Aδ-Fasern und unmyelinisierten C-Fasern gestört ist, während die Aβ- Fasern unbeeinträchtigt sind (Lacomis, 2002; Scherens et al., 2008).

Transkript

1 5. Diskussion In der vorliegenden Studie konnten für 15 Patienten mit schmerzhafter Dysästhesie nach einseitiger Nervenverletzung der unteren Extremität in der quantitativ sensorischen Testung sensorische Beeinträchtigungen nachgewiesen, sowie in der Hautbiopsie ein Verlust der intraepidermalen Nervenfasern gezeigt werden. Das sensorische Profil der Patienten (Abbildung 1) war durch den kombinierten Verlust der thermischen und der taktilen Wahrnehmung auf der betroffenen Seite im Vergleich zur gesunden Gegenseite gekennzeichnet. In der QST konnte die Beeinträchtigung von Nervenfasern aller Größen gezeigt werden. Dabei präsentierten sich alle Patienten mit einer sogenannten mixed-fiber Neuropathie, das heißt sowohl die dick-myelinisierten Aβ-Fasern (MDT) als auch die dünnmyelinisierten Aδ-Fasern (CDT) oder unmyelinisierten C-Fasern (WDT) wiesen eine Einschränkung ihrer Funktion auf (Tabelle 2). Im Gegensatz zu anderen Patientengruppen mit Dysästhesien an der unteren Extremität fand sich kein einziger Fall einer isolierten small-fiber Neuropathie, bei der nur die Funktion der dünnmyelinisierten Aδ-Fasern und unmyelinisierten C-Fasern gestört ist, während die Aβ- Fasern unbeeinträchtigt sind (Lacomis, 2002; Scherens et al., 2008). Die beobachtete thermische und taktile Hypästhesie und die Beeinträchtigung der Funktion der dicken und dünnen Nervenfasern steht in Einklang mit bisher veröffentlichten Studienergebnissen in Fällen peripherer Nervenverletzungen, wie dem Karpaltunnel-Syndrom (Goadsby und Burke, 1994, Lang et al., 1995, Szabo et al., 1999) oder der Meralgia paraesthetica (Schestatsky et al., 2008), iatrogenen Trigeminusneuralgien (Jääskeläinen et al., 2005) sowie traumatischen Nervenverletzungen (Gottrup et al., 1998). In keiner dieser Studien werden jedoch Informationen zum Auftreten einer isolierten small-fiber Neuropathie oder mixed-fiber Neuropathie gegeben. Darüber hinaus erfasst die QST in den meisten Studien nicht alle sensorischen Submodalitäten, die in dieser Studie gemessen wurden. Auch die Methoden der sensorischen Testung unterscheiden sich zum Teil erheblich von unseren. 24

2 Die Entstehung von Druckschmerz wird vorwiegend muskulären Nozizeptoren zugeschrieben (Treede et al., 1992) und legt die Sensibilisierung mechanosensitiver Nozizeptoren oder ihrer zentralen Projektionen nahe (Gottrup et al., 1998). Allerdings war bei vier unserer Patienten mit DMA und/oder einer erhöhten mechanischen Schmerzsensitivität schon allein der Hautkontakt mit dem Druckalgometer oder eine leichte Stimulation schmerzhaft. Aus diesem Grund nehmen wir an, dass eine erniedrigte PPT hier zusätzlich auch durch eine erhöhte Schmerzempfindlichkeit der Haut beeinflusst wurde und nicht tiefen Muskelschmerz allein reflektiert. Die Interpretation der PPT ist daher schwierig. Unter Umständen ist es nötig, das DFNS- Protokoll in diesem Punkt noch einmal zu überarbeiten. Eine signifikante Reduktion der Druckschmerzschwelle auf der betroffenen Seite ist für traumatische Nervenverletzungen beschrieben (Gottrup et al., 1998). Bei drei Patienten fand sich eine dynamisch mechanische Allodynie (DMA). Allerdings war bei zwei dieser Patienten die Intensität nur sehr gering. Im Gegensatz zu Patienten mit postherpetischer Neuralgie (Fields et al., 1998, Oaklander, 2001) scheint DMA als Zeichen einer zentralen Sensibilisierung in Patienten mit peripherer Nervenverletzung selten zu sein. Im Vergleich mit den Referenzwerten des DFNS (Rolke et al., 2006a) fanden sich bei 60 % der Patienten absolut pathologische Werte für die MDT und CDT, 27 % für die WDT (Tab. 2). Der Vergleich unserer Werte für die einzelnen QST-Parameter mit den vom DFNS veröffentlichten Normdaten ist jedoch zum Teil problematisch aufgrund der fehlenden Normdaten für den lateralen Oberschenkel, der bei den vier Patienten mit einer Läsion den N. cutaneus femoris lateralis als Testareal genutzt wurden. Bei diesen Patienten wurden die Normdaten für den Fuß zum Vergleich herangezogen. Im Seitenvergleich zeigten diese vier Patienten allerdings die gleichen sensorischen Veränderungen wie die restlichen Patienten. Eine Schmerztherapie, die sich auf ätiologische oder anatomische Gesichtspunkte stützt, ist bei Patienten mit chronischen neuropathischen Schmerzen häufig limitiert und unzureichend (Woolf et al., 1998). Eine Verbesserung der Therapie kann gegebenenfalls dadurch erreicht werden, dass die Therapie auf die zugrunde liegenden Mechanismen ausgerichtet ist (Jensen und Baron, 2003). Aus diesem Grund ist eine an Mechanismen 25

3 orientierte Analyse und Klassifikation verschiedener neuropathischer Schmerzsyndrome von Interesse. Um zu beurteilen, inwiefern der Verlust der thermischen Detektion das sensorische Profil beeinflusst, wurden die Patienten anhand ihrer Werte in der thermischen Testung in zwei Subgruppen eingeteilt. Dabei zeigte sich eine ähnliche Dichotomie, wie sie bereits für andere neuropathische Schmerzsyndrome beschrieben worden ist (Fields et al., 1998, Baumgärtner et al., 2002). Das sensorische Profil von Subgruppe I war durch ein deutliches Defizit der thermischen und taktilen Wahrnehmung sowie der Schmerzsensitivität (Hypästhesie und Hypalgesie) charakterisiert. Keine Hyperalgesie, mit Ausnahme einer Druckhyperalgesie, trat auf. Im Kontrast dazu zeigte die Subgruppe II einen geringeren Verlust der thermischen und taktilen Wahrnehmung verbunden mit einer erhöhten mechanischen Schmerzsensitivität (MPS, Abbildung 2) als Zeichen einer mechanischen Hyperalgesie sowie im Vergleich zu Subgruppe I erniedrigte Schwellen für CPT, HPT und MPT. Obwohl die Subgruppen unterschiedliche sensorische Profile aufwiesen, unterschieden sie sich nicht in ihrer Schmerzintensität oder der Erkrankungsdauer (Table 1 der Publikation). Dies deutet darauf hin, dass Patienten mit ähnlichen Symptomen unterschiedliche sensorische Profile haben können. Dieses Ergebnis legt die Vermutung nahe, dass zumindest zwei verschiedene Mechanismen an der Entstehung neuropathischer Schmerzen bei unseren Patienten nach einseitiger peripherer Nervenverletzung beteiligt sind: eine partielle Deafferenzierung, die zu einer schmerzhaften Hypästhesie und Hypalgesie führt sowie eine nahezu erhaltene thermische Wahrnehmung mit Zeichen einer mechanischen Hyperalgesie (pathologisch erhöhte MPS und/oder DMA; n = 4). Daraus ergibt sich die Frage, ob die Entstehung von Symptomen wie Hyperästhesie und Hyperalgesie mit einem geringeren Verlust der sensorischen Fähigkeiten vergesellschaftet ist. Diese Hypothese wird weiter unterstützt durch die Ergebnisse der Hautbiopsie. In der Subgruppe mit dem geringeren sensorischen Verlust lag die IENFD höher als in der Subgruppe mit dem ausgeprägten sensorischen Verlust. Es ist jedoch aufgrund unserer kleinen Studienpopulation nötig, die Hypothese, dass verschiedene Mechanismen den neuropathischen Schmerzen nach einseitiger peripherer Nervenverletzung zugrunde liegen, in weiteren Studien zu überprüfen. Es fand sich für alle Patienten eine reduzierte IENFD in der betroffenen Haut. Insgesamt scheint die Messung der IENFD auch bei unilateralen peripheren Nervenverletzungen eine sensitive Methode zu sein, so wie es auch für andere 26

4 sensorische Neuropathien beschrieben ist (McCarthy et al.; 1995; Holland et al., 1997; Herrmann et al., 2004; Umapathi et al., 2007; Sommer und Lauria, 2007, Scherens et al., 2008). Allerdings konnten in diesem Patientenkollektiv aus der Hautbiopsie keine weiterreichenden Information gezogen werden. Im Einklang mit unseren Ergebnissen konnte im Tiermodell eine signifikante Reduktion der PGP 9.5 immunoreaktiven intraepidermalen Nervenfasern bei Mononeuropathien in der betroffenen Haut nachgewiesen werden (Navarro et al., 1997, Lin et al, 2001, Lindenlaub und Sommer, 2002, Tseng et al., 2007). Da die QST und die Hautbiopsie an der gleichen Stelle durchgeführt wurden und beide Verfahren die dünn-myelinisierten Aδ- und die unmyelinisierten C-Fasern untersuchen, war eine Korrelation zwischen der IENFD und den thermischen Schwellen zu erwarten gewesen. Es fand sich eine signifikante negative Korrelation der intraepidermalen Nervenfaserdichte mit der Wärmedetektionsschwelle und ebenso mit der mechanischen Detektionsschwelle. Eine negative Korrelation mit der CDT, WDT (Pan et al., 2003, Herrmann et al., 2004, Pittenger et al., 2004, Loseth et al., 2006, Zhou et al., 2007, Devigili et al., 2008, Scherens et al., 2008, Vlckova-Moravcova et al., 2008) oder mit Parametern, die die Aβ-Funktion beschreiben (Zhou et al., 2007), ist bereits mehrfach beschrieben worden. Allerdings fand sich in einigen Studien kein Zusammenhang zwischen der intraepidermalen Nervenfaserdichte und QST-Parametern (Holland et al., 1997; Periquet et al., 1999). In der Entstehung neuropathischer Schmerzen spielt die Beteiligung von C-Fasern eine entscheidende Rolle. Eine Reduktion der intraepidermalen Nervenfasern könnte mit einer erhöhten Schmerzsensitivität assoziiert sein, eventuell aufgrund einer erhöhten spontanen Aktivität der verbleibenden unverletzten Nozizeptoren (Lindenlaub und Sommer, 2002; Sommer und Lauria, 2007). Es fand sich jedoch kein signifikanter Zusammenhang zwischen der IENFD und mittleren oder maximalen NRS Schmerzwerten. Eine fehlende Korrelation der IENFD und Schmerzintensitäten ist bekannt (Herrmann et al., 2004; Sorensen et al., 2006, Vlckova-Moravcova et al., 2008). Das kann mit dem komplexen Ursprung neuropathischer Schmerzen erklärt werden und deutet darauf hin, dass die Anzahl der IENF nur ein kleiner Faktor ist. Die Beeinträchtigung der C-Fasern oder die C-Faser Sensibilisierung scheinen ebenfalls eine Rolle in der Entwicklung neuropathischer Schmerzen zu spielen. 27

5 Zusammengefasst zeigt die vorliegende Studie neben einer Dysfunktion der dicken Nervenfasern auch die Beeinträchtigung der kleinen sensorischen Nervenfasern bei Patienten mit neuropathischen Schmerzen nach einseitiger peripherer Nervenverletzung, beides aufgedeckt durch die quantitativ sensorische Testung und die Hautbiopsie. Auch wenn die Patienten unter ähnlichen Symptomen litten, unterschieden sich ihre sensorischen Profile. Alle Patienten wiesen erhöhte Schwellen für die thermische und taktile Detektion auf, doch während sich die einen mit einer Hypalgesie präsentierten, imponierte bei den anderen eine erhöhte mechanische Schmerzsensibilität. Diese Ergebnisse unterstützen die Hypothese, dass auch bei Patienten mit peripherer Nervenverletzung verschiedene Mechanismen der Entstehung chronischer neuropathischer Schmerzen zugrunde liegen. Die QST und die Hautbiopsie liefern sich ergänzende Informationen über das distale periphere Nervensystem. Pathologische QST-Werte für thermische oder taktile Detektion waren mit hoher Wahrscheinlichkeit mit einer reduzierten intraepidermalen Nervenfaserdichte assoziiert. Die Hautbiopsie lieferte jedoch bei diesen Patienten keine weiterreichenden Informationen. Bei Patienten mit normalen QST-Ergebnissen und normalen Ergebnissen in der Elektrophysiologie, aber dem dringenden Verdacht einer Neuropathie, kann die Hautbiopsie eingesetzt werden, um die Diagnose zu bestätigen. 28