Berliner Dialyseseminar

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1 Berliner Dialyseseminar Neue Therapieansätze in der Kardiologie: Was ist geeignet für Dialysepatienten?! Lutz Renders Abteilung für Nephrologie Klinikum rechts der Isar Technische Universität München

2 Neue(re) Medikamente in der Kardiologie kardial wirksame Medikamente: Dronedaron (Multaq ) Vernakalant (Brinavess ) Ranazolin (Ranexa ) Antikoagulantien: Bivalirudin (Angiox ) Rivaroxaban (Xarelto ) Dabigatran (Pradaxa ) Apixaban (Eliquis )

3 Dronedaron (Multaq ) Indikation: klinisch stabile Patienten mit nicht-permanentem Vorhofflimmern (VHF) bestehend oder anamestisch ZIEL: Wiederherstellung eines Sinusrhythmus oder Senkung der Herzfrequenz Wirkmechanismus: Mehrkanalblocker, der den Kaliumstrom sowie den Natrium- und den Kalziumstrom hemmt und Aktionspotenzial und die Refraktärzeit des Herzens verlängert. weniger wirksam als Amiodaron, Einsatz bei Unverträglichkeiten gegen Amiodoron

4 Dronedaron (Multaq ) Metabolismus: Intensiv >90% über CYP3A4, Metaboliten werden biliär eliminiert 6% der Substanz werden renal elimiert Besonderheiten aus nephrologischer Sicht: Sehr häufig (1/10): Plasmakreatinin erhöht (Hemmung der tubulären Sekretion) CrCl ml/min: Keine Dosisanpassung erforderlich Clearance <30 ml/min: Kontraindikation: (nur aus zulassungstechnischen Gründen)

5 Dronedaron (Multaq ) Interaktionspotential Dronedaron Blutspiegel werden verändert Dronedaron beeinflusst andere Medikamente CYP3A4- Inhibitor durch Ketoconazol 17x erhöht durch Erythromycin 4x erhöht Simvastatin 4x erhöht Tacrolimus erhöht CYP3A4- Induktoren durch Rifampycin Halbierung P- Glycoprotein Digoxin 2x erhöht Dabigatran 2x erhöht Adapted from: Gross, PL. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28:

6 Dronedaron (Multaq ) Interaktionspotential Dronedaron Blutspiegel werden verändert Dronedaron beeinflusst andere Medikamente CYP3A4- Inhibitor durch Ketoconazol 17x erhöht durch Erythromycin 4x erhöht Simvastatin 4x erhöht Tacrolimus erhöht CYP3A4- Induktoren durch Rifampycin Halbierung P- Glycoprotein Digoxin 2x erhöht Dabigatran 2x erhöht Adapted from: Gross, PL. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28:

7 Dronedaron (Multaq ) PALLAS-Studie: Studienabruch Juni 2011 Neue Indikation: Patienten mit permanentem Vorhofflimmern (VHF) Dronedaron (N=1572) Placebo (N=1577) Hazard Ratio p-wert Kardiovask. Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall, system. Embolien Tod, ungeplannte kardiovask. bedingte Klinikaufnahme 32 (2%) 14 (0,9 %) 2,3 0, (7,5%) 81 (5,1%) 1,5 0,006 Tod 16 (1%) 7 (0,4%) 2,3 0,065 Herzinfarkt 3 (0,2%) 3 (0,2%) 1,0 1 Schlaganfall 17 (1,1%) 7 (0,4%) 2,4 0,047 Klinikeinweisung wegen Herzinsuffizienz 34 (2,2%) 15 (1%) 2,3 0,008 Conolly SJ et al. N Engl J Med /NEJMoa

8 Dronedaron (Multaq ) PALLAS-Studie: Studienabruch Juni 2011 Im rote Handbrief wird die Niereninsuffizienz nicht als Problem genannt

9 Vernakalant (Brinavess ) Indikation: Rasche Konversion eines 7 Tage Vorhofflimmerns in den Sinusrhythmus bei Erwachsenen ohne vorherigen chirurgischen Eingriff am Herzen Rasche Konversion eines 3Tage Vorhofflimmerns in den Sinusrhythmus bei Erwachsenen nach einem chirurgischen Eingriff am Herzen 3 mg/kg KG als Infusion über zehn Minuten (maximale Initialdosis 339 mg) Wirkmechanismus: Antiarrhythmikum Relativer selektive Verlängerung der atrialen Refraktärzeit im Vergleich zur ventrikulären Refraktärzeit. Verzögert die Überleitungsgeschwindigkeit in Abhängigkeit von der Kammerfrequenz.

10 Vernakalant (Brinavess ) Pharmakokinetik: Eiweisbindung ca 40% (57% liegen ungebunden vor) Rasche Metabolisierung über CYP2D6 und Glucuronidierung Halbwertszeit: ca. 3 h (poor Metabolizer 6h) Renale Elimination (>90% der Metaboliten) Keine Beeinflussung von Vernakalant durch: Alter Geschlecht, ethnische Herkunft Herzinsuffizienz Nieren- und Leberfunktion Mao CL et al. J Clin Pharmacol 2009;79:17-29

11 Medikamentöse Therapie des Vorhofflimmerns Vernakalant ist ein Ersatzmittel kurzzeitig = < 7 Tage ESC-Leitlinien 2010

12 Ranazolin (Ranexa ) Zulassung: FDA 2006 (2x tgl. 375mg (max1500mg/die)), Europa 2008 Indikation: Ergänzungstherapie zur symptomatischen Behandlung von Patienten mit stabiler Angina pectoris wenn: unzureichend behandelt Unverträglichkeit von Betablockern und/ oder Calziumantagonsisten Wirkmechanismus: Natriumkanal-(I Na,late )-Inhibitor Kein Einfluss auf Herzfrequenz, den Blutdruck oder durch Gefässerweiterung

13 Ranazolin (Ranexa ) Indikation Applikation Prodrug Ranazolin Ranexa Stabile Angina oral nein Bioverfügbarkeit (%) Tmax (h) 2-5 Halbwertszeit (h) 7 Eiweissbindung (%) 62 Metabolismus zu 95% über Cyp3A4 Jerling M et al.clin Pharmacol Ther. 2005;78: Jerling M. Clin Pharmacokinet. 2006;45:469-91

14 CS-14 Ranazolin (Ranexa ) Keine Beeinträchtigung der Blutspiegel durch Geschlecht Alter Ernährung Erkrankungen (Chronische Herzinsuffizienz, Diabetes) Atenolol, Amlodipin, Digoxin, Simvastatin Ranolazin wird primär metabolisiert über CYP3A4 und > CYP2D6 Kontraindikation bei Leberinsuffizienz und CrCl <30ml/Min

15 Ranazolin Blutspiegelerhöhungen durch Interaktion

16 Ranazolin (Ranexa ) Indikation Metabolismus Akkumulation bei mild bis hochgradig eingeschränkter Nierenfunktion Elimination an der Dialyse Clearance <30ml/ Min Ranazolin Ranexa Stabile Angina Zu 95% über Cyp3A4 und Cyp2D6 Aktive Metaboliten: CVT ,7-1,9 fach CVT-2738: 5-fach Keine Daten NCT läuft Keine Zulassung Jerling M et al.clin Pharmacol Ther. 2005;78: Jerling M. Clin Pharmacokinet. 2006;45:469-91

17 Neue Antikoagulantien in der Entwicklung Angriffspunkt Etablierte Substanzen Neue Substanzen Circulation 2010; 121:

18 Neue Antikoagulantien in der Entwicklung Angriffspunkt Etablierte Substanzen Neue Substanzen Circulation 2010; 121:

19 Bivalirudin (Angiox ) Indikation: Mittel der Reserve für Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie Typ II, die sich einer percutanen Coronarintervention (PCI) unterziehen müssen. Wirkmechenismus: direkter und spezifischer Thrombininhibitor GFR ml/min: Reduktion auf 1,4 mg/kg KG/h, keine Änderung der Bolusdosis GFR < 30 ml/min + dialysepflichtige Patienten: kontraindiziert Während der PCI wird bei Patienten mit Niereninsuffizienz eine Überwachung der Gerinnungszeit mit Parametern wie der ACT empfohlen

20 Dabigatran (Pradaxa ) Indikation: Thromboseprophylaxe Orthopädie (1x 220mg) Prophylaxe bei Vorhofflimmern (2x150mg) Wirkmechanismus: reversibler direkter oraler Thrombininhibitor

21 Dabigatran (Pradaxa ) Indikation: Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und mindestens 1weiterem Punkt: Z.n. Schlaganfall, TIA oder systemischer Embolie linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 40 % symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA) Klasse 2 Alter 75 Jahre Alter 65 Jahre +Diabetes mellitus/ koronare Herzerkrankung/ arterielle Hypertonie Ergebnisse bei Vorhofflimmern: 2x 110mg: weniger lebensbedrohliche Blutungen als Warfarin 2x150mg: weniger Schlaganfälle, geringeres Embolie-Risiko geringere cardiovask. Mortalität im Vergleich zu Warfarin

22 Rivaroxaban (Xarelto ) Indikation: Seit 2009 Thromboseprophylaxe Orthopädie (1x10mg tgl.) VHF als Prophylaxe diese Tage Zulassung (1x20mg; 15 mg:cr Cl ml/min) Wirkmechenismus: Reversibler, oral wirkender, direkter fxa-inhibitor

23 Rivaroxaban (Xarelto ) Zulassungsstudien Orthopädie/ Vorhofflimmern etc. Ziel: Ersatz für Vit. K-Antagonisten

24 Rivaroxaban (Xarelto ) Ergebnisse bei Vorhofflimmern: 1x 20 (15)mg: weniger lebensbedrohliche Blutungen als Warfarin 1x20 (15)mg: (intention to treat) non-inferior bezüglich Schlaganfall und Embolie-Risiko Die US-Gesundheitsbehörde FDA hat zusätzliche Informationen zum Zulassungsantrag für den Gerinnungshemmer Xarelto eingefordert Rocket AF-Studie

25 Apixaban (Eliquis ) Indikation: Thromboseprophylaxe Orthopädie (2x2,5mg) VHF als Prophylaxe (2x2,5-2x5mg) Wirkmechenismus: Reversibler, oral wirkender, direkter fxa-inhibitor Alexander JH et al. Circulation 2009;119: Connolly SJ et al. J. NEJM 2011; 364: Granger CB et al. NEJM 2011,365:981-92

26 Apixaban (Eliquis ) Studienergebnisse: VERROES: Indikation VHF (gegen ASS) abgebrochen: unter Apixaban deutlich weniger ischämische Insulte ARISTOTLE: Indikation VHF (gegen Warfarin) weniger hämmorrhagische Insulte, geringeres Embolie-Risiko geringere cardiovask. Mortalität im Vergleich zu Warfarin, weniger Blutungen zu Gunsten von Aixaban APPRAISE-2: akutes Coronarsyndrom (ad on zu ASS/ ASS Clopidogrel) abgebrochen wegen Blutungen unter Apixaban Alexander JH et al. Circulation 2009;119: Connolly SJ et al. J. NEJM 2011; 364: Granger CB et al. NEJM 2011,365:981-92

27 Orale Antikoagulantien: Neuentwicklungen Rivaroxoban Xarelto Apixaban Eliquis Dabigatran Pradaxa Ziel Faktor Xa Faktor Xa Thrombin Applikation oral oral oral Prodrug nein Nein Ja Bioverfügbarkeit (%) >80 >50 6 Tmax (h) ,25-3 Halbwertszeit (h) Eiweissbindung (%) 35 renale Elimination (%) Adapted from: Gross PL. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28: Nirmala Raghavan et al. DMD :74 81 Garcia D et al, Blood 2010, 115:15-20

28 Orale Antikoagulantien: Neuentwicklungen Rivaroxoban Xarelto Apixaban Eliquis Dabigatran Pradaxa Ziel Faktor Xa Faktor Xa Thrombin Applikation oral oral oral Prodrug nein Nein Ja Bioverfügbarkeit (%) >80 >50 6 Tmax (h) ,25-3 Halbwertszeit (h) Eiweissbindung (%) 35 renale Elimination (%) Adapted from: Gross PL. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28: Nirmala Raghavan et al. DMD :74 81 Garcia D et al, Blood 2010, 115:15-20

29 Orale Antikoagulantien: Neuentwicklungen Rivaroxoban Xarelto Apixaban Eliquis Dabigatran Pradaxa Ziel Faktor Xa Faktor Xa Thrombin Applikation oral oral oral Prodrug nein Nein Ja Bioverfügbarkeit >80% >50% 6% Tmax (h) ,25-3 Halbwertszeit (h) Eiweissbindung (%) 35 renale Elimination (%) Adapted from: Gross PL. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28: Nirmala Raghavan et al. DMD :74 81 Garcia D et al, Blood 2010, 115:15-20

30 Orale Antikoagulantien: Neuentwicklungen Rivaroxoban Xarelto Apixaban Eliquis Dabigatran Pradaxa Ziel Faktor Xa Faktor Xa Thrombin Applikation oral oral oral Prodrug nein Nein Ja Bioverfügbarkeit >80% >50% 6% Tmax 2-4h 1-3h 1,25-3h Halbwertszeit (h) Eiweissbindung (%) 35 renale Elimination (%) Adapted from: Gross PL. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28: Nirmala Raghavan et al. DMD :74 81 Garcia D et al, Blood 2010, 115:15-20

31 Orale Antikoagulantien: Neuentwicklungen Rivaroxoban Xarelto Apixaban Eliquis Dabigatran Pradaxa Ziel Faktor Xa Faktor Xa Thrombin Applikation oral oral oral Prodrug nein Nein Ja Bioverfügbarkeit >80% >50% 6% Tmax 2-4h 1-3h 1,25-3h Halbwertszeit 9-13h 8-15h 12-14h Eiweissbindung (%) 35 renale Elimination (%) Adapted from: Gross PL. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28: Nirmala Raghavan et al. DMD :74 81 Garcia D et al, Blood 2010, 115:15-20

32 Orale Antikoagulantien: Neuentwicklungen Rivaroxoban Xarelto Apixaban Eliquis Dabigatran Pradaxa Ziel Faktor Xa Faktor Xa Thrombin Applikation oral oral oral Prodrug nein Nein Ja Bioverfügbarkeit >80% >50% 6% Tmax 2-4h 1-3h 1,25-3h Halbwertszeit 9-13h 8-15h 12-14h Eiweissbindung?? 35% renale Elimination (%) Adapted from: Gross PL. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28: Nirmala Raghavan et al. DMD :74 81 Garcia D et al, Blood 2010, 115:15-20

33 Orale Antikoagulantien: Neuentwicklungen Rivaroxoban Xarelto Apixaban Eliquis Dabigatran Pradaxa Ziel Faktor Xa Faktor Xa Thrombin Applikation oral oral oral Prodrug nein Nein Ja Bioverfügbarkeit >80% >50% 6% Tmax 2-4h 1-3h 1,25-3h Halbwertszeit 9-13h 8-15h 12-14h Eiweissbindung?? 35% renale Elimination 66% 25% 80% Adapted from: Gross PL. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28: Nirmala Raghavan et al. DMD :74 81 Garcia D et al, Blood 2010, 115:15-20

34 Orale Antikoagulantien: Neuentwicklungen Rivaroxoban Xarelto Apixaban Eliquis Dabigatran Pradaxa Ziel Faktor Xa Faktor Xa Thrombin Applikation oral oral oral Prodrug nein Nein Ja Bioverfügbarkeit >80(%) >50(%) 6(%) Tmax 2-4h 1-3h 1,25-3h Halbwertszeit 9-13h 8-15h 12-14h Eiweissbindung?? 35% renale Elimination 2/3 metabolisiert 50:50 1/3 unverändert 100% 25% 80% Adapted from: Gross PL. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28: Nirmala Raghavan et al. DMD :74 81 Garcia D et al, Blood 2010, 115:15-20

35 Orale Antikoagulantien: Anwendung bei Niereninsuffizienz Rivaroxoban Xarelto Apixaban Eliquis Dabigatran Pradaxa CR CL>90 1x20mg 2x5mg 2x150mg CrCl x20mg 2x5mg 2x150mg CrCl x 15mg 2x2,5-5mg Dosisreduktion 2 x110mg CrCl Kontraindikation <15 Kontraindikation Kontraindikation CrCl Kontraindikation Vorsicht Kontraindikation Dialyse Kontraindikation Kontraindikation Kontraindikation

36 Orale Antikoagulantien: Neuentwicklungen Einfluss auf die Blutspiegel Nahrung Rivaroxoban Xarelto Verringerte Aufnahme Apixaban Eliquis Nicht dokumentiert Alter variabel Nicht dokumentiert Körpergewicht nein Nicht dokumentiert Cytochrom p450 P-glycoprotein Plasmaesterase 2/3: CYP3A4, CYP2J2 Adapted from: Gross PL. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28: Nirmala Raghavan et al. DMD :74 81 Garcia D et al, Blood 2010, 115:15-20 Dabigatran Pradaxa Verringerte Aufnahme nein nein nein Verapamil/ Amiodoron Dronedaron Quinidin ja

37 Orale Antikoagulantien: Neuentwicklungen Einfluss auf die Blutspiegel Nahrung Rivaroxoban Xarelto Verringerte Aufnahme Apixaban Eliquis Nicht dokumentiert Alter variabel Nicht dokumentiert Körpergewicht nein Nicht dokumentiert Cytochrom p450 P-glycoprotein Plasmaesterase 2/3: CYP3A4, CYP2J2 Adapted from: Gross PL. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28: Nirmala Raghavan et al. DMD :74 81 Garcia D et al, Blood 2010, 115:15-20 Dabigatran Pradaxa Verringerte Aufnahme Nein? nein nein Verapamil/ Amiodoron Dronedaron Quinidin ja

38 Orale Antikoagulantien: Neuentwicklungen Einfluss auf die Blutspiegel Nahrung Rivaroxoban Xarelto Verringerte Aufnahme Apixaban Eliquis Nicht dokumentiert Alter variabel Nicht dokumentiert Körpergewicht nein Nicht dokumentiert Cytochrom p450 P-glycoprotein Plasmaesterase 2/3: CYP3A4, CYP2J2 Adapted from: Gross PL. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28: Nirmala Raghavan et al. DMD :74 81 Garcia D et al, Blood 2010, 115:15-20 Dabigatran Pradaxa Verringerte Aufnahme nein nein nein Verapamil/ Amiodoron Dronedaron Quinidin ja

39 Orale Antikoagulantien: Neuentwicklungen Einfluss auf die Blutspiegel Nahrung Rivaroxoban Xarelto Verringerte Aufnahme Apixaban Eliquis Nicht dokumentiert Alter variabel Nicht dokumentiert Körpergewicht nein Nicht dokumentiert Cytochrom p450 P-glycoprotein Plasmaesterase Garcia D et al, Blood 2010, 115: /3: CYP3A4, CYP2J2 Dabigatran Pradaxa Verringerte Aufnahme nein nein nein Verapamil Amiodoron Dronedaron Quinidin ja

40 Orale Antikoagulantien Einfluss auf die Blutspiegel Nahrung Rivaroxoban Xarelto Verringerte Aufnahme Apixaban Eliquis Nicht dokumentiert Alter variabel Nicht dokumentiert Körpergewicht nein Nicht dokumentiert Cytochrom p450 P-glycoprotein Plasmaesterase Garcia D et al, Blood 2010, 115: /3: CYP3A4, CYP2J2 Dabigatran Pradaxa Verringerte Aufnahme nein nein nein Verapamil Amiodoron Dronedaron Quinidin ja

41 Orale Antikoagulantien Einfluss auf die Blutspiegel Nahrung Rivaroxoban Xarelto Verringerte Aufnahme Apixaban Eliquis Nicht dokumentiert Alter variabel Nicht dokumentiert Körpergewicht nein Nicht dokumentiert Cytochrom p450 2/3: CYP3A4, CYP2J2 untergeordnet Dabigatran Pradaxa Verringerte Aufnahme nein nein nein P-glycoprotein nein Verapamil/ Amiodoron Dronedaron Quinidin Plasmaesterase Garcia D et al, Blood 2010, 115:15-20 ja

42 Dabigatran (Pradaxa ) Abfall der Plasmaspiegel von Dabigatran bei normaler Nierenfunktion: 24h auf 25% (Wiksamkeit nach 12h 50%) 36h auf 12-15% 48h auf 5-10% Renale Clearance 89 ml/min Stangier J. Clin Pharmakokinet 2010; 49:249.

43 Dabigatran (Pradaxa ) Rote Hand Brief Nierenfunktionskontrolle VOR Therapiebeginn Clearance <30ml/Min: Kontraindikation Monitoring der Nierenfunktion im Verlauf der Therapie >75 Jahre: Kontrolle der Nierenwerte 1x/ Jahr eingeschränkte Nierenfunkt.: Kontrolle der Nierenwerte 1x/ Jahr

44 Dabigatran (Pradaxa ) Hemoclot TT-Assay

45 Dabigatran (Pradaxa ) Verhalten bei Blutungen Elimination von dabigatran mittels Dialyse: 66% im Vgl. zum Nierengesunden Stangier J. Clin Pharmakokinet 2010; 49:249.

46 Orientierung über Pharmakokinetik

47 Orientierung über Interaktionen: Flockharts CYP-Tabelle

48 Orientierung über Interaktionen: interaktiv:

49 Zusammenfassung: Alle beprochenen Medikamente sind bei Dialysepatienten so gut wie nicht erprobt Dronedaron und Vernakalant sind neue Antiarrhythmika, die aus nephrologischer Sicht eher unproblematisch sind. Apixaban, Dabigatran und Rivaroxoban sind orale Antikoagulantien und unterscheiden sich hinsichtlich der Pharmakokinetik Apixaban, Dabigatran und Rivaroxoban sind bei Dialysepatienten nicht zugelassen Apixaban wird bei einer CrCl bis 15 ggf. dosisreduziert Dabigatran und Rivaroxoban werden bei einer CrCl dosisreduziert

50 Vielen Dank Klinikum rechts der Isar der TUM, Abteilung für Nephrologie

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52 Dabigatran (Pradaxa ) Blech et al.