Äquivalenzdosierungen in der Opioidtherapie

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1 Äquivalenzdosierungen in der Opioidtherapie eine systematische Literaturrecherche der Äquivalenzdosierungen sowie wichtiger Einflussfaktoren auf die Äquivalenzdosierungen in der Opioidtherapie Daniel Büche Gutachter Steffen Eychmüller Forschungsfrage Ziel der Masterthesis ist es......die evidenzbasierten Äquivalenzdosierungen für die in der Schmerztherapie gebräuchlichsten Opioide zu eruieren Auf welcher Evidenz basieren die publizierten Äquivalenzdosierungen Welche Einflussfaktoren gibt es für die Umrechnungsfaktoren der Äquivalenzdosierungen 1

2 Hintergrund Webster LR et al (2012) Pain Med 13(4): Mercadante S et al (2011) Palliative Med 25(5): Es existieren unterschiedliche Umrechnungsfaktoren / Umrechnungstabellen zur Berechnung der äquianalgetischen Dosis zweier Opioide beziehungsweise zwischen den äquianalgetischen Dosen zweier Applikationsformen eines Opioids Substanz peroral parenteral Tramadol Tramadol : Oxycod 10:1 Tram. iv => Mophin iv 10:1 Codein Ausser Umrechnung von im auf po keine weiteren Umrechnungsfaktoren erforscht Morphin Mo iv => Mo po 1:3 ( ) Mo iv => Ox iv 1:1 bis 1.5 :1 Mo iv => Tr iv 1:10 Mo intrth : Mo => iv 1:12 bis 1:300 Hydromorph Hy : Mo 1: 5 1: 5.3 Hy iv : Mo iv 1:3 ( Th > 7 d) Hy iv : Mo iv 1:7 (kurzfristig) 2

3 Methodik Schritt 1: Systematic Review bezüglich äquianalgetischer Dosierung von Opioiden Schritt 2: Systematische Untersuchung bekannter publizierter Einflussfaktoren der Pharmakokinetik (A,D,M) und Pharmakodynamik auf die Umrechnungsfaktoren der äquianalgetischen Dosen Suchbegriffe ("Biological Availability"[Mesh]) AND "Morphine"[Mesh] ("P-Glycoprotein"[Mesh]) AND "Morphine"[Mesh] ("Cytochrome P-450 CYP2D6"[Mesh]) AND "Morphine"[Mesh] ("Cytochrome P-450 CYP3A"[Mesh]) AND "Morphine"[Mesh] ("UGT2B7 protein, human" [Supplementary Concept]) AND "Morphine ("Injections, Spinal"[Mesh]) AND "Morphine"[Mesh] ("Gender Identity"[Mesh]) AND "Morphine"[Mesh] ("Sex"[Mesh]) AND "Morphine"[Mesh] ("OPRM1 protein, human" [Supplementary Concept]) AND "Morphine ("Drug Tolerance"[Mesh]) AND "Morphine"[Mesh] ("Therapeutic Equivalency"[Mesh]) AND "Morphine"[Mesh] 3

4 Resultate Quigley C (2004) Cochrane Database Syst Rev 3:CD Schritt 1: Nicht genügend Daten auffindbar für: Systematic Review von Äquivalenzdosen der Opioidtherapie (bestätigt durch Cochrane Review) Resultate am Beispiel Codeine Gefundene Studien Verwendete Studien Bioverfügbarkeit 59 3 P-Glycoprotein 9 0 Cytochrom P450 CYP2D Cytochrom P450 CYP3A 30 2 UGT2B7 7 0 Intraspinale Applikation 20 0 Gender 0 0 Sex 2 0 OPRM1 (u-rezeptor 1) 3 0 Toleranzentwicklung 87 0 Äquivalenzdosierungen

5 Resultate (Schritt 2) Bringt spannende Resultate, die eine wichtige Rolle spielen können... Resultate (Schritt 2) Säwe J (1982), Westerling (1993) Bioverfügbarkeit vieler Opioide ist schlecht untersucht: oft nur an wenigen gesunden Probanden oft nur nach Gabe einer Einmaldosis orale Bioverfügbarkeit von Morphin 15% 64% (1) orale Bioverf. schnellwirksames Morphin % (2) orale Bioverfügbarkeit retardiertes Morphin (2) 5

6 Resultate Campa (2008), De Gregori (2012), Boström (2008), Coda (1997) Distribution abhängig von: Albumin und anderen Serum-Transportproteinen Carrierproteinen (P-Glycoprotein / ABCB1 u.a.) P-Glycoprotein spielt eine wesentliche Rolle für die orale Bioverfügbarkeit von Morphin (1) P-Glycoprotein spielt whs eine wesentliche Rolle für die Transport von Morphin und Morphin-3-Glucuronid aus dem Liquor, nicht aber von Morphin-6 Glucuronid (2) analgetische Wirkung von Oxycodon (3) und Hydromorphon zeigt keine Dosiswirkungskurve bezüglich Serumwerten (4) Resultate Vree (1992), Poulsen (1996), Stamer (2003), Lalovic (2004), Court (2003) Metabolisierung: Phase I: v.a. CYP P450 CYP2D6 und CYP3A Phase II: v.a.ugt2b7 CYP2D6 aktiviert Codein zu Morphin (1) CYP2D6 aktiviert Tramadol zu O-Demethyl-Tramadol kann bei Ultrarapid Metabolizern zu Toxizität führen (2,3) CYP2D6 baut Oxycodon ab (4) UGT2B7 glucuronidiert Morphin (5), wird aber bei Codein in keiner Studie beschrieben, obwohl es relevant sein müsste 6

7 Resultate Dunbar (1996), Lawlor (1997) Publizierte Äquivalenzdosen können unterschiedlich sein, je nachdem die Opioidtherapie schon länger andauert oder nicht => Umrechnung von Morphin po : Hydromorphon po nach Einmaldosis 7:1 nach 7 Tagen 3:1 (1) => Umrechnung von Morphin po : Hydromorphon po 5 : 1 Hydromorphon po : Morphin po 3.5 : 1 (2) Resultate Miaskowski (2000), Sarton (2000), Dawson-Baosa (1996), Gear (1996), Zubieta (1999), Mogil (2003) Gender: Es gibt einen Gender-Effekt bezüglich Opioidsensibilität Morphin, Diamorphin, Fentanyl: Frauen brauchen kleinere Dosen (1, 2) Frauen sind opioid-sensibler (3, 4, 5 u.a.) Opioidrezeptoren: OPRM1: es besteht ein Polymorphismus häufigst erwähnter Rezeptor-Polymorphismus COMT (Catecholamin-O-Methyl-Transferase) Melanocortin-1-Rezeptor z.b. rothaarige Frauen sind empfindlicher auf (6) 7

8 Diskussion / Schlussfolgerung Es gibt eine ungenügende Datenlage zur rationalen (genauen) Umrechnung von äquianalgetischen Dosen zweier Opioide als auch der vieler äquianalgetischer Dosen zweier Applikationsformen eines Opioids Diskussion / Schlussfolgerung Viele Einflussfaktoren zur Berechnung äquianalgetischer Dosen sind bekannt Die klinische Bedeutung und Wertigkeit dieser Einflussfaktoren ist nicht bekannt Noch schwieriger ist die Einschätzung, wenn verschiedene Kombination dieser Faktoren zusammentreffen 8

9 Diskussion / Schlussfolgerung Die aktuell publizierten Tabellen zur Berechnung der äquianalgetischen Dosen können als Annäherung verwendet werden diese können auf der aktuell bekannten Studienlage nicht wesentlich verbessert werden Die Referenz-Substanz sollte intravenöses Morphin und nicht perorales Morphin sein Diskussion / Schlussfolgerung Bei überraschenden (unerwünschten) Wirkungen einer Opioidtherapie sollte man die Einflussfaktoren durchgehen, um herauszufinden, welcher Faktor möglicherweise ursächlich sein könnte, dies auch um andere unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu minimieren. Allenfalls könnte dann auch eine Genotypisierung stattfinden. 9

10 Konsequenzen Es sollten Studien zur Pharmakokinetik durchgeführt werden, die die aktuell bekannten Daten der Pharmakogenetik beinhalten Wenn die Pharmakokinetik der einzelnen Opioide besser untermauert ist, sollte die Bioäquivalenz unter Berücksichtigung der Pharmakogenetik erforscht werden 10