Wechselwirkungen in der antimikrobiellen Therapie

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1 Wechselwirkungen in der antimikrobiellen Therapie Bad Honnef-Symposium 2011 Antibiotikatherapie des alten Menschen Königswinter, April 2011 Univ.-Prof. Dr. med. B. Drewelow Institut für Klinische Pharmakologie Zentrum für Pharmakologie und Toxikologie Universitätsklinikum Rostock

2 Berliner Altersstudie (Altersbereich Jahre) - Prävalenzen - 35 % Multimorbidität (>5 Diagnosen) 38 % Multimedikation (>5 gleichzeitige Arzneimittelverordnungen) 30 % Unterbehandlung mit Arzneimitteln 16 % Überbehandlung mit Arzneimitteln 56 % unerwünschte Arzneimittelwirkungen 2 Baltes PB; Mayer KU (Eds.): The Berlin Aging Study; 1999

3 DDD* je Versichertem pro Jahr Lebensalter und Arzneimittelverbrauch Bad Honnef-Symposium < < < < < < < < < < < < < <90 90 Altersgruppen *DDD: defined daily dose Schwabe U: Arzneiverordnungs-Report

4 Inzidenz von Arzneimittel-Interaktionen Anzahl der Arzneimittel Häufigkeit von UAW (%) >10 14 ~ Fischer, U; Dissertation 1995: Universität Rostock/Greifswald Im Altersbereich Jahre 56 % UAW 1) direkte Kosten durch UAW in Deutschland 400 Mio. / Jahr 2) davon 4,6 % 3) - 22 % 4) durch Interaktionen Verursachte Kosten bis zu 88 Mio. / Jahr 4 1) Baltes PB, Mayer KU (Eds.): The Berlin Aging Study; ) Schneeweiss et al.: Eur J Clin Pharmacol 2002; 58: ) JAMA 1997; 277: ) Levy M et al.: Eur J Clin Pharmacol 1980; 17: 25-31

5 Häufigkeit Altersabhängige Probleme der Pharmakotherapie Bad Honnef-Symposium 2011 Krankheiten Medikamente Interaktionen Alter 5

6 Pharmakologische Besonderheiten im Alter Sie können folgende Teilprozesse betreffen: Pharmakokinetik Pharmakodynamik Compliance Interaktionen 6

7 Antiinfektiva Interaktionen mit anderen Arzneistoffen Relativ häufig: Antituberkulotika Azole Chinolone Ketolide Makrolide Protease-Inhibitoren Eher selten bei: ß-Laktamantibiotika Die Folgen: Reduktion der Wirksamkeit Zunahme unerwünschter Wirkungen... betreffen entweder das Antibiotikum oder das andere Arzneimittel.

8 Häufigkeit schwerer UAW im Netzwerk regionaler Pharmakovigilanzzentren 2007 ANTITHROMBOTISCHE MITTEL ANTIDIABETIKA DIURETIKA BETA-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONISTEN MITTEL MIT WIRKUNG AUF DAS RENIN-ANGIOTENSIN-SYSTEM ANTIPHLOGISTIKA UND ANTIRHEUMATIKA ANTIBIOTIKA ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG HERZTHERAPIE ANALGETIKA IMMUNSUPPRESSIVA CORTICOSTEROIDE ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG CALCIUMKANALBLOCKER PSYCHOANALEPTIKA LIPID SENKENDE MITTEL MITTEL BEI OBSTRUKTIVEN ATEMWEGSERKRANKUNGEN PSYCHOLEPTIKA ANTIEPILEPTIKA SEXUALHORMONE UND MODULATOREN DES GENITALSYSTEMS ANTINEOPLASTISCHE MITTEL GICHTMITTEL MITTEL GEGEN MYKOBAKTERIEN ANDERE 0% 1% 2% 3% 4% 5% 6% 7% 8% 9% 10% 11% 12% 13% 14% 15% 16% 17% 18% 19% 20% 21% 22% 23%

9 Systematik der Arzneimittelinteraktionen Wechselwirkungen Pharmazeutische (ex vivo) (z.b. Injektionslösung + Medikament) Pharmakologische Pharmakodynamische Pharmakokinetische 9

10 Folgen von Interaktionen Bad Honnef-Symposium 2011 Wirkungsverstärkung (Synergismus) Wirkungsabschwächung (Antagonismus) 10

11 Interaktions-Mechanismen PHARMAKOKINETISCHE PHARMAKODYNAMISCHE Absorption Verteilung Metabolisierung z.b. Herzglykoside und Diuretika Ausscheidung 11

12 Pharmakokinetische Interaktionen Absorption Verteilung Metabolismus Exkretion Arzneistoff-Metabolisierung Phase I CYP2C9 CYP2C19 Arzneistoff-Transport Phasen 0 und III CYP2D6 CYP2E1 Phase II CYP3A4 UGT 12

13 Interaktionen auf der Ebene der Absorption Bad Honnef-Symposium 2011 Komplexbildung - Mechanismen - Beschleunigung der Darmpassage Pgp-Beeinflussung Beeinflussung der CYP-Aktivität in Darmmukosa 13

14 Absorption Verminderte Absorption von Fluorochinolon-Antibiotika durch Antazida 1) [verminderte Absorption von L-Thyroxin durch Colestyramin] 2) Orale Kontrazeptiva + Breitspektrum-Antibiotika 3) => verminderte Rückresorption des Kontrazeptivums wegen Veränderung des enterohepatischen Kreislaufs durch das Antibiotikum Alle PPI behindern die Resorption von Medikamenten, die ph-wert-abhängig resorbiert werden, z.b. Ketoconazol 4) 14 1) Radandt JM et al.: Cin Infect Dis 1992; 14: ) Rosenberg R et al. ; Conn Med 1994; 58 (2): 109 3) Bolt HM: Environ Health Perspect 1994; 102 (Suppl 9): ) Fachinformationen der PPI

15 Norfloxacin Ciprofloxacin Ofloxacin Enoxacin Fleroxacin Levoflaxin Trovafloxacin Sparfloxacin Grepafloxacin Moxifloxacin Bad Honnef-Symposium 2011 Fluorchinolone Bioverfügungbarkeitsverlust bei gleichzeitiger Einnahme von Antazida %

16 Problematik der Therapie mit oralen Antibiotika bei Frauen Ergibt sich u.a. für die Hormonelle Kontrazeption Ungewollte Schwangerschaft durch Wechselwirkungen zwischen Hormonund Antibiotika-Präparaten (u. a. durch Antibiotika-assoziierte Diarhoe) 16

17 Arzneimittelinteraktionen durch Induktion (P-gp und/oder CYP 450) 17

18 Digoxin [ng/ml] Bad Honnef-Symposium g Johanniskrautpulver + Digoxin (eigene Daten aus gesunden Probanden) 4,0 3,5 3,0 2,5 before after 14 days of comedication 2,0 1,5 1,0 0,5 0, time [h] 18

19 Rifampicin ein PXR-Modellinduktor Typische Induktoren: 12 gesunde Probanden 600 mg Rifampicin (6-8 Tage) Duodenalbiopsie real-time RT-PCR (Taqman ) quantitative Immunhistochemie Rifampicin (Greiner et al. JCI 1999) (Westphal et al. CPT 2000) P-glycoprotein MRP2 mrna protein mrna protein Carbamazepin (/18sx10 7 ) (mod) (Giessmann (/18sx10 7 ) et al. (mod) CPT 2004) before after 2489* 12.9* 513* 63.4* St. John s Wort (Dresser et al. CPT 2003) x 3.0 x 8.3 x 2.1 x Gießmann et al., CPT 2004

20 Fallbeispiel 1 Bad Honnef-Symposium Jahre, männlich Anamnese: vor 13 Jahren Klappenersatz wegen Mitralvitium 0.25 mg/d Digoxin wegen Tachyarrhythmia absoluta bei Vorhofflimmern. Keine tachykarden Episoden mehr beobachtet. Digoxinspiegel: zwischen 0.6 und 0.9 ng/ml Jetzige Anamnese: großes Gesichtsfurunkel nach Rasurverletzung, chirurgische Versorgung einige Tage später subfebrile Temperaturen, Verdacht einer Staphylokokkenendokarditis Therapie mit Vancomycin und Rifampicin Entfieberung, klinische Besserung aber: nach 8 Tagen supraventrikuläre Tachykardie trotz Fortführung der Digitalistherapie (Digoxinspiegel: 0.2 ng/ml) 20 Ursache des Therapieversagens?

21 Induktion durch Rifampicin CYP1A2 Koffein, Theophyllin, Clozapin CYP2B6 Efavirenz, Methadon CYP2C9 NSAIDs, Losartan, Phenytoin, Warfarin CYP2C19 Protonenpumpenhemmstoffe CYP2D6 CYP3A4 Codein, Tramadol, TCA, SSRI, Neuroleptika Opioide, Benzodiazepine, Kalziumantagonisten, Ciclosporin, Sirolimus, Tacrolimus, Carbamazepin, Statine, Sexualhormone, Glukokortikoide u.v.a. 21

22 Concentration (ng/ml) Bad Honnef-Symposium 2011 Key-Studie: Therapie mit Rifampicin vermindert Digoxinspiegel gesunde Probanden 1 mg Digoxin i.v. und po AUC 43 % F 30 % (63 44) t½: time (h) Greiner et al., JCI 1999

23 Concentration (ng/ml) Bad Honnef-Symposium 2011 Therapie mit Rifampicin vermindert die Absorption von Digoxin durch Induktion von P-gp gesunde Probanden 1 mg Digoxin i.v. und po time (h) Greiner et al., JCI 1999

24 Fallbeispiel 2 Bad Honnef-Symposium Jahre, männlich Anamnese: wegen absoluter Tachyarrhythmie bei Vorhofflimmern seit längerer Zeit mit Phenprocoumon (Marcumar ) antikoaguliert und mit Digoxin (0,25 mg/d, mittlere Spiegel 0.8 ng/ml) behandelt Eradication von Helicobacter pylori wegen einer antralen Hyperplasie mit Omeprazol, Amoxicillin und Clarithromycin Jetzige Anamnese: Hospitalisierung wegen eines Sturzes (Kopfplatzwunde, leichte Commotio) und zunehmender Inappetenz, Übelkeit, Erbrechen, Bradykardie Labor: Digoxinspiegel 2,8 ng/ml Nach Absetzen der Tripeltherapie Besserung des Zustandes innerhalb von 3 d, Digoxinspiegel nach einer Woche: 1,1 ng/ml. Ursache der Digitalis-UAW? 24

25 Hemmung durch Makrolide Erythromycin = Clarithromycin > Roxithromycin > Azithromycin CYP1A2 Koffein, Theophyllin, Clozapin CYP2C9 CYP2B6 Efavirenz, Methadon leider falsch NSAIDs, Losartan, Phenytoin, Warfarin CYP2C19 Protonenpumpenhemmstoffe CYP2D6 CYP3A4 Codein, Tramadol, TCA, SSRI, Neuroleptika Opioide, Benzodiazepine, Kalziumantagonisten, Ciclosporin, Sirolimus, Tacrolimus, Carbamazepin, Statine, Sexualhormone, Glukokortikoide u.v.a. 25

26 Interaktionspotenz der Makrolide mit P-gp Hospitalisierungsrisiko 26 Gomes T et al., CPT 2009;86(4):

27 Klinisch relevante Interaktionen - Inhibition des Theophyllinabbaus durch Ciprofloxacin - Mit CYP 1A2 Theophyllin + Rauchen + Ciprofloxacin: C (µg/ml) Toxischer Bereich Ko-Medikation mit Ciprofloxacin Therapeutischer Bereich 6 Nichtraucher 0 Zeit/h Raucher (Induktion) 27 Zevin S, Benowitz NL: Clin Pharmacokinet 1999; 36 (6):

28 Rechtzeitig daran denken! Mit CYP-interagierende Antibiotika hemmen auch AM-Transporter Beeinflussen Sicherheit von AM, die nicht metabolisiert werden (z.b. Digoxin, Talinolol, Fexofenadin) Die meisten CYP-Arzneimittel sind auch Transporter-Arzneimittel (z.b. Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Statine, Ca-Antagonisten) Die meisten Antibiotika induzieren bzw. hemmen sowohl CYPs als auch Transporter = synergistische Wechselwirkungen Induktor: Inhibitoren: Rifampicin Azole, einige Makrolide, HIV-Proteaseinhibitoren ABCB1-Haplotypen könnten klinisch von Bedeutung sein (Digoxin) 28 Erwartungen/Befürchtungen: Interaktionen mit Uptake-Transportern

29 Veränderung der Theophyllin-Kinetik (Hemmung von Cytochrom P450) 29 Relevante Interaktionen: z.b. bei Erythromycin Clarithromycin Roxithromycin Telithromycin (Ciprofloxacin) Keine Interaktion: z.b. bei Moxifloxacin Levofloxacin Oxidativer Metabolismus von Theophyllin (CYP1A2, CYP3A4) Oxidation Demethylierung

30 Pharmakokinetische Interaktionen durch Makrolide Hemmung von CYP 3A4 durch Bildung eines CYP- Eisen-Metabolit-Komplexes Unterschiedliche inhibitorische Potenz und damit der Gefahr von Interaktionen: Erythromycin Telithromycin Clarithromycin Roxithromycin Azithromycin 30

31 Metabolismus von Statinen Lovastatin Bad Honnef-Symposium 2011 Simvastatin Atorvastatin CYP3A4 Cerivastatin Pravastatin CYP 3A4 + CYP2C8 unklar (CYP3A4) 31 Fluvastatin CYP2C9

32 Makrolide und Statine Bad Honnef-Symposium Fallberichte: Lovastatin + Clarithromycin (2x 500mg für 10d) Rhabdomyolyse Lovastatin + Azithromycin (1 x 250mg für 5d) Simvastatin + Clarithromycin Rhabdomyolyse Rhabdomyolyse 1. Klin. Studie an gesunden Probanden: Simvastatin + Erythromycin (3x 500mg für 2d) 6,2 facher Anstieg der Simvastatin-AUC Vermeidung der Kombination Dosisreduktion, besser Therapiepause 32 Monitoring der Creatinkinase und auf Muskelschmerzen

33 [%] Bad Honnef-Symposium 2011 Einfluß von Itraconazol auf die Pharmakokinetik von Statinen - relative Änderung pharmakokinetischer Parameter unter Komedikation AUC 81 C max t 1/2 1 CER + ITRA PRAV + ITRA ATOR + ITRA 33 Mazzu et al: Clin Pharmacol Ther :

34 34 Bad Honnef-Symposium 2011

35 Mehrfachinteraktionen mit CYP 3A4 Lovastatin P 450 3A4 35

36 Mehrfachinteraktionen mit CYP 3A4 Lovastatin 3-4 fach P 450 3A4 Diltiazem 36

37 Mehrfachinteraktionen mit CYP 3A4 Diltiazem 3-4 fach Lovastatin 5-6 fach P 450 3A4 Grapefruitsaft 37

38 Mehrfachinteraktionen mit CYP 3A4 Diltiazem 3-4 fach Lovastatin 5-6 fach P 450 3A4 Grapefruitsaft Makrolide / Azole (außer Azithromycin) 5-8 fach 38 Bei mehr als 2 Substanzen werden Interaktionen schwer kalkulierbar!

39 Risikofaktoren für eine Clostridium difficile-infektion Dissertation "Clostridium difficileassoziierte Diarrhö und pseudomembranöse Kolitis Arzneimittel-assoziierte und patienteneigene Risikofaktoren" Universität Rostock, Medizinische Fakultät Zentrum für Pharmakologie und Toxikologie Institut für Klinische Pharmakologie Anita Zachow, eingereicht am

40 Einfluss der Anzahl der verdächtigten Antibiotika auf die Art der UAW Anzahl Fälle Kontrollen Odds 95 %-KI p-wert Anti- UAW n UAW n Ratio Untere Obere (α = biotika Grenze Grenze 0,05) 1 CDAD 46 AAD 93 0,79 0,39 1,59 0,501 PMC 14 CDAD 46 0,58 0,21 1,57 0,280 PMC 14 AAD 93 0,45 0,18 1,16 0,098 > 1 CDAD 17 AAD 27 1,27 0,63 2,57 0,501 PMC 9 CDAD 17 1,74 0,64 4,75 0,280 PMC 9 AAD 27 2,21 0,86 5,67 0,098 Dissertation A. Zachow, Rostock,

41 Vermeidung von Interaktionen Aber wie? Fazit: Daran denken! Alternativen ohne Interaktionen (falls bekannt) Meidung bekannter Kombinationen bzw. zeitversetzte Applikation Falls unvermeidbar: Monitoring Mehrfach-Interaktionen kaum kalkulierbar 41

42 Ankündigung und Einladung Weiter- und Fortbildungsveranstaltung 12. Rostocker Antiinfektivatage Klinische Pharmakologie, Mikrobiologie, Klinik und Praxis in Kooperation mit der PEG bis 10. September 2011 im Radisson Blu Hotel Rostock

43 12. Rostocker Antiinfektivatage Bad Honnef-Symposium 2011 Klinische Pharmakologie, Mikrobiologie, Klinik und Praxis Schwerpunktthemen: Problemerreger und neue Antiinfektiva Aktuelle Leitlinien zur Therapie schwerer Infektionen Infektionen beim Diabetischen Fuß-Syndrom Infektionen im Kindesalter Bedeutung und Therapie von Pilzinfektionen Problematische und schwer zu behandelnde Infektionen (Programme liegen aus) 43