Medikamenteninteraktionen MPA-Fortbildungstage 2015 Auf der Rossweid, Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015

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1 Medikamenteninteraktionen MPA-Fortbildungstage 2015 Auf der Rossweid, Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015

2 Gesagt ist nicht gehört! Gehört ist nicht verstanden! Verstanden ist nicht einverstanden! Einverstanden ist nicht angewendet! Angewendet ist nicht beibehalten! Konrad Lorenz MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 2

3 Agenda Pharmakologie Pharmakotherapie im Alter Nebenwirkungen Interaktionen Pharmazeutische Interaktionen Pharmakodynamische Interaktionen Pharmakokinetische Interaktionen Medikamente vor, mit oder nach dem Essen Beispiele: orale Bisphosphonate, Schmerzmittel, Antiinfektiva Zusammenfassung MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 3

4 Pharmakologie Pharmakologie Pharmakodynamik Einfluss der verabreichten Substanz auf den Organismus Pharmakokinetik Einfluss des Organismus auf die verabreichte Substanz MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 4

5 Individuelles Ansprechen auf Medikamente Alter Genetik Geschlecht Polymedikation Arzneimittelantwort Krankheiten Ernährung Alkohol MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 5

6 Pharmakotherapie im Alter Mit zunehmenden Alter steigt der Arzneimittelverbrauch überproportional. 40% der über 65-Jährigen nehmen 5-9, 18% nehmen 10 oder mehr Arzneimittel ein. Ältere Patienten leiden oft an multiplen Erkrankungen. Wechselwirkungen und Nebenwirkungen treten häufig auf. Budnitz D et al. Emergency Hospitalizations for Adverse Drug Events in Older Americans, N Engl J Med 2011;365: MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 6

7 Physiologische Veränderungen im Alter Physiologische Veränderungen im Alter, welche die Pharmakokinetik der Medikamente beeinflussen können: Körperfett Körperwasser Magensäuresekretion Magenentleerung und GI Peristaltik Serumalbumin Nierenfunktion McLean AJ, Le Couteur DG. Aging biology and geriatric clinical pharmacology. Pharmacol. Rev. 2004; 56: MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 7

8 Nebenwirkungen von Arzneimittel Erwünscht oder unerwünscht Harmlos bis schwerwiegend, z.t. auch tödlich Vorhersehbar oder nicht vorhersehbar ( Überempfindlichkeit) Dosisabhängig oder nicht dosisabhängig Meist selbstlimitierend und reversibel nach Absetzen der Medikation Treten häufig auch im Rahmen von Wechselwirkungen auf. MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 8

9 Beispiele von unerwünschten Arzneimittelwirkungen Gastrointestinale Beschwerden, z.b. Durchfall, Verstopfung, Übelkeit, Erbrechen, Blähungen, Dyspepsie Kopfschmerzen, Benommenheit, Müdigkeit Hautausschläge, von mild bis sehr schwerwiegend Beeinflussung der Nierenfunktion Erhöhung von Leberenzymen Rhythmusstörungen, z.b. QT-Verlängerungen MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 9

10 Klassifizierung der Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelwirkungen Kategorisierung Häufigkeit Sehr häufig Mehr als 1 Behandelter von 10 (> 10%) Häufig 1 bis 10 Behandelte von 100 (1-10%) Gelegentlich 1 bis 10 Behandelte von 1000 (0.1-1%) Selten 1 bis 10 Behandelte von Sehr selten Weniger als 1 Behandelter von MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 10

11 Interaktionen Veränderung der Medikamentenwirkung durch das Zusammenspiel mit einer weiteren zugeführten Substanz Das bedeutet Arzneimittel-Arzneimittel-Interaktion Arzneimittel-Nahrungsmittel-Interaktion Arzneimittel-Labordaten-Interaktion Nicht nur mit synthetischen Arzneistoffen, auch mit pflanzlichen (Ginkgo, Johanniskraut!) Nicht alles ist klinisch relevant. Interaktion kann therapeutisch erwünscht sein. MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 11

12 Interaktionen Pharmazeutische Interaktion Interaktionen Pharmakodynamische Interaktion Pharmakokinetische Interaktion MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 12

13 Pharmazeutische Interaktionen Chemische, physikalische oder physikochemische Inkompatibilität z.b. beim Mischen von Tramadol und Diclofenac Injektionslösungen MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 13

14 Pharmakodynamische Interaktionen Interaktion an einem Rezeptor, Enzym, Erfolgsorgan, Signaltransduktion Synergismus oder Antagonismus Wirkungsverstärkung oder -abschwächung Potenzierung von unerwünschten Wirkungen, z.b. QT-Verlängerung Oft Klassenphänomen MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 14

15 Beispiele additiver pharmakodynamischer Interaktionen Substanz A Substanz B Möglicher Effekt NSAR SSRI, Phenprocoumon Erhöhte Blutungsgefahr NSAR Orale Glukokortikoide Erhöhte Gefahr von Magenblutungen ACE-Hemmer Kaliumsparende Diuretika Hyperkaliämie SSRI Triptane Serotoninsyndrom SSRI Tramadol Serotoninsyndrom Chinolone Makrolide, Citalopram QT-Zeit-Verlängerung, Torsade de pointes MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 15

16 Beispiele antagonistischer pharmakodynamischer Interaktionen Substanz A Substanz B Möglicher Effekt ASS Ibuprofen Abschwächung der ASS-Wirkung ACE-Hemmer NSAR Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung Antidiabetika Glukokortikoide Abschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung Phenprocoumon Vitamin K Abschwächung der blutverdünnenden Wirkung MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 16

17 Pharmakokinetische Interaktionen Resorption, Verteilung, Metabolismus oder Ausscheidung können betroffen sein Absorption, z.b. Verringerte Absorption von Chinolon-Antibiotika durch Komplexbildung mit Calcium ph-erhöhung im Magen durch Protonenpumpenhemmer Verteilung, z.b. Veränderte Plasmaeiweissbindung Wirkstoff A wird durch B aus Plasmaeiweissbindung verdrängt verstärkte Wirkung von A Ausscheidung Verzögerte oder beschleunigte Ausscheidung MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 17

18 Pharmakokinetische Interaktionen Metabolismus Wichtigste pharmakokinetische Interaktion Viele Medikamente werden über Cytochrom-P450-Enzyme (CYP) metabolisiert Aktivität und Kapazität kann durch Arzneimittel erhöht (Enzyminduktion) oder gehemmt (Enzyminhibition) sein Genuss- und Nahrungsmittel können auch Induktoren oder Inhibitoren sein Induktoren und Inhibitoren von Transportproteinen (z.b. p-glycoprotein) MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 18

19 CYP mit klinischer Relevanz CYP 3A4 CYP 2D6 CYP 2C9 Metabolisieren 80-90% der Medikamente CYP 1A2 CYP 2C19 Signifikante Rolle bei einigen Medikamentenklassen CYP 2E1 MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 19

20 Besonderheiten verschiedener Cytochrome CYP1A2 metabolisiert 15% der Pharmaka, u.a. gewisse Antidepressiva und Neuroleptika (z.b. Olanzapin, Clozapin) wird durch Tabakrauch induziert und durch Coffein inhibiert CYP2C19 3-5% poor metabolizer CYP2D6 ca. 7% poor metabolizer, ca. 7% ultrarapid metabolizer CYP3A4 metabolisiert ca. 50% aller gebräuchlichen Arzneimittel findet sich auch in der Dünndarmwand (präsystemische Biotransformation) CYP3A4 wird durch viele Arzneistoffe gehemmt gefährliche Interaktionen MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 20

21 Beispiele von CYP3A4 Inhibitoren und Induktoren Inhibitoren Clarithromycin, Erythromycin (aber nicht Azithromycin) Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol Verapamil, Diltiazem Indinavir, Ritonavir Induktoren Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin Rifabutin, Rifampicin Efavirenz, Nevirapin Johanniskraut Grapefruitsaft MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 21

22 Erhöhtes Risiko für klinisch signifikante Interaktionen Ältere Patienten Multimorbide, schwer kranke Patienten Polypharmakotherapie Pharmaka mit enger therapeutischer Breite Metabolisierung über das Cytochrom P450-System (Induktoren/Inhibitoren) Patienten mit Nieren-, Leberinsuffizienz Neugeborene Patienten mit Abhängigkeit (Drogen, Alkohol, Nikotin) MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 22

23 Mit welchen Arzneistoffen gibt es häufig Interaktionen? Arzneistoffe Statine Makrolid-Antibiotika Calciumantagonisten Azol-Antimykotika SSRI Amiodaron Digoxin Cyclosporin Antiepileptika Beispiele v.a. Simvastatin, aber nicht Pravastatin v.a. Erythromycin und Clarithromycin, minimal mit Azithromycin v.a. Diltiazem und Verapamil v.a. Itraconazol v.a. Fluoxetin und Paroxetin, weniger mit Citalopram v.a. Carbamazepin, Phenytoin MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 23

24 Diverses Interaktionen mit nicht-steroidalen Antirheumatika Interaktion mit Genuss- oder Nahrungsmittel Medikamente, die QT-Intervall verlängern MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 24

25 Interaktionen mit NSAR Arzneimittelgruppe Orale Antidiabetika Phenytoin Orale Antikoagulantien Glukokortikoide Orale Antikoagulantien Effekt Steigerung der Wirksamkeit und Erhöhung der Plasmakonzentration Erhöhung des gastrointestinalen Risikos SSRI Methotrexat Lithium Probenecid ACE-Hemmer Diuretika Verzögerung der Elimination Verminderung der Wirksamkeit MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 25

26 Interaktion mit Genuss- oder Nahrungsmittel Beeinflussung des Metabolismus durch Hemmung des Enzymsystems (z.b. Grapefruitsaft) Induktion des Enzymsystems (z.b. Benzo[a]pyren im Tabakrauch) MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 26

27 Grapefruit-Effekt Hemmung des Cytochrom P450 3A4 (v.a. intestinal) Betrifft v.a. Arzneimittel mit grossem First-pass-Effekt z.b. Simvastatin, Atorvastatin, Amiodaron Irreversible Hemmung des Enzyms Effekt hält während Stunden bis Tage an zeitverschobene Einnahme nutzlos Auch bei Einnahme von Pomelos oder Bitterorange Hemmung eines Transportproteins im Darm Absorption von diversen Arzneimitteln wird gehemmt. z.b. Ciclosporin, Ciprofloxacin, Itraconazol, Atenolol, Fexofenadin MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 27

28 Beispiel Simvastatin / Grapefruitsaft Plasmakonzentrationen Simvastatin nach einer 40mg Einzeldosis mit 200 ml Wasser (o) oder Grapefruitsaft ( ) über 3d Nach Lilja JJ et al. Effects of regular consumption of grapefruit juice on the pharmacokinetics of simvastatin Br J Clin Pharmacol 2004;58:56-60 MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 28

29 Medikamente, die das QT-Intervall verlängern können (Auswahl) Psychopharmaka (Amitriptylin, Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Lithium, Mirtazapin, Quetiapin, Risperidon, Venlafaxin) Antibiotika (z.b. Azithromycin, Ciprofloxacin, Clarithromycin) Orale Antimykotika (Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol) Antiarrhythmika (Amiodaron, Sotalol) Ephedrin, Indapamid Domperidon, Ondansetron Chloroquin, Mefloquin oder MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 29

30 Medikamente vor, mit oder nach dem Essen? MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 30

31 Interaktionen zwischen Arzneimitteln und Nahrung L (Liberation) A (Absorption) In jeder dieser Phasen der Pharmakokinetik können Interaktionen auftreten. D (Distribution) M (Metabolismus) E (Elimination) MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 31

32 Liberation / Absorption Einfluss der Nahrung auf das Zerfallsverhalten der Arzneiform und das Löseverhalten des Wirkstoffs Komplexbildung mit Nahrungsbestandteilen Verzögerung der Resorption durch verlängerte Verweilzeit im Magen Verbesserte Resorption durch fettreiche Nahrung Erhöhung der Gallesekretion Veränderung des ph-wertes im Magen-Darm-Trakt MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 32

33 Wechselwirkung von Arzneimitteln mit Nahrungsbestandteilen Reaktion z.b. mit Phytaten, Oxalaten (z.b. in Rhabarber, Spinat, Kakao), Gerbstoffen (z.b. Tee), Ballaststoffen, mehrwertigen Metallionen (Calcium, Magnesium, Aluminium) Phytate, Oxalate senken Eisenaufnahme. Vitamin C haltige Getränke und Nahrungsmittel verbessern Bioverfügbarkeit von Eisen. Gerbstoffe senken Bioverfügbarkeit von diversen Antidepressiva, Neuroleptika, Eisensalzen. MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 33

34 Interaktion mit mehrwertigen Kationen Mehrwertige Kationen: Ca 2+, Mg 2+, Al 3+, Zn 2+, Fe 2+/3+ In Antacida, Calcium- und Magnesium-Supplemente, «Vitaminpräparate», Nahrungsergänzungsmittel, Sportgetränke, Milch- und Milchprodukte, Mineralwasser Bilden schwerlösliche Salze bzw. Komplexe mit diversen Arzneimittel Schilddrüsenhormone, z.b. Levothyroxin Bisphosphonate Chinolone (Gyrasehemmer), z.b. Ciprofloxacin, Norfloxacin Tetrazykline, z.b. Doxycyclin Empfehlung: Einnahmeabstand mind. 2 h MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 34

35 Wechselwirkung von oralen Bisphosphonaten mit Nahrungsbestandteilen MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 35

36 Bisphosphonate für die Behandlung und Prävention der Osteoporose (Schweiz, Stand August 2015) Alendronat Tabletten: 70 mg einmal wöchentlich Risedronat Tabletten: 5 mg täglich oder 35 mg einmal wöchentlich Ibandronat Tabletten: 150 mg einmal pro Monat i.v.: 3 mg einmal alle 3 Monate Zoledronat Infusion: 5 mg einmal jährlich MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 36

37 Problematik der oralen Bisphosphonate sehr geringe Bioverfügbarkeit (< 1%) Einnahme Minuten vor dem ersten Essen oder Trinken mit Leitungswasser lokale Irritationen im oberen Gastrointestinaltrakt nach dem Aufstehen mit einem vollen Glas Wasser einnehmen Tablette nicht kauen und nicht im Mund auflösen sich frühestens nach Minuten und nach dem ersten Essen wieder hinlegen MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 37

38 Interaktion mit Nahrung am Beispiel von Alendronat 120 Rel. Bioverfügbarkeit (%) Nüchtern (2 h vor dem Frühstück) min. vor dem Frühstück Mit oder 2 h nach dem Frühstück Mit Kaffee oder Orangensaft 0 Alendronat Gertz BJ et al. Studies of the oral bioavailability of alendronate. Clin Pharmacol Ther 1995;58: MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 38

39 Interaktion Bisphosphonate und Calcium Verminderte Resorption der Bisphosphonate durch Komplexbildung mit Mineralstoffen (z.b. Calcium, Magnesium) Wichtig! Zwischen der Einnahme von Bisphosphonaten und einem Calcium-Präparat sollten mindestens 2 Stunden liegen. MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 39

40 Korrekte Einnahme diverser oraler Antibiotika MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 40

41 Korrekte Einnahme diverser oraler Antibiotika Wirkstoff Amoxicillin Einnahme Kann ohne Wirkverlust mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Amoxicillin plus Clavulansäure Für eine optimale Resorption zu Beginn einer Mahlzeit einnehmen. Ciprofloxacin Clarithromycin Co-trimoxazol Doxycyclin Fosfomycin Norfloxacin Nitrofurantoin Phenoxymethylpenicillinum Einnahme nüchtern beschleunigt die Resorption, nie mit Milchprodukten (z.b. Milch oder Joghurt) oder mit Mineralstoffen angereicherten Getränken einnehmen. Nüchtern oder zu einer Mahlzeit Nach dem Essen Mindestens eine Stunde vor den Mahlzeiten und mindestens eine Stunde vor dem Zubettgehen 2 3 Stunden vor oder nach den Mahlzeiten, am besten abends nach Entleerung der Blase Nüchtern, 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit Mit dem Essen Zwischen den Mahlzeiten MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 41

42 Einnahme von einfachen Schmerzmitteln und nicht-steroidalen Antirheumatika vor oder mit dem Essen? MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 42

43 Resorption Ort der Resorption Wichtigster Ort ist Dünndarm. Resorptionsfläche Magen m 2, Dünndarm 100 m 2 Dünndarm ist viel besser durchblutet Magenpassage spielt für die Resorption eine entscheidende Rolle. MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 43

44 Magenpassage Abhängig vom Füllungszustand In der Nüchternphase sind Kontraktionen, die den Mageninhalt in den Dünndarm befördern häufiger und stärker als beim gefüllten Magen Arzneimittel auf leeren Magen eingenommen, gelangen schneller in Dünndarm. Teilchen über 2 mm verlassen den Magen erst im Nüchternzustand. MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 44

45 Beeinflussung der Magenentleerungsgeschwindigkeit Nahrung, v.a. Proteine und Fett, Kaloriendichte Viskosität der Nahrung, je visköser Medikamente wie Anticholinergika, Opioide, trizykl. Antidepressiva Schmerz (Migräne), Angst Prokinetika (z.b. Metoclopramid, Domperidon) Flüssigkeit (Volumen), flüssige Nahrung Temperatur der Nahrung, je wärmer Erregung Liegen auf der rechten Seite, Fasten, Hunger MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 45

46 Vor, während oder nach dem Essen? Es gibt nur nüchtern oder nicht-nüchtern!! Nüchtern = 1 h vor oder 2 h nach dem Essen MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 46

47 Ibuprofen: nüchtern oder nach dem Essen? Nach Siemon D et al. Fasting and postprandial disposition of R(-)- and S(+)-ibuprofen following oral administration of racemic druc in healthy individuals. Eur J Med Res;1997: MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 47

48 Magensaftresistente formstabile Arzneiformen Magensaftresistente Diclofenac Tabletten nüchtern oder nach dem Essen (n=6) Nach Willis JV et al. The influence of food on the absorption of diclofenac after single and multiple oral dose. Eur J Clin Pharmacol 1981;19:33-37 MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 48

49 Nüchtern oder nicht-nüchtern? Wenn nichts dagegen spricht Bei Akutanwendung (z.b. Schmerzen) Magensaftresistente formstabile Arzneiformen Retardierte Arzneiformen Wegen Compliance zu oder nach dem Essen nüchtern nüchtern Wegen Compliance immer zur gleichen Zeit, vorzugsweise aber nüchtern MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 49

50 Zusammenfassung Wechselwirkungen und Nebenwirkungen treten bei älteren Patienten häufig auf. Interaktionen sind nicht nur zwischen Arzneimittel möglich, sondern auch zwischen Arzneimittel und Nahrung- resp. Genussmittel. Interaktionen können therapeutisch erwünscht sein. Nicht alle Interaktionen sind klinisch relevant. Folgende Patienten haben ein erhöhtes Risiko für klinisch signifikante Interaktionen: ältere Patienten, multimorbide, schwer kranke Patienten, Patienten unter Polymedikation, Patienten mit Nieren-, Leberinsuffizienz, Patienten mit Abhängigkeit (Drogen, Alkohol, Nikotin). MPA Fortbildungstage Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015 Seite 50

51 Vielen Dank!