60% davon wegen Niereninsuffizienz 15-25% Kontraindikationen missachtet 15-20% Arzneimittelinteraktionen 70% davon dosisabhängige Interakt. <10% Übersehen bekannter Allergien

4 Ursachen Demographische Entwicklung Multimorbidität + Therapeutische Möglichkeiten Leitlinien Polypharmazie

5 Fallbeispiel Hypothetischer geriatrischer Patient: 79 J., Diabetes mellitus Typ II, Hypertonie, COPD, Osteoporose (jeweils mäßiger Schweregrad) Nach Anwendung der aktuellen Leitlinien der AWMF) 12 Medikamente 19 Einzeldosen 9 Mögliche Interaktionen 8 Einnahmeinweise 2 Relative Kontraindikationen

6 Arzneimittelinteraktionen Freisetzung Resorption Verteilung Metabolisierung/Transport Exkretion Resorption Verteilung Metabolisierung Elimination Synergismus Antagonismus Wirkung LADME-System Pharmakokinetische Interaktionen Pharmakodynamische Interaktionen

7 Pharmakokinetische Interaktionen

8 Patient Ein Arzneimittel wirkt bei zwei Patienten nie gleich - Interindividuelle Unterschiede (z.b. Alter) - Intraindividuelle Unterschiede (z.b. Krankheit) - Genetische Varianten (Polymorphismen)

9 Dr. J. Brüggmann Seite 9 Agenda Blutungs- und Embolierisken Wirkungsabschwächungen/-Verstärkungen QT c -Zeit Verlängerungen Anticholinerge NW Antibiosen eingeschränkte Wirkung Elektrolytverschiebungen

10 Blutungs- und Embolierisiken NOAK Phenprocoumon Thrombozytenaggregationshemmer SSRI Perioperative Gabe

11 NOAK - Übersicht n. Bauersachs RM Thromb. Res. 2012

12 Resorption Dabigatran: HPMC- Kaps. nicht öffnen, BV um 75% erhöht Nicht in die Sonde (Weinsäurepellets) Rivaroxaban: Einnahme mit der Nahrung (AUC + 39%) Ceiling-Effekt bei 50 mg (schlechte Resorption) Apixaban/Edoxaban: Unabhängig von der Nahrung Cave: Motilitätssteigerung Ziel: - gleicher Zeitpunkt - hohe Compliance!!!

13 Schematische Darstellung der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve und der gerinnungshemmende Wirkung Schnelle Wirkung nach 30 min, Maximum nach 2 h Blutungssrisko 6 h - (8h) nach Einnahme hoch! Nach 24 h nur noch eine geringe Wirkung Phenprocoumon nach h Das PK Profil ist wichtig für die antithrombotische Wirkung und des Blutungsrisikos. modifizerit n. Eriksson BI et al Ann Rev Med 2011

14 NOAK: Interaktionen - Inhibition Cave Cave

15 NOAK: Interaktionen Reduktion Reduktion Reduktion

16 Blutungskomplikationen Phenprocoumon

17 Blutungsrisiken unter NOAKs ASS </= 100 mg oder Blutungsrisiko erhöht, gleich wie Clopidogrel 75 mg ok = mit VKA oder NMH Naproxen, NSAR ok = Blutungsrisiko erhöht, gleich wie mit VKA oder NMH Duale Plättchenhemmung Stopp = Blutungsrisiko deutlich erhöht, gleich ASS + Clopidogrel wie mit VKA oder NMH ASS + Prasugrel ASS + Ticagrelor Keine geprüften Hinweise auf eine Dosisreduktion!

18 Blutungsrisiken unter SSRI SSRI und SNRI können die Serotonin-Konzentration der Thrombozyten verringern und damit deren Funktion beeinträchtigen - Ekchymosen Blutungsrisko steigt bei Komedikation mit: Antikoagulantien ASS + Clopidogrel, Ticagrelor NSA Cave: Gefahr von Hirnblutungen, Magenblutungen

19 Eingriffe mit einem mittleren und hohen Blutungsrisiko

20 Dr. J. Brüggmann Seite 20 Arzneimittelinteraktionen als Grund für Klinik-Einweisungen Wirkungsverstärkungen - Inhibition Wirkungsabschwächungen Induktion CYP-Enzyme P-Glykoprotein-Transporter

21 Für den Metabolismus von Arzneistoffen sind am wichtigsten das CYP 3A4 gefolgt von CYP 2D6 und CYP 2C9 nur in der Leber CYP 2C9 10% CYP 1A2 2% andere 3% CYP 2D6 30% CYP 3A4 55% auch im Dünndarm

22 Arzneimittelinteraktionen CYP-Enzyme Fluvoxamin

23 Wirkungsverstärkung Metabolisierung - Enzyminhibition Makrolid-Antibiotika, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, (nicht Azithromycin) Azole: Itraconazol, Fluconazol (CYP2C9) Ca-Antagonisten: Verapamil, Diltiazem hemmen den oxidativen Metabolismus über CYP3A4 von Fentanyl Atemdepression Eplerenon Hyperkaliämie CSE-Hemmer Lovastatin, Simvasatin, Atorvasatin. Die erhöhten Plasmakonzentrationen der CSE-Hemmer können zu Myopathien/Nierenversagen führen.

24

25 Wirkungsverstärkung Metabolisierung - Enzyminhibition SSRI: Paroxetin, Fluoxetin, Duloxetin, Sertralin (nicht Citalopram) hemmen den oxidativen Metabolismus über CYP2D6 von Metoprolol Nebivolol (nicht Bisoprolol)

26 Inhibition

27 Wirkungsabschwächung Metabolisierung - Enzyminduktion Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut chronisches Rauchen (Benzpyrene) CYP1A2, chronische Alkoholzufuhr induzieren die oxidativen Leberenzyme CYP3A4 und beschleunigen den Abbau von: VKA, NOAK, Ciclosporin, Digitoxin, Doxycyclin, Azol-Antimykotika, hormonale Kontrazeptiva, Sulfonylharnstoffen Die Wirkung dieser Susbtanzen wird verringert!!!

28 Darstellung der Funktionsweise von P-Glykoprotein (P-gp) PZ

29 Aktivierung und Hemmung von intestinalen P- Glykoprotein Aktivatoren Substrate Effekt Johanniskrautextrakt L-Thyroxin Dexamethason Rifampicin Indinavir u.a. Lovastatin, Artovastatin Cyclosporin Simvastatin Dabigatran Plasmakonzentration Inhibitoren: Makrolidantibiotika Moxifloxacin Azolantimykotika Grapefruitsaft Dronedaron Digoxin Indinavir u.a. Carvedilol Dabigatran

30 Dr. J. Brüggmann Seite 30 Arzneimittelinteraktionen als Grund für Klinik-Einweisungen QT c -Zeit Verlängerungen Torsade-de-pointes Arrhythmien

31 QT-Zeit Verlängerung: Risiken Weibliches Geschlecht >65 J Hypokaliämie KHK, HI Interaktion 2 und mehr Hohe Plasmakonz. Frequenz-Korrektur QTc-Zeit > 500 ms Kardiale HERG-Kalium-Kanäle als Bindungspartner für Pharmaka

32 Pharmaka, die eine Verlängerung der QT-Zeit bewirken können Indikation Wirkstoffe (Beispiele) Herz-Kreislauf- Medikamente Antiarrhythmika Adrenalin, Dobutamin, Dopamin, Ephedrin, Indapamid, Isradipin, Midodrin, Noradrenalin Amiodaron, Chinidin, Disopyramid, Flecainid, Sotalol ZNS- Pharmaka Magen-Darm- Mittel Asthmamittel Antibiotika Virustatika antiparasitäre Mittel Antimykotika andere Wirkstoffe Amitriptylin, Chloralhydrat, Citalopram, Chlorpromazin, Clomipramin, Doxepin, Felbamat, Fluoxetin, Flupentixol, Galantamin, Haloperidol, Imipramin, Levomepromazin, Lithium, Methadon, Methylphenidat, Nortriptylin, Olanzapin, Paroxetin, Quetiapin, Risperidon, Sertindol, Sertralin, Thioridazin, Tizanidin, Trimipramin, Venlafaxin, Citalopram Cisaprid, Dolasetron, Domperidon, Granisetron, Octreotid, Ondansetron, Sibutramin Salbutamol, Salmeterol, Terbutalin Azithromycin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Erythromycin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Ofloxacin, Trimethoprim-Sulfamethoxazol Amantadin, Foscarnet Chinidin, Chloroquin, Mefloquin, Pentamidin Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol Cave: Kombination von 2 AM Alfuzosin, Phenylephrin, Pseudoephedrin, Tacrolimus, Tamoxifen, Vardenafil

33 Dr. J. Brüggmann Seite 33 Anticholinerge NW als Grund für Klinik-Einweisungen Periphere NW: Arrhythmien, Harnverhalt, Ileus Akkomodationsstörungen, Glaukom Zentrale NW: Senkung der Krampfschwelle anticholinerges Delir

34 Dr. J. Brüggmann Seite 34 Anticholinerge Wirkungen Synergistischen Arzneimittelinteraktion Pharmakodynamische Interaktion durch additive Effekte: bei Kombination: Amitriptylin, Olanzapin Clozapin, Doxepin, Clomipramin, Promethazin Biperiden, Trihexphenidyl, Darifenacin, Fesoterodin, Oxybutinin, Tolterodin, Solifenacin, Trospiumchlorid Dimenhydrinat, Scopolamin

35 Serotonin-Syndrom Foto: Fotolia/Minerva Studio Störung Beispiele mentale Ebene autonome Störungen neuromuskuläre Hyperaktivität Ängstlichkeit, Agitiertheit bis zum Delir, Ruhelosigkeit, Verwirrung, Desorientiertheit starkes Schwitzen, Tachykardie, Hyperthermie, Hypertonie, Erbrechen, Durchfall Tremor, Muskelrigidität, Myoklonus, Hyperreflexie

36 Welche Arzneistoffe sind beteiligt: Arzneistoffe mit serotonerger Wirkung: Wirkung auf Serotonin verstärkte Bildung verstärkte Freisetzung Hemmung der Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt Abbau-Hemmung direkte Agonisten erhöhte Empfindlichkeit postsynaptischer Serotoninrezeptoren Arzneistoffe (Beispiele) Tryptophan Amphetamine, Cocain, Ecstasy, Levodopa, Mirtazapin, Methadon, Valproinsäure SSRI, SNRI, Trizyklika, Johanniskraut, Methadon, Pethidin, Fentanyl, Tramadol, Cocain, Ecstasy, Dextromethorphan, Ondansetron, Granisetron, Tranylcypromin, Moclobemid, Selegilin, Rasagilin, Linezolid Buspiron, Ergotalkaloide, Fentanyl, LSD, Triptane kompetetiver Synergismus Lithium

37 Dr. J. Brüggmann Seite 37 Arzneimittelinteraktionen als Grund für Klinik-Einweisungen Antibiosen Wirkungseinschränkung Eingeschränkte Resorption Bioverfügbarkeit Wirkung

38 Fluorchinolone

39 MHK: MSSA 0,6 mg/l

40 Fluorchinolone intraluminale Interaktion

41 Dr. J. Brüggmann Seite 41 Arzneimittelinteraktionen als Grund für Klinik-Einweisungen Elektrolytverschiebungen (Diabetiker) Hypokaliämie Hyponatriämie

42 ACE-Hemmer und Spironolacton Risikoreiche Kombination

43 ACE-Hemmer und Spironolacton Risikoreiche Kombination

44 Spironolacton bei Herzinsuffizienz

45 Angioödem, Hyperkaliämie Valsartan+Sacubitril (Neprilysin-Antagonist) ACE-Hemmer: Angioödem Entresto erst nach 36 h Absetzen Angiotensin-1-Rezeptorantagonsiten Aliskiren + Diabetes mellitus oder +NI Hyperkaliämie, Hypotonie Kalium-Sparer (Eplerenon): Hyperkaliämie Statine: AUC erhöht bis zum 2fachen Sildenafil: Hypotonie

46 Dr. J. Brüggmann Seite 46 Arzneimittelinteraktionen als Grund für Klinik-Einweisungen Hyponatriämie (Diabetiker) Verminderte ADH-Sekretion Verwirrtheit, Schwindel, Krampfanfälle. SSRI/SNRI + ACE-Hemmer, AT-1-Blocker, Carbamazepin, Diuretika

47 Dr. J. Brüggmann Seite 47 Arzneimittelinteraktionen als Grund für Klinik-Einweisungen Applikation und Nahrung

48 Pharmakokinetische Wechselwirkungen Resorption - Beispiel (3) Captopril, Bisphosphonate (Alendronat, Risedronat) Levothyroxin, L-Dopa, Rifampicin, Isoniazid weisen bei gleichzeitiger Nahrungszufuhr signifikant niedrigere Resorptionsquoten auf und sollen 30 Minuten bis 1 Stunde vor den Mahlzeiten eingenommen werden.

49 Pharmakokinetische Wechselwirkungen Resorption - Beispiel (3) Trizyklische Antidepressiva, Neuroleptika bilden infolge ihres basischen Stickstoffatoms mit Gerbstoffen vom Polyphenoltyp in Schwarztee Komplexe, diese werden: schlecht resorbiert und können zu signifikant erniedrigten Plasmakonzentrationen führen.

50 Pharmakokinetische Wechselwirkungen Resorption - Beispiel (4) Albendazol, Cefuroximaxetil, Ciclosporin, Griseofulvin weisen bei gleichzeitiger Nahrungszufuhr eine signifikant höhere Resorption auf und sollen während oder direkt nach der Mahlzeit eingenommen werden.

51 Vermeiden von Arzneimittelinteraktionen Augen auf! Kommunikation zwischen Arzt und Apotheke Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit