Wiederkehrende Clostridium difficile Infektion (rcdi): Therapie, und Risikofaktoren

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1 Wiederkehrende Clostridium difficile Infektion (rcdi): Therapie, und Risikofaktoren aouniv.prof.dr. Christoph Högenauer Klin.Abt. für Gastroenterologie und Hepatologie Universitätsklinik für Innere Medizin Medizinische Universität Graz

2 Clostridium difficile Toxinproduzierende Stämme lösen Colitis aus Toxin A (Endotoxin) Cl-Sekretion Proinflammatorisch Toxin B (Zytotoxin) Alteration des Zytoskeletts Allerberger F & Indra A In Högenauer. C. Clostridium-difficile-Infektion Prävention, Diagnose, Therapie.-UNI-MED, 2013

3 C. difficile Infektion (CDI) Klinischer Verlauf Asymptomatischer Träger 3 % Erwachsene, > 90% bei Neugeborgene Unspezifische Colitis ohne Pseudomembranen Pseudomembranöse Colitis (PMC) Schwere/fulminante C. difficile Colitis Rezidivierende C. difficile Colitis (10-30%)

4 Risikofaktoren für die C. difficile Infektionen Exposition zu C. difficile Sporen Dysbiose, Gestörte Kolonisierungsresistenz CDI Verminderte Antikörperbildung gegen Toxin A/B

5 Indirekte (Immun-mediierte) Kolonisierungsresistenz Buffie CG et al. Nature Reviews Immunology 2013

6 Direkte Kolonisierungsresistenz Buffie CG et al. Nature Reviews Immunology 2013

7 Adapted from Poutanen and Simor, 2004 Antikörperbildung und Erkrankungsrisiko für CDI Patient Disruption of normal enteric biota Acquisition of toxigenic Clostridium difficile Antibiotic treatment 40-60% 40-60% Good antitoxin antibody response Poor antitoxin antibody response Antitoxin Antikörper verhindern die C. difficile Erkrankung und das Rezidiv Kyne, et al. NEJM, 2000 Kyne et al, Lancet, 2001 Leav, et al. Vaccine Asymptomatic C. difficile colonization (carrier state) 65-80% Good antitoxin antibody response Treatment C. difficile diarrhea 20-35% Poor antitoxin antibody response SoC therapy: Metronidazole Vancomycin Fidaxomicin Low likelihood of C. difficile diarrhea Decreased risk of recurrent C. difficile diarrhea after treatment Increased risk of recurrent C. difficile diarrhea after treatment

8 Dysbiose bei C. difficile Infektionen Veränderung in der Zusammensetzung der Darmflora Chang JY et al. J Infect Dis 2008 Abnahme der Anzahl an Bakterienarten (Richness)

9 Mikrobiom-Risikofaktoren für Rezidiv einer C. difficile Infektionen n = 88 (22 mit Rezidiv) Khanna S et al. Aliment Pharmacol Ther 2016; 44:

10 Risikofaktoren für C. difficile Infektionen Antibiotikatherapie (vor allem Clindamycin, Breitspektrum-Penicilline und Cephalosporine, Fluorochinolone der 3ten und 4ten Generation) Hospitalisierung Alter >65 Jahre Schwere, zugrundeliegende Erkrankung Reduzierte Magensäureproduktion (PPI) Enterale Ernährung (NGS) Gastrointestinale Operationen Immunsuppression/Chemotherapie Cl. difficile Infektionen können auch ohne Vorhandensein eines der Risikofaktoren auftreten!

11 Risikofaktor Antibiotikatherapie Hohes Risiko Clindamycin, Breitspektrum-Penicilline und Cephalosporine, Chinolone Moderates Risiko Andere Penicilline, Makrolide, Trimethoprim +/- Sulfamethoxazol Geringes Risiko Aminoglykoside, Metronidazol, Glykopeptide, Rifampicin, Tetrazykline, Carbapeneme Dauer der Antibiotikatherapie erhöht Risiko! Österreichischer CDI Konsensus 2014 Leffler & Lamont, N Engl J Med 2015;372:

12 Hypervirulente Stämme Ribotyp O27 / NAP 1 Epidemisches Auftreten in Nordamerika und Europa Höhere Infektionsrate (bis zu 50% der Isolate) Sporadisches Auftreten Schwerer Verlauf Mortalität: 7% vs. 1% Vor allem bei älteren Patienten Häufig nach Chinolon-Therapie Andere hypervirulente Stämme: z.b. Ribotyp O78 und O176 Ursprünglich in den Niederlanden beobachtet (4% Mortalität) Reservoir: u.a. Tiere Klinisch ähnlich Verlauf wie bei Ribotyp O27 Warney et al Lancet 2005, Mc Donald LC et al NEJM 2005, Loo VG et al NEJM 2005; Goorhuis et al. CID 2008

13 Hypervirulente Stämme Warney et al Lancet 2005, Mc Donald LC et al NEJM 2005, Loo VG et al NEJM 2005

14 Cumulative survival Assoziation von CDI mit Mortalität Kaplan Meier Überlebenskurve für Kohorte (n=18,050) bei Patienten mit und ohne CDI Keine CDI CDI Log-rank p< Time since hospital admission (days) 38% der Patienten mit CDI starben innerhalb von 180 Tagen nach Spitalsaufnahme im Vergleich zu 12% der Patienten ohne CDI Dubberke ER, et al. Emerg Infect Dis 2008;14:

15 30-day mortality (%) CDI assoziierte Mortalitätsraten in Europa Mittlere 30 Tages Mortalitätsraten bei Patienten mit nosokomialer CDI % % 16% 14% 3% 16% 7% 15% 22% 9% 20% Daten eines systematisch Reviews zeigte eine Schwankung der 30-Tages Mortalität durch CDI zwischen 3 30% Wiegand PN, et al. J Hosp Infect 2012;81:1 14.

16 Rekurrierende C. difficile Infektion ist mit erhöhter Mortalität assoziiert Studie Zeitpunkt Mortalität rcdi (%) Mortalität CDI (%) P value Taori et al. Olsen et al. 365 d 16% 1% < 0, d 36% 26% < 0,001 rcdi; rekurrierende CDI CDI; nicht rekurrierende CDI M.A. Olsen et al. Clin Microbiol Infect 2015; 21: Taori S. J Med Microbiol. 2013; 62:1468

17 Risiko für rekurrierende C. difficile Infektionen Rekurrierende Infektion sind nicht durch Antibiotikaresistenz der C. difficile Stämme bedingt sondern durch Veränderungen der intestinalen Mikrobiota und mangelnde Antikörperbildung gegen C. difficile und dessen Toxine McFarland LV, et al. Am J Gastroenterol. 2002:97: McFarland LV, et al. JAMA. 1994;271:

18 Risikofaktoren für rekurrierende C. difficile Infektionen Fortführung der Antibiotikatherapie Alter >75 Jahre Niereninsuffizienz PPI Therapie Immunsuppression Hypervirulente Stämme (O 27) Chronisch entzündliche Darmekrankung

19 Therapie und Prophylaxe des Rezidivs bei Clostridium difficile Regime Dauer (Tage) Kommentar Vancomycin 4 x mg/d p.o. Fidaxomicin 2x200mg/d p.o. Vancomycin pulse & taper 4 x 500mg/d 4 x 250mg/ jeden 2. Tag 4 x 250mg/ jeden 3. Tag 4 x 250mg/ jeden 4. Tag 4 x 250mg/ jeden 5. Tag danach 4 x 250mg (nur einen Tag) bei erstem Rezidiv 10 Therapiealternative, geringere Rezidivraten, Daten nur für 1. Rezidiv Tag 1-10 Tag Tag Tag Tag 37, 42 am Tag 48, 55, 63, 72, 82 ab dem 2ten Rezidiv, aufwendiges Therapieschema auf Compliance achten Vancomycin 4 x mg/d p.o anschl. Rifaximin 3x400mg/d ab dem 2ten Rezidiv Vancomycin 4 x mg/d p.o + Saccharomyces boulardii 2x500mg/d 14 ab dem 2ten Rezidiv Bezlotoxumab 10mg/kg KG 1 Einmalige Gabe des Antikörpers zusätzlich zu Standardantibiotikum Fäkale Mikrobiotatransplantation von gesunden Spender 1 Bei fehlendem Ansprechen auf andere Therapien in Zentren

20 Rezidivraten nach CDI Therapie Vancomycin - Metronidazol Stevens VW et al. JAMA Intern Med 2017;177:

21 Rezidivraten nach CDI Therapie Vancomycin - Fidaxomicin Louie et al. NEJM 2010; 2011;364:422-31

22 Saccharomyces boulardii in Kombination mit Vancomycin bei rezidivierender Clostridium difficile Colitis n=32 Nur Unterschied nach high dose Vamcomyin 2g/d Kein Unterschied mit Metronidazol Surawicz CM et al. Clin Inf Dis 2000, 31:1012-7

23 Rifaximin (1200mg) für 20 Tage nach Standardantibiotikatherapie zur Verhinderung eines Rezidivs bei CDI CDI Rezidiv: Placebo: 11 of 35 (31%) Rifaximin: 5 of 33 (15%) (P=0,11) Garey KW et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: Major G et al. UEGW 2017 P0423

24 Subjects with CDI Recurrence (%) CDI Rezidivraten mit Bezlotoxumab Humanisierter Antikörper gegen Toxin B 35 Woche 12 p< ,6% ,5% n Bezlo Placebo N=781 N=773 Bezlotoxumab: Toxin B-Ak Primärer Endpunkt, ITT, MODIFY pooled analysis Wilcox MH et al. N Engl J Med 2017;376:305-17

25 Cumulative Incidence of CDI Recurrence Zeit bis zum Auftreten des Rezidivs der C. difficile Infektion nach Bezlotoxumab No. at Risk: Kaplan Meier Estimates (95% CI) MODIFY I + II, ITT Wilcox MH et al. N Engl J Med 2017;376:305-17

26 % Patients with CDI Recurrence Subgruppen mit erhöhtem Rezidivrisiko der C.difficile Infektion N: Woche 12, MODIFY I + II; ITT Wilcox MH et al. N Engl J Med 2017;376:305-17

27 % Patients with CDI Recurrence Effekt von Bezoltoxumab bei einzelnen Subgruppen in Bezug auf das C. difficile Rezidiv N: Woche 12; MODIFY I + II; ITT Wilcox MH et al. N Engl J Med 2017;376:305-17

28 Selected AEs in the as-treated populations in both trials in %: Bezlo vs. Placebo 28 Bezlotoxumab Placebo (N = 786) (N = 781) 4 weeks following infusion % patients One or more adverse events (AE) Drug-related AE Serious AE Serious & drug-related AE Deaths Study medication discontinued due to AE Infusion-specific reaction, in first 24 hrs weeks following infusion Serious AE Deaths Wilcox MH et al. N Engl J Med 2017;376:305-17

29 Daten zur Therapie der rekurrierenden CDI mit Vancomycin (n=163) McFarland et al. Am J Gastroenterol 2002;97: g/d Vancomycin 2. 1g/d Vancomycin 3. 2g Vancomycin 4. tapered Vancomycin 5. pulsed Vancomycin 6. 1g/d Metronidazol g/d Metronidazol 8. 2g/d Metronidazol 9. Verschiedene Schema

30 Fäkale Mikrobiota Transplantation (FMT) Fäkale Bakterientherapie, Stuhltransplantation Definition: Übertragung von Stuhl und damit vornehmlich Stuhlbakterien eines Gesunden in den Darm eines Erkrankten Ziel: Wiederherstellung eines gestörten intestinalen Mikrobioms (Darmflora) Behandlung einer Dysbiose

31 Wirkungsmechanismen der FMT Kelly CR et al. Gastroenterology 2015;149:

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33 Wirksamkeit FMT bei rekurrierender C. difficile Infektionen Review Artikel Studien 7 randomisierte kontrollierte Studien Deutlich besseres Ansprechen im Vergleich zu Vancomycin (RR 0,23) Heilungsrate 92% (95%CI 89%-94%) Bei schwereren Verläufen wiederholte Gabe notwendig Besseres Ansprechen bei Verabreichung im unteren GI Trakt als im oberen GI Trakt 95% vs 88% Kein Unterscheide zwischen frischen und gefrorenem Stuhl Nebenwirkungen gering und selten Cave Aspirationen bei Applikation im oberen GI Trakt Quraishi MN et al. Aliment Pharmacol Ther 2017 Sep;46(5):

34 Frühzeitige fäkale Mikrobiota Transplantation (FMT) bei CDI durch Ribotyp O27 Höhere CDI assoziierte Mortalität bei C. difficile Ribotyp O27 O27 Ausbruch in Frankreich FMT nach 3ter Episode der CDI Frühzeitige FMT nach 1ter Episode zusätzlich zum Antibiotikum Mortalität Frühe FMT: 3/16 (19 %) Standard FMT: 29/45 (64 %) Laglier JC et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2015; 34:

35 Fäkale Mikrobiota Transplantation (FMT) mit Klysma versus Vancomycin taper bei rekurrierender CDI Weitere retrospektive Studie zeigte Heilungsraten zwischen 61-81% mit Vancomycin pulse & taper bei rcdi Hota SS et al. Clinical Infectious Diseases 2017;64: Sirbu BD et al. Clinical Infectious Diseases 2017;65:

36 FMT bei schwerer CDI 21j Mann mit Zystischer Fibrose und CDI nach Antibiotikatherapie für Lungeninfektion Kein Ansprechen auf Vancomycin >72 h Zeichen einer Peritonitis und Ileus FMT über Koloskop in das Sigma Deutliche Verbesserung der CDI nach 1 Tag, Spitalsentlassung nach 21 Tagen Bauchinger S, Hoffmann KM, Krause R, Högenauer C et al. ÖGKJ 2013

37 Zeitschrift für Gastroenterologie 2014;52:

38 Kosten durch Hospitalisationen von C. difficile Infektionen in den USA C. difficile Leber Erkrankungen Peery AF et al. Gastroenterology 2015;149:

39 Einhaltung der Therapieempfehlungen für CDI und Einfluss auf Mortalität 90 Tage CDI induzierte Mortalität 230 Patienten, retrospektive Datenanalyse Patel I et al. J Antimicrob Chemother 2017; 72:

40 Zusammenfassung Rekurrierende C. difficile Infektion betrifft bis zu ⅓ aller Patienten Risikofaktoren: u.a. höheres Alter, Immunsuppression hypervirulente Stämme (O 27), Fortführung der AB- Therapie Prophylaxe und Therapieoptionen Spezielle Vancomycin Therapieschemata (V. + Saccharomyces boulardii; V. gefolgt von Rifaximin; V. pulse & taper) Fidaxomicin Bezlotoxumab (Antikörper gegen Toxin B) Fäkale Mikrobiotatransplantation

41 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!