Clostridium difficile Infektion Brauchen wir noch Antibiotika

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1 Priv.-Doz. Dr. med. Maria J.G.T. Vehreschild Klinik I für Innere Medizin Klinisches Studienzentrum 2 für Infektiologie AG Klinische Mikrobiomforschung Clostridium difficile Infektion Brauchen wir noch Antibiotika Priv.-Doz. Dr. med. Maria J.G.T. Vehreschild

2 Offenlegung potentieller Interessenkonflikte 1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition keine 2. Beratungs- bzw. Gutachtertätigkeit Astellas Pharma, Berlin Chemie, DaVolterra und Merck/MSD 3. Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien oder Fonds keine 4. Patent, Urheberrecht, Verkaufslizenz keine 5. Honorare Astellas Pharma, Basilea, Gilead Sciences, Merck/MSD, Organobalance, Pfizer 6. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen 3M, Astellas Pharma, DaVolterra, Gilead Sciences, Organobalance, Seres Therapeutics 7. Andere finanzielle Beziehungen keine 8. Immaterielle Interessenkonflikte keine

3 Übersicht Neue Erkenntnisse zur Pathophysiologie Rolle des Antibiotic Stewardships in der Prävention Klassische Therapieansätze Alternative Therapieansätze Zusammenfassung

4 Pathophysiologie

5 Organismus Gram-positives, sporenbildendes, anaerobes Stäbchen, entdeckt Hauptursache infektiöser, nosokomialer Diarrhoen weltweit Lebenszyklus mit zwei Formen; vegetative Zellen und Sporen3 Vegetative Form Spore 1. Hall & O Toole. Am J Dis Child 1935;49: ; 2. Crobach et al. Clin Microbiol Infect 2009;15: ; 3. Poutanen & Simor. CMAJ 2004;171:51 8.

6 Infektionspathogenese C. difficile C. difficile spores and vegetative cells are ingested Spores Stomach Vegetative cells Colon C. difficile multiples in the colon Most vegetative cells are killed in the stomach, but spores can survive the acid environment C. difficile spores germinate in the small bowel upon exposure to bile acids Small bowel Flagellae facilitate C. difficile movement Gut mucosa facilitates adherence to the colonic epithelium Poutanen & Simor. CMAJ 2004;171:51 8.

7 Pathophysiologie - Gallensalze Taur et al. Nature Medicine. 2014; 20:246-7

8 Clostridium difficile Infektion als Zusammenbruch eines Ökosystems

9 Pathophysiologie - Dysbiose Lewis et al. J Infect Dis Nov 15;212(10):

10 Pathophysiologie - Dysbiose Allegretti et al. Aliment Pharmacol Ther 2016;43(11):

11 Inzidenz der rezidivierenden C. difficile Infektion 1.. Rezidiv Weitere Rezidive Initiale Episode Rezidiv bei bis zu 25% 1 3 ~45 65% erleiden weitere Rezidive 4,5 1. Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422 31; 2. Lowy et al. N Engl J Med 2010;362: ; 3. Bouza et al. Clin Microbiol Infect 2008;4(Suppl. 7):S103 4; 4. McFarland et al. Am J Gastroenterol 2002;97: ; 5. McFarland et al. JAMA 1994;271: Johnson et al. ID Week 2012, San Diego, USA; 818.

12 Pathophysiologie - Immunologie Patienten mit Risikofaktoren für CDI, inkl. Antibiotikatherapie Exposition gegenüber nicht toxigenem C. difficile Asymptomatisch kolonisiert Exposition gegenüber toxigenem C. difficile mit IgG Antwort gegen Toxin B Asymptomatisch kolonisiert C. difficile negativ Exposition gegenüber toxigenem C. difficile ohne IgG Antwort gegen Toxin B Symptomatische CDI CDI, Clostridium difficile InfeKtion; IgG, Immunoglobulin G Antikörper Rupnik et al. Nat Rev Microbiol 2009;7:526 6.

13 Pathophysiologie - Übersicht Leffler. N Engl J Med Jul 16;373(3):287-8.

14 Reinigung Handhygiene Prävention 14 Kontaktisolation Antimikrobielles Stewardship

15 Prävention Antimikrobielles Stewardship Erhebung und Zusammenführung regionaler (Oxfordshire + Leeds) und nationaler Epidemiologie der C. difficile Infektion Aufstellung der Antibiotikaverschreibungsdaten von Genotypisierung und Detektion einer Fluorchinolonresistenz über molekulargenetische Methoden Analyse des Abfalles der Rate an Fluorchinolonresistenten Isolaten im Verhältnis zur Verschreibungshäufigkeit Dingle. Lancet Infect Dis Apr;17(4):

16 Prävention Antimikrobielles Stewardship Dingle. Lancet Infect Dis Apr;17(4):

17 Prävention Antimikrobielles Stewardship Kaum Effekte durch Hygienemaßnahmen! Dingle. Lancet Infect Dis Apr;17(4):

18 Prävention Antimikrobielles Stewardship Recommendations Epidemic setting Strong recommendation: Restriction of antibiotic agents/classes is effective in reducing CDI-rates (low quality of evidence). Conditional recommendation: Reducing the duration of antibiotic therapy is effective in reducing CDIrates (very low quality of evidence). Endemic setting Strong recommendation: Restriction of antibiotic agents/classes is effective in reducing CDI-rates (moderate quality of evidence). Conditional recommendation: Reducing the duration of antibiotic therapy is effective in reducing CDIrates (very low quality of evidence). ESCMID Clostridium difficile Infection Control Guideline, under review.

19 Klassische Therapieansätze

20 Therapieansätze Kociolek, L. K. & Gerding, D. N. (2016) Breakthroughs in the treatment and prevention of Clostridium difficile infection Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.

21 Update ESCMID Guideline Debast Clin Microbiol Infect. 2014; 20 Suppl 2:1-26.

22 Metronidazol und Vancomycin Non-severe Severe Braz J Infect Dis Jul-Aug;19(4):

23 Definition severe=schwer Klinische Zeichen oder Hinweise in der Bildgebung auf einer ausgeprägten Inflammation: Darmwandverdickung, Darmüberdehnung über 6 cm transversal Fieber, Blut im Stuhl, Ileus, Peritonitis, septischer Schock, Aszites Laborwerte: Leukozytose (Leukozyten>15x10E9/L) und/oder Linksverschiebung (stabförmige Leukozyten >20%) Serumkreatininanstieg (>50% über Baseline) Laktatanstieg ( 5 mm). Abfall des Serumalbumins (<30 g/l) Nur ein Kriterium notwendig! Debast Clin Microbiol Infect. 2014; 20 Suppl 2:1-26.

24 Definition severe=schwer Patienten mit einem hohen Risiko für eine schwere Clostridium difficile Infektion, auf Basis EINES folgender Kriterien: Alter 65 Jahre Schwere Komorbidität Aufnahme Intensivstation Immunschwäche Ebenfalls als schwer klassifizierbar Debast Clin Microbiol Infect. 2014; 20 Suppl 2:1-26.

25 Update ESCMID Guideline Debast Clin Microbiol Infect. 2014; 20 Suppl 2:1-26.

26 Alternative Therapieansätze

27 Therapieansätze Kociolek, L. K. & Gerding, D. N. (2016) Breakthroughs in the treatment and prevention of Clostridium difficile infection Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.

28 Mikrobiologie von Fidaxomicin: Spezifische Wirkung gegen C. difficile Bakterium Fidaxomicin MIC 90 C. difficile 0,25 Anaerobe Gram-negative Bakterien >1024 Anaerobe Gram-positive nicht sporenbildende Bakterien 32 Anaerobe Gram-positive Kokken 2 Streptokokken 32 Enterokokken 8 Staphylokokken 2 Finegold et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:

29 Ergebnisse: Primärer Endpunkt Heilung ,2 85,8 87,7 86,8 80 Patienten (%) Fidaxomicin Vancomycin / / / /257 Studie 003 Studie (mitt-population) 1,2 (mitt-population) 2 Differenz = 3,1 Differenz = 0,9 1. Louie et al. NEJM 2011;364: Cornely et al. TLID 2012; [published online ahead of print February ] mitt, modified intent-to-treat

30 Ergebnisse: Rezidive Patienten (%) p=0,005 25,3 p<0,001 26,9 Fidaxomicin Vancomycin ,4 12,7 39/253 67/265 28/221 60/223 Studie 003 Studie (mitt-population) 1 (mitt-population) 2 1. Louie et al. NEJM 2011;364: Cornely et al. TLID 2012; [published online ahead of print February ] mitt, modified intent-to-treat

31 Fäkaler Mikrobiotatransfer Quantensprung in der Rezidivbehandlung 5 Tage Vancomycin + Darmreinigung mit Klean-Prep + Duodenale Applikation von Spenderstuhl Studienabbruch nach 29 Patienten Publikation in NEJM 81,3% Heilung nach einer Übertragung 93,8% nach der zweiten Übertragung Van Nood, NEJM 2013

32 Darmfloraübertragung Fäkaler Mikrobiotatransfer Van Nood et al. N Engl J Med. 2013

33 MicroTrans Register Ansprechen nach Applikation n=133 Applikation d30 d90 Auswertbar/Gesamt (%) 99/115 (86.1) 71/88 (80.7) Magen 4/4 (100.0) 2/2 (100.0) Duodenal/jejunal 39/50 (78.0) 31/44 (70.5) Rektum/Kolon/Terminales Ileum 43/46 (93.5) 25/28 (89.3) Kapsel 11/13 (84.6) 11/12 (91.7) Kombination* 2/2 (100.0) 2/2 (100.0) *direkt endoskopisch jejunal+direkt endoskopisch Kolon Hagel et al. ( ) Vehreschild. Dtsch Arztebl Int Sep 5;113(35-36):583-9.

34 Vancomycin taper vs. Enema Rückfallrate: Mikrobiotatransfer endoskopisch: 18,7% Mikrobiotatransfer per Einlauf: 56.2% Vancomycin taper: 41,2% Hota Clin Infect Dis. 2016;64(3):

35 MicroTrans Register Adverse drug reactions (ADR) n=133 Patienten mit ADR - Anzahl (%) 13 (9.8) Arten von ADR Anzahl (%) Übelkeit 5 (3.8) Fieber 3 (2.3) Abdominelle Schmerzen 3 (2.3) Aufstoßen 2 (1.5) Erbrechen 2 (1.5) Retrosternaler Druck 2 (1.5) Aspiration 1 (0.8) Blutung 1 (0.8) Gewichtszunahme 1 (0.8) Lebensmittelunverträglichkeit** 1 (0.8) Polyneuropathie 1 (0.8) **Spinat und Salat; 10 kg über 12 Monate nach FMT Hagel et al. ( ) Vehreschild. Dtsch Arztebl Int Sep 5;113(35-36):583-9.

36 Probiotika CDI Seres Phase I Khanna S et al. J Infect Dis 2016.

37 MODIFY I und II: zwei, doppelblinde, randomisierte, plazebokontrollierte Phase III Studien bei Patienten mit CDI Actoxumab (Anti-Toxin-A) bzw. Bezlotoxumab (Anti-Toxin-B) oder beide zusätzlich zur antibiotischen Standardtherapie Standardtherapie Antitoxin Antikörper + Actoxumab* + Bezlotoxumab + Actoxumab + Bezlotoxumab + Placebo * Studienarm nur bei MODIFY I ClinicalTrials.gov Identifier: NCT und NCT Standardtherapie = Metronidazol, Vancomycin, Fidaxomicin % der Patienten mit Rekurrenz 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% p<0, % 17% 773 p<0, % gepoolte Daten Actoxumab + Bezlotuxumab Bezlotoxumab Placebo

38 Bezlotoxumab Indikation in den USA: In Gabe in Kombination mit einer Standardtherapie bei Patienten 18 Jahre und mit einem hohen Risiko für ein CDI Rezidiv Deutschland: Zulassung erfolgt, GBA steht aus

39 Update ESCMID Guideline Debast Clin Microbiol Infect. 2014; 20 Suppl 2:1-26.

40 Zusammenfassung Dysbiose als pathophysiologische Grundlage der chronisch rez. Infektion Wir treiben aktuell den Teufel mit dem Beelzebub aus Metronidazol und Vancomycin weiterhin Standard bei jeweils nicht schwerer und schwerer CDAD Alternative Therapieoptionen: Fidaxomicin: Wirkmechanismus intuitiv sinnvoll, aber in der Erstlinie und im stationären Bereich sehr teuer Fäkaler Mikrobiotatransfer: allen anderen Methoden im Ansprechen überlegen, aber aufwendig und birgt evtl. Risiken Bezlotoxumab: sicher und effektiv, aber GBA Entscheidung steht noch aus