Clostridium difficile Therapie gestern heute - morgen. Emil C. Reisinger Abt. f. Tropenmedizin und Infektionskrankheiten Klinik für Innere Medizin II

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1 Clostridium difficile Therapie gestern heute - morgen Emil C. Reisinger Abt. f. Tropenmedizin und Infektionskrankheiten Klinik für Innere Medizin II

2 Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhoe (CDAD) C. difficile-assoziierte Diarrhoe wird inzwischen häufiger nosokomial erworben als MRSA Aus: Geffers, Gastmeier, DÄB 2011;108:87

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4 Antibiotika Assoziierte Diarrhoe (AAD) Ursachen Direkte Nebenwirkungen von Antibiotika 40% 40% Störungen des Kohlenhydratund Gallensäurenmetabolismus 19% 1% Clostr. difficille Sonst. Infektionen Högenauer et al. CID 1998

5 Carbohydrate Metablism Bile Acid Metablism Colon Colon Ileum

6 TED: Welcher Erreger ist die unwahrscheinlichste Ursache einer Antibiotika assoziierten Diarrhoe? (1 richtige Antwort): Cl. difficile Cl. perfringens Klebsiella oxytoca Salmonella newport Candida albicans

7 Klinisches Spektrum der C. difficile assoziierten Diarrhoe (CDAD) Asymptomatische Infektion Diarrhoe ohne Colitis Colitis mit/ohne Diarrhoe Pseudomembranöse Colitis Fulminante Colitis

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9 Ursachen pseudomembranöser Colitis C. difficile Chemotherapie, Leukopenie, haematol. Erkrankungen Intestinale Obstruktion Ischaemische Colitis M. Crohn Schock Diclofenac Schwermetall-Vergiftung E. coli O157: H7 (HUS), Shigella, CMV, Candida Högenauer et al. CID 1998

10 Wirkungsweise von Antibiotika gegen Cl. difficile Vancomycin (Glycopeptid-Antibiotikum): gram+ Bakterien: Blockade von Pentapeptidseitenketten, somit Hemmung des Aufbaues der Zellwand (Pentaglykangerüst) Metronidazol (Nitroimidazol-Antibiotikum): intrazelluläre DNA-Schädigung (Komplexbildung, Strangabbrüche) und Hemmung von intrazellulären Enzymen Fidaxomicin (Makrolid): Hemmung der RNA-Polymerase Forth W et al. Allg. und Spezielle Pharmakologie 2001 Sears et al. Ann NY Acad Sci 2013; 1291: 33

11 Phase II Phase III, Surotomycin Ritter AS Curr Opin Infect Dis 2013, 26:461

12 Cl. difficile Resistenzen in Spanien 2002 n = 415 Metronidazol 6,3 % Vancomycin 3,1 % Pelaez T, AAC 2002 CAVE: Metronidazol-Resistenzen in eingefrorenen Stuhlproben nach mehreren Passagen nicht mehr vorhanden (Heteroresistenz) L. von Müller et al. Bundesgesundheitsbl (2012); 55: 1410

13 Cl. difficile: Resistenzlage in Deutschland 99,7% sensibel gegenüber Vancomycin und Metronidazol Häufigste Ribotypen In Deutschland 001: 18% 014: 16% 027: 15% L. von Müller et al. Bundesgesundheitsbl 2012; 55: 1410

14 CDI: Überlebenskurve und Ribotyp Walker AS et al. Clin Infect Dis 2013; 56: 1589

15 CDI: Therapie Beendigung nicht notwendiger antibiotischer Therapien Flüssigkeits-/Elektrolytsubstitution Vermeidung motilitätshemmender Medikamente Notwendigkeit von Protonenpumpeninhibitoren (PPI) prüfen Spezifische Therapie bei klin. Verschlechterung ( - 48 Std.) Debast SB et al. Clin Microbiol Infect 2013; Oct 5

16 Therapeutische Optionen bei Cl. difficile Orale and nicht-orale Antibiotika Toxin-bindende Resine und Polymere Immuntherapie Probiotika Stuhltransplantation Debast SB et al. Clin Microbiol Infect 2013; Oct 5

17 ESCMID: Evidenz Empfehlungsgrad Quality of Evidence Level I II III Definition Evidence Evidence from at least 1 properly designed randomized, controlled trial. Evidence from at least 1 welldesigned clinical trial, without randomization; from cohort or case-controlled analytic studies (preferably from >1centre); from multiple time series; or from dramatic results of uncontrolled experiments. Evidence from opinions of respected authorities, based on clinical experience, descriptive case studies, or reports of expert committees. Strength A B C D Strength of Recommandation Definition Strongly supports a recommendation for use. Moderately supports a recommendation for use. Marginally supports a recommendation for use. Recommendation AGAINST use. Debast SB et al. Clin Microbiol Infect 2013; Oct 5

18 CDI - ESCMID-Empfehlungen: Orale Antibiotika bei nicht-schwerer erster Episode ESCMID recommended treatment Metronidazole 500 mg tid for days Vancomycin 125 mg qid for 10 days Fidaxomicin 200 mg bid for 10 days Vancomycin 500 mg qid for 10 days Stop inducing antibiotic(s) and observe the clinical response for 48 hours Level of evidence A-I B-I B-I C-I C-II ESCMID, European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases; bid, twice daily; tid, three-times daily; qid, four-times daily Debast SB et al. Clin Microbiol Infect 2013; Oct 5

19 CDI - ESCMID-Empfehlungen: Orale Antibiotika bei schwerer erster Episode ESCMID recommended treatment Vancomycin 125 mg qid for 10 days Fidaxomicin 200 mg bid for 10 days Vancomycin 500 mg qid for 10 days Metronidazole 500 mg tid for days Level of evidence A-I B-I B-III D-I ESCMID, European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases; bid, twice daily; tid, three-times daily; qid, four-times daily Debast SB, et al. Clin Microbiol Infect 2013; Oct 5

20 CDI - ESCMID-Empfehlungen: Orale Antibiotika bei 1. Rezidiv oder Rezidiv-Risiko Orales Vancomycin oder Fidaxomicin sind gleichwertig zur Therapie von CDI-Rezidiven, ausgenommen die CDI schreitet zu einer schweren Infektion voran ESCMID recommended treatment Vancomycin 125 mg qid for 10 days Fidaxomicin 200 mg bid for 10 days* Metronidazole 500 mg tid for 10 days Vancomycin 500 mg qid for 10 days Level of evidence B-I B-I C-I C-III * Fidaxomicin was not associated with fewer recurrences in CDI due to PCR ribotype 027 as opposed to non-027 ribotypes; ESCMID, European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases; bid, twice daily; tid, three-times daily; qid, four-times daily Debast SB, et al. Clin Microbiol Infect 2013; Oct 5

21 CDI - ESCMID-Empfehlungen: Orale Antibiotika bei multiplen Rezidiven Orales Vancomycin oder Fidaxomicin sind gleichwertig zur Therapie von CDI-Rezidiven, ausgenommen die CDI schreitet zu einer schweren Infektion voran. ESCMID recommended treatment Fidaxomicin 200 mg bid for days Vancomycin 125 mg qid for 2 weeks, then pulse dosed for 4 weeks Vancomycin 125 mg qid for 2 weeks, then tapered to 125 mg every 2 3 days for 2 8 weeks Vancomycin 500 mg qid for days Metronidazole 500 mg tid for days Level of evidence B-II B-II B-II C-II D-II * Fidaxomicin was not associated with fewer recurrences in CDI due to PCR ribotype 027 as opposed to non-027 ribotypes; ESCMID, European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases; bid, twice daily; tid, three-times daily; qid, four-times daily Debast SB, et al. Clin Microbiol Infect 2013

22 CDI - ESCMID-Empfehlungen: Wenn orale Therapie nicht möglich ist Diagnosis ESCMID recommended treatment Level of evidence Non-severe Severe Metronidazole iv 500 mg tid for days Metronidazole iv 500 mg tid for days plus vancomycin retention enema 500 mg in 100 ml normal saline qid intracolonic and/or vancomycin 500 mg qid by oral/nasogastric tube A-II B-II Severe Tigecycline iv 50 mg bid 14 days C-III ESCMID, European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases; bid, twice daily; tid, three-times daily; qid, four-times daily Debast SB, et al. Clin Microbiol Infect 2013; Oct 5

23 CDI - ESCMID-Empfehlungen: Nicht-antibiotische Therapie bei multiplen Rezidiven Stuhltransplantation ist bei multiplen Rezidiven nach antibiotischer Behandlung mit oralem Glycopeptid hoch effektiv. Die Evidenz für Probiotika, auch als adjunktive Therapie, ist insuffizient. ESCMID recommended treatment Vancomycin 500 mg qid for 4 days plus bowel lavage plus nasoduodenal infusion of donor faeces Vancomycin or metronidazole plus Saccharomyces boulardii or Lactobacillus spp. Colostral immune whey Level of evidence A-I D-I D-I ESCMID, European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases; qid, four-times daily Debast SB, et al. Clin Microbiol Infect 2013; Oct 5

24 CDI: medikamentöse Therapie der initialen Episode Leichte bis mäßige Infektion Europa (ESCMID 2013) Amerika (AGA, IDSA 2012) Stopp von Antibiotika und Beobachtung für 48 Stunden Metronidazol 3 x 500 mg für 10 Tage Vancomycin 4 x 125 mg für 10 Tage Metronidazol 3 x 500 mg für 10 Tage (Vancomycin 4 x 125 mg für 10 Tage) Fidaxomycin 2 x 200 mg für 10 Tage Schwere Infektion mit Komplikationen (Intensivpflichtigkeit) Vancomycin 4 x 125 mg (500mg) Fidaxomycin 2 x 200 mg (fehlende Evidenz für lebensbedrohliche Erkr.) Vancomycin 4 x 500 mg per os und Vancomycin 4 x 500 mg per rectum und Metronidazol 3 x 500 mg (i.v) Debast SB et al. Clin Microbiol Infect 2013; Oct 5; Surawicz et al. Am J Gastroenterol 2012; 108: 478

25 CDI: Therapie der ersten rekurrenten Episode Erste Folgeepisode Europa (ESCMID 2013) Amerika (AGA, IDSA 2012) Fidaxomycin 2 x 200 mg für 10 Tage Vancomycin 4 x 125 mg für 10 Tage Metronidazol p.o. 3 x 500 mg für 10 Tage Gleiches Therapieschema wie bei Erstepisode, bei schwerem Verlauf: Vancomycin 4 x 125 mg für 10 Tage (und /oder ausschleichende bzw. Stoßtherapie ist möglich) 2 Folgeepisoden Fidaxomicin 200 mg p.o. für Tage Vancomycin 4 x 125 mg p.o. für 14 Tage und ausschleichende und/oder Stoßtherapie s.o. Stuhltransplantation Ausschleichende Therapie: 2 Wochen Vancomycin 4 x 125 mg, 1 Woche 2 x 125 mg, 1 Woche 125 mg; Stoßtherapie: 125 mg Vancomycin alle 2-3 Tage für 2-8 Wochen. Debast SB et al. Clin Microbiol Infect 2013 Oct 5; Surawicz et al. Am J Gastroenterol 2012; 108: 478 Cohen SH et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2010; 31: 431

26 Fidaxomicin vs. Vancomycin 4 x 125 mg Vancomycin p.o. vs. 2 x 200 mg Fidaxomicin p.o.; N=629; USA + Canada; leichte bis mäßige CDI Louie et al. NEJM 2011; 364: 422

27 Fidaxomicin vs. Vancomycin 4 x 125 mg Vancomycin p.o. vs. 2 x 200 mg Fidaxomicin p.o.; N=535; Europa, USA + Canada; leichte bis mäßige CDI Cornely et al. Lancet Infect Dis 2012; 12: 281

28 CDI: Kosten der medikamentösen Therapie in den USA Surawicz et al. Am J Gastroenterol 2012; 108: 478

29 - PEG alte und neue Stellungnahme - Homepage Fa. Astellas: Dias - Stuhltransplantation - Empf. der ESCMID - Cubist: Fidaxomicin, Suturomycin - von Fr. Schumacher am Fr. Deist Högenauer, Krause et al. 2012

30 Stuhl Transplantation bei CDI Van Nood et al. NEJM 2013; 368: 407

31 Überblick: therapeutische Optionen bei CDI Debast SB et al. Clin Microbiol Infect 2013; Oct 5

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33 Carbohydrate Metablism Bile Acid Metablism Colon Colon Ileum

34 Diagnostik Übersicht

35 C.gl. C.tr. C.a.

36 Weiß: negativ Schwarz: 10 5 cfu/ml Stuhl Grau: <10 5 cfu/ml Stuhl

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40 J Med Microbiol Mar;31(3): Hydrolytic enzyme production by Clostridium difficile and its relationship to toxin production and virulence in the hamster model. Seddon SV, Hemingway I, Borriello SP. AUTHOR INFORMATION Division of Communicable Diseases, MRC Clinical Research Centre, Harrow, Middlesex. Abstract Thirty isolates of Clostridium difficile expressing different degrees of toxigenicity and virulence in an animal model were assayed for the production of chondroitin-4-sulphatase, hyaluronidase, heparinase, collagenase and protease. All strains demonstrated some hydrolytic enzyme activity. There was no direct correlation between toxigenic status, or virulence, and hydrolytic enzyme production. However, all five strains known to be highly virulent in the hamster model had hyaluronidase, chondroitin-4-sulphatase and collagenase activity whereas only three of five toxigenic but poorly virulent strains had these activities, the collagenase activity being weak in all three cases. The only two proteolytic strains are also highly virulent. The potential tissue damaging properties of these hydrolytic enzymes may help to explain the differences in virulence of C. difficile strains seen in the Syrian hamster model of antibiotic-associated colitis, and may contribute to the spectrum of disease seen in man. It is also possible that chondroitin-4- sulphatase, hyaluronidase and collagenase activity may release essential nutrients, promoting establishment of C. difficile in the gut.

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44 Candida in Stool: Effect of Diarrhea and Antibiotics Patients (%) /g 10 5 /g neg. A antibiotic D diarrhea A+D+ A+D- A-D+ A-D- Krause et al. JID 2001

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46 Wirksamkeit von Fidaxomycin gegenüber Cl. perfringens Citron DM et al. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56 (5): 2493

47 Wirkt Fidaxomicin gegen Klebsiella oxytoca und Salmonellen? TED Fragen (richtige Antworten sind rot): Wieviel Prozent der AAD sind auf Cl. difficile zurückzuführen (1 richtige Antwort): 100%, ca. 80%, ca. 50%, ca. 20%, ca. 5% Welche Erreger können als Ursache einer AAD eine Rolle spielen (4 richtige Antworten): Cl. difficile, Cl. perfringens, Klebsiella oxytoca, Salmonellen, Candida albicans 2. Welche Therapie findet in europäischen und amerikanischen Empfehlungen beim 2. Rezidiv einer Cl. difficile Infektion am Wenigsten Beachtung: Metronidazol, Vancomycin, Dificlir, Stuhltransplantation,

48 Ursachen pseudomembranöser Colitis C. difficile Chemotherapie, Leukopenie, haematol. Erkrankungen Intestinale Obstruktion Ischaemische Colitis M. Crohn Schock Diclofenac Schwermetall-Vergiftung E. coli O157: H7 (HUS), Shigella, CMV, Candida Högenauer et al. CID 1998

49 Fidaxomicin (Dificlir, Dificid ) Anwendungsgebiet: Darreichungsform: auf Dosierung: Behandlung von CDI bei Erwachsenen, orale Anwendung Filmtablette (200 mg Fidaxomicin) mit der Prägung FDX einer Seite 2 x 200 mg für 10 Tage Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz: nicht erforderlich bei Leberinsuffizienz: nicht erforderlich Wechselwirkungen: Erythromycin, P-gp Inhibitor, erhöhte AUC von Fidaxomicin bei gleichzeitiger Gabe von CyA, gleichzeitige Gabe von anderen P-gp-Inhibitoren (CyA, Ketoconazol, Verapamil, Amiodaron) nicht empfohlen Nebenwirkungen: Übelkeit (2,7%), Erbrechen (1,2%), Obstipation (1,2%) Resorption: Metabolisierung: Elimination: renale Elimination < 1% gering, Nachweis > 92% der verabreichten Menge im Stuhl gesunde Probanden: C max 9,88 ng/ml, T max 1,75 h, t 1/ h, Patienten: mittlere Plasmakonzentration 22,8 ng/ml, mittlere Stuhlkonzentration 1400 µg/g Hauptmetabolit OP-118, ebenfalls antibiotische Aktivität Sears et al. AnnNY Acad Sci(2013); 1291: 33, Fachinformation Dificlir, Stand 07/2013

50 Clostridium difficile Infektion (CDI): Erneute Episode Rezidiv (Recurrence): CDI innerhalb von 8 Wochen nach Beginn der vorhergehenden Episode, wenn die Symptome nach Abschluss der Behandlung verschwunden waren Relapse: Erneutes Auftreten von Symptomen der gegenwärtigen Erkrankungsepisode (gleicher Stamm) Im klinischen Alltag Unterscheidung zwischen Rezidiv und Relaps nicht möglich Häufigkeit einer erneuten Episode innerhalb von 8 Wochen: 10 20% nach erster CDI 40 65% nach erstem Rezidiv Debast SB et al. Clin Microbiol Infect 2013; Oct 5 Surawicz et al. Am J Gastroenterol 2012; 108: 478

51 Klinisches Spektrum der C. difficile assoziierten Diarrhoe (CDAD) Asymptomatische Infektion Diarrhoe ohne Colitis Colitis mit/ohne Diarrhoe Pseudomembranöse Colitis Fulminante Colitis

52 C. difficile - Rezidive - Teicoplanin 7% - Metronidazol 16% - Vancomycin 16% - Fusidic acid 28% Wenisch et al., CID 1996

53 ED: Welche Therapie findet in europ. und amerik. Empfehlungen beim 2. ezidiv einer Cl. difficile Infektion am Wenigsten Beachtung: 1 richtige Antwort) Metronidazol Vancomycin Dificlir Stuhltransplantation