Medikamentöse Interaktionen in der Kardiologie

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1 Medikamentöse Interaktionen in der Kardiologie Stephan Krähenbühl Klinische Pharmakologie & Toxikologie Universitätsspital Basel

2 Epidemiologie und Bedeutung Frequenz Patient- und Therapie-abhängig, in Spitälern bei bis 50% der Patienten Verantwortlich für 5-30% aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) In ca. 60% der Patienten mit Blutungen unter Warfarin In 25% der Patienten mit UAW unter NSAIDs In >50% der Patienten mit UAW unter Digoxin Risikofaktoren sind neue Arzneistoffe, Polypharmazie, multiple Ärzte, over the counter Arzneistoffe Die meisten Interaktionen könnten vermieden werden: Ursachen sind bekannt! Drug Safety 2007;30: Drug Safety 2008;31:

3 Frisch Leber-transplantierte Interaktion mit Tacrolimus Patientin Unter Nifedipin Knöchelödeme Wechsel auf Mibefradil 1 Woche nach Wechsel: - Hyperglykämie Tacrolimus blood level (ng/ml) Kreatininanstieg - Enzephalopathie Nach Stopp von Mibefradil rascher Rückgang von Serumspiegel + Symptome 0 Nifedipine Mibefradil Atenolol Tacrolimus Date Transplantation 1998;66:1113-5

4 Risikofaktor Polypharmazie Arzneistoffe pro Patient (n) 10 8 Arzneistoffe pro Patient (n) y = x y = x r 2 = r 2 = Interaktionen (% der Patienten) Interaktionen (% der Patienten) Total IA Statin IA Nicht-Statin IA Total IA Statin IA Nicht-Statin IA n= n= >_ 5 Diagnosen pro Patient >_ 5 Diagnosen pro Patient 0 0 n= n= >7 _ Arzneistoffe pro Patient (n) >7 _ Arzneistoffe pro Patient (n) Drug Safety 2005;28:263-75

5 Einteilung nach Mechanismus Pharmazeutische Interaktionen - Arzneistoffe in Infusionen Pharmakokinetische Interaktionen - Absorption - Proteinbindung - Metabolismus: Induktion, Hemmung - Exkretion: Niere, Galle Pharmakodynamische Interaktionen - Arzneistoffe mit ähnlicher Wirkung

6 Pharmakokinetik der Coumarinderivate Gute Bioverfügbarkeit, Proteinbindung 99% (Albumin), V d 0.2 L/kg Passieren Placentarschranke, gehen in Muttermilch Hepatischer Metabolismus Phenprocoumon Phenprocoumon: CYP3A und 2C9 Acenocoumarol CYP2C9, 2C19, 1A2, 3A4 Halbwertszeit Phenprocoumon 6-7 Tage Acenocoumarol 8-12 h Acenocoumarol

7 Interaktionen mit oralen Antikoagulantien Proteinbindung: hohe Proteinbindung & geringe therapeutische Breite Interaktion v.a. mit NSAIDs Enzyminduktoren: Clearance v.a. mit Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin Enzymhemmer: Clearance v.a. mit Amiodaron, Clarithromycin, Erythromycin, Fluconazol, Voriconazol, Metronidazol, HIV- und HCV- Proteaseinhibitoren Absorption & Clearance : Cholestyramin Aggregationshemmer: Blutungen Clin Pharmacokinet 1996;30:

8 Orale Antikoagulation und NSAIDs NSAIDs verdrängen Phenprocoumon aus der Proteinbindung erhöhtes Blutungsrisiko für einige Wochen NSAIDs hemmen die Aggregation der Thrombozyten reversibel Erosionen im oberen GI-Trakt bei ca % der Patienten, Ulcus bei 5-10% p.a., Komplikationen von Ulzera bei 1-2% p.a. Clin Pharmacokinet 1996;30:

9 Risiko für INR Entgleisung unter NSAR 973 antikoagulierte Patienten, verfolgt zwischen Zusatzmedikation durch öffentliche Apotheken 415 hatten ein oder mehrere Male eine INR >6 Sulindac Rofecoxib Piroxicam Naproxen Indomethacin Ibuprofen Diclofenac Relatives Risiko für INR >6 in Bezug auf NSAIDs und COXibe Relatives Risiko (Referenz: keine NSAIDs) Clin Pharmacol Ther 2005;77:479-85

10 Blutungsrisiko orale Antikoagulation und NSAIDs Fallkontrollstudie bei über 65-jährigen Patienten in Ontario/Kanada Vergleich der Ko-Medikation von 361 Patienten mit OGIT-Blutung unter Warfarin mit Patienten unter Warfarin ohne Blutung Unter den 361 Patienten mit OGIT-Blutung 6.6% mit NSAID, 6.1% Celecoxib und 6.7% Rofecoxib Arch Intern Med 2005;165:

11 Phenprocoumon und Fluconazol INR Tacrolimus ng/ml Creatinine mol/l Date Fluconazole mg/day Phenprocoumon mg/day Tacrolimus mg/day Dermatology 2000;200:352-5

12 Neue orale AK - Pharmakokinetik und Interaktionen Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Dabigatran Xarelto Eliquis (Lixiana, JP) (Pradaxa ) Indikationen (CH) DVTp/DVTt/LEt/ SPAF DVTp/SPAF SPAF Applikation Oral (1x/d*) Oral (2x/d) Oral (1x/d) Oral (2x/d) BV 80% 52% 45% Ca. 7% Tmax 2-4h 3-4h 1-2h 0.5 2h. PB 95% 85% 50% 35% Metabolismus CYP3A4 Substrate (inaktive Metabolite) CYP3A4 Substrat (inaktive Metabolite) CYP3A4 Substrat Hydrolyse und Glukuronidierung (Glukuronide aktiv) PGP-Substrat Ja Ja Ja Ja Halbwertszeit 5-9h (junge) 11-13h (ältere Patienten) 8-15h 9-11h 12-14h ~30-35% ~25% ~35% Ca. 70% Elimination unverändert renal unverändert renal unverändert renal unverändert renal (Q 0 ~0.60) (Q 0 ~0.50) (Q 0 ~0.25) (Q 0 ca. 0.30) Interaktionspotential CYP3A4/P-gp- Inhibitoren CYP3A4/P-gp- Inhibitoren CYP3A4/P-gp- Inhibitoren P-gp-Inhibitoren *DVT erste 3 Wochen q12h

13 Rivaroxaban Interaktion mit CYP3A/P-gp-Inhibitoren Effekt auf AUC Effekt auf C max Empfehlung in Bezug auf Kombination Ketoconazol 2.6 x 1.7 x kontraindiziert Ritonavir 2.5 x 1.6 x kontraindiziert Clarithromycin 1.5 x 1.4 x Mit Vorsicht brauchen Erythromycin 1.3 x 1.3 x Mit Vorsicht brauchen Voriconazol, Posaconazol, Itraconazol nd nd Mit Vorsicht brauchen Patienten mit Niereninsuffizienz + moderate CYP3A/P-gp-Inhibitoren (z.b. Diltiazem, Verapamil, Ranolazin, Dronedaron, Amiodaron) (PK Simulation) (PK Simulation) Mit Vorsicht brauchen Xarelto, US prescribing information, July 2011

14 Rivaroxaban Interaktion mit CYP3A/P-gp-Induktoren Effekt auf AUC Effekt auf C max Rifampicin 50% 20% Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut nd = no data found nd nd Empfehlung für Kombination Nicht zusammen brauchen; allenfalls Dosiserhöhung Nicht zusammen brauchen; allenfalls Dosiserhöhung Xarelto, US prescribing information, July 2011

15 Dabigatran und P-Glykoprotein Dabigatran ist ein Substrat von P-GP erklärt tiefe Bioverfügbarkeit Potentiell könnten P-GP-Hemmer die Bioverfügbarkeit von Dabigatran erhöhen Amiodaron: 200 mg erhöht AUC um 60% und C max um 50% Clarithromycin: 500 mg erhöht AUC um 20% Verapamil: 240 mg erhöht AUC um 70% Potentielles Problem: Patienten mit Niereninsuffizienz Ältere Patienten mit PGP-Inhibitoren Swissmedic: Dosisreduktion

16 Kinetik von Clopidogrel >50% absorbiert, schnelle Konversion Clopidogrel carboxylate >90% zu Clopidogrel Carboxylat >90% des zirkulierenden Clopidogrel ist das Carboxylat; unwirksam 2C19, 3A4 Clopidogrel wird v.a. via CYP3A4 zum 2-Oxo-Derivat oxidiert Das 2-Oxo Derivat wird u.a. via CYP2C19 zum aktiven Metaboliten konvertiert; bindet irreversibel an P2T Rezeptor Proteins Die HWZ des aktiven Metaboliten ist kurz; von Clopidogrel-Carboxylat 8h Prasugrel

17 PPIs und Clopidogrel Principle-TIMI Trial Bestimmung der Aggregationsfähigkeit von Plättchen bei Patienten mit Clopidogrel oder Prasugrel allein oder in Kombination mit einem PPI Registriert wurde der Anteil Non-Responders Ladedosis Erhaltungsdosis Lancet 2009;374:

18 PPIs und Clopidogrel TRITON-TIMI Trial Patienten mit akutem Koronarsyndrom erhielten entweder clopidogrel (n=6795) oder Prasugrel (6813) 4529 Patienten hatten zusätzlich einen PPI Retrospektive Analyse des Effekts von PPIs auf primären Endpunkt Analyse einzelner PPIs mit dem gleichen Resultat Lancet 2009;374:

19 Ticagrelor Pharmakologie & Interaktionen Pharmakologie Reversibler Hemmer der Plättchen ADP-Rezeptoren Metabolismus und Kinetik BV ca. 36%, Proteinbindung >99% O-Dehydroxyäthylierung via CYP3A4 Konjugation und Ausscheidung Erster Metabolit (Dehydroxyäthylderivat) ist aktiv HWZ Muttersubstanz ca. 7h, Metabolit ca. 8h Interaktionen Blutungsrisiko in Kombination mit oraler AK CYP3A4-Hemmer: Exposition starke Hemmer kontraindiziert Induktoren: Exposition Ticagrelor hemmt CYP3A4 relevant für Simvastatin

20 Orale Antikoagulantien & Aggregationshemmer Retrospektive Studie fussend auf landesweitem Register in Dänemark Patienten mit AMI zwischen 2000 und 2005 Erfassung des Risikos für Hospitalisation wegen Blutung in Bezug auf antiaggregatorische Therapie Medianer follow-up 476 Tage Blutungsrisiko für Aspirin 2.6%, Clopidogrel 4.3%, Coumarine 3.7% Lancet 2009;374:

21 Amiodaron und Simvastatin LDH activity CK activity 3500 Creatine kinase (U/L) AC bypass Rehabilitation Atrial fibrillation LDH (U/L) Mo 16 Mo 23 Mo 30 Mo 06 Mo 13 Mo 20 0 Simvastatin 40 mg/d Phenprocoumon Amiodarone 1g mg/d Ann Pharmacother 2004;38:978-81

22 Interaktionen mit Statinen Clin Pharmacol Ther 2006;80:565-81

23 Arzneimittelinteraktionen mit Statinen Substanz Effekt Atorva Simva Fluva Prava Rosuva Digoxin PGP AUC dig 10% 20%? NS? CYP3A4 Hemmer Mechanismus Cyclosporin Gemfibrozil 3A4 AUC stat x3 x10-20 NS x1.5 x1.4 OATP-1B1 AUC stat x7 x2-8 x3 x5-7 x7 OATP-1B1 AUC stat x2-4 x2.5 x1.1 x2 x1.9 Pharmacol Ther 2006;112:71-105

24 Betablocker Pharmaokologie & Interaktionen Atenolol (Tenormin ) Bisoprolol (Concor ) Metoprolol (Beloc ZOK ) Propranolol (Inderal ) Carvedilol (Dilatrend ) Nebivolol (Nebilet ) Dosis (mg/tag) BV (%) Metabolismus Q 0 HWZ (h) Lipophilie Kardioselektivität ? (+) FLP FLP FLP FLP 2D D6, 3A4, 1A2, 2C D6, 3A4, A2, 2C9 2D Digoxin: additiver negativer Effekt auf AV-Überleitung Verapamil, Diltiazem: Herzinsuffizienz, additiver negativer Effekt auf AV-Überleitung CYP2D6-Hemmer: pharmakologischer Effekt lipophiler Betablocker Diabetiker: Hypoglykämien (nicht-selektive Betablocker), Verschleierung der Hypoglykämiesymptomatik

25 Anteil der Patienten (%) ine Interaktionen mit Spironolacton Serum creatinine % increase Serum potassium end of study Patienten mit Herzinsuffizienz 80 und Spironolacton (low dose) 370 Tage lang Serumkalium periodisch verfolgt 60 Multivariate Analyse mit der Frage nach Risikofaktoren für 40 Hyperkaliämie Br Med 20 J 2003; Risikofaktoren Tiefe LVEF Hohe NYHA ACE-Hemmer, Angiotensinrezeptorhemmer Alter Niereninsuffizienz >20% >50% >100% 0 >5mM >5.5mM >6mM

26 Kombination von ARB mit ACEI 1448 Patienten mit DM2 und Nephropathie (Albuminurie, GFR ml/min) Therapiert mit Losartan 100 mg/die und Placebo oder Lisinopril mg/die Primärer EP: Reduktion GFR (>30 ml/min oder >50%), ESRD oder Tod Studie vorzeitig abgebrochen wegen unerwünschten Wirkungen N Engl J Med 2013;369:

27 Pharmakologie Digoxin - Interaktionen Hemmung der Membran Na + /K + -ATPase Na + i Öffnung Potentialabhängiger Ca 2+ -Kanäle Ca 2+ i Kontraktilität Indikationen Vorhofflimmern/Flattern (Frequenz ) Herzinsuffizienz (Kombination mit ACE- Hemmern) Interaktionen AV-Überleitung : Betablocker, Amiodaron Renal clearance of digoxin (ml/min) Transport (pmol/cm 2 ) no clarithromycin clarithromycin 500 mol/l Digoxin Clearance : ACE-Hemmer, Time (minutes) Amiodaron, Chinidin, Clarithromycin 2 x 200 mg/die Calciumantagonisten, Clarithromycin Clin Pharmacol Ther 1998;64:123-8

28 Interaktion Nitrate PDE-Hemmer 16 Patienten mit stabiler AP mit 20 mg ISMN q12h für 5 Tage therapiert Am Tag 5: 50 mg Sildenafil p.o. oder Placebo Blutdruck, Herzfrequenz und körperliches Befinden über die nächsten 6h J Am Coll Cardiol 2000;36:25-31 Nitrates

29 Arzneimittelinteraktionsprogramme Drug Interaction Facts (DIF) DrugReax (DR) Lexi-Interact (LI) Pharmavista (PV) Programm Version Update Facts and Comparisons online CD-ROM PDA online: monthly offline: every 3 months Thomson MICROMEDEX online CD-ROM PDA every 3 months Lexi-Comp online CD-ROM PDA online: daily offline: monthly e-mediat AG ABDA- Datenbank online PDA monthly Preis 1 $ Euro 695 $ CHF ) Price for a subscription for one year, online, single user, excl. VAT, February ) Price for the whole database, interaction module not available separately Pharm World Sci 2008;30:367-74

30 Untersuchung von Patientenprofilen 16 Patienten, durchschnittlich 15 6 Arzneistoffe 99 Arzneistoffe, 951 Arzneistoffpaare evaluierbar Goldstandart: Stockley's Drug Interactions 32 Arzneistoffpaare mit und 919 Arzneistoffpaare ohne Interaktion DIF DrugReax Lexi-Interact Pharmavista Specificity Sensitivity Positive predictive value Negative predictive value Pharm World Sci 2008;30:367-74

31 Schlussfolgerungen Potentiell gefährliche Arzneimittelinteraktionen kommen bei kardiologischen Patienten häufig vor Polypharmazie ist ein wichtiger Risikofaktor für Arzneistoffinteraktionen Neben den pharmakokinetischen spielen auch die pharmakodynamischen Arzneistoffinteraktionen eine wichtige Rolle Wichtige interagierende Arzneistoffe sind Enzym-Hemmer und Induktoren sowie Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulantien

32 Klinisch relevante * Arzneimittelinteraktionen Medikament 1 Medikament 2 Effekt Mechanismus Orale Antikoagulantien Orale Antikoagulantien Orale Antikoagulantien (Coumarine, FXa- Hemmer) SSRI Calcineurin- und mtor-inhibitoren NSAID INR, GI-Blutungen Proteinbindung, GI-Läsionen, Tc- Hemmung Tc-Aggregationshemmer Clopidogrel (+Aspirin) CYP3A4-Hemmer (Clarithromycin, Fluconazol, Voriconazol, Proteasehemmer) CYP3A4-Induktoren (Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin) MAO-Inhibitoren Tramal CYP3A4-Hemmer CYP3A4-Induktoren Blutungen PD (NNH 12-15) INR INR Serotonin-Toxizität Toxizität Wirkung Metabolismus Metabolismus Serotonin-Konzentration Synapse Metabolismus Metabolismus Nitrate PDE-Hemmer (Sildenafil) Hypotonie Hemmung cgmp-abbau Relaxation glatte Muskulatur Lithium NSAID Lithiumintoxikation Filtration und Rückresorption Digoxin Pgp-Inhibitoren (z.b Clarithromycin) Digoxin-Effekt Hemmung Effluxpumpe intestinale Absorption und tubuläre Sekretion *persönliche Auswahl, Liste nicht abschliessend

33 Klinisch relevante * Arzneimittelinteraktionen Medikament 1 Medikament 2 Effekt Mechanismus ACE-Hemmer/ARB K-Supplemente K-sparende Diuretika Hyperkaliämie Additiver Effekt 3A4-Statine (Atorva-, Simvastatin) 5-FU, Flucytosin, Capecitabine OAK, Thyroxin, Mycophenolat, Oestrogen, Vitamine ADEK Tetrazykline, Chinolone, Levothyroxin, Levodopa, Mycophenolat, INH CYP3A4-Hemmer Myopathie-Risiko Metabolismus Brivudin 5-FU Toxizität Hemmung Dehydropyrimidin- Dehydrogenase (DPD) Colestyramin Wirkung Hemmung Resorption, Unterbrechung enterohepatischer Kreislauf (Coumarine, MMF) Kationen (Ca, Mg, Al, Fe) Absorption Komplexbildung Methadon Andere Arzneistoffe mit QT- Verlängerung Torsade de pointes QT-Verlängerung Methotrexat NSAID Myelotoxizität glomeruläre Filtration Tizanidin Ciprofloxacin Blutdruckabfall Metabolismus *persönliche Auswahl, Liste nicht abschliessend