Aus der Universitäts-Augenklinik der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg. Perimetrische Untersuchung zur Prävalenz des Normaldruckglaukoms beim

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1 Aus der Universitäts-Augenklinik der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Perimetrische Untersuchung zur Prävalenz des Normaldruckglaukoms beim Schlafapnoesyndrom INAUGURAL-DISSERTATION zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. B. Vorgelegt 2008 von Anne-Kathrin Volz geboren in Bühl

2 Dekan Prof. Dr. C. Peters 1. Gutachter Prof. Dr. W. A. Lagrèze 2. Gutachter Prof. Dr. S. Sorichter Jahr der Promotion 2008

3 In Erinnerung an meine Mutter Ingeborg Volz

4 1 Einleitung 1 2 Literaturübersicht 3 3 Grundlagen Das Glaukom Das primäre Offenwinkelglaukom (POWG) und Normaldruckglaukom (NDG) Pathogenese des Glaukoms Anatomie retinaler Nervenfasern und der Papille Tonometrie Grundlagen zu Augendruck und Tonometrie Augeninnendruck des POWG und NDG Papillendiagnostik Die physiologische Papille Die glaukomatöse Papille Papille des POWG und NDG Perimetrie Grundlagen zum Verständnis der Perimetrie Perimetrietypen Auswertung perimetrischer Untersuchungen Defekte beim Glaukomschaden Charakteristische Defekte bei POWG und NDG Das Schlafapnoesyndrom (SAS) Klinik und Begleiterkrankungen des SAS Pathogenese des SAS Anatomische Besonderheiten bei Patienten mit SAS Polysomnographische Untersuchung 28 4 Material und Methoden Studiendesign und Untersuchungsplan Patientenkollektiv Kontrollgruppe Untersuchungsplan Visus Tonometrie Papillendiagnostik Perimetrische Untersuchung Polysomnographische Untersuchung 35

5 4.7 Statistik 35 5 Ergebnisse Untersuchungsgruppe Visus Tonometrie Diagnose Glaukom Papillendiagnostik Perimetrie Tonometrie Herabgesetzter Visus und Glaukomdiagnostik Polysomnographie Korrelationsanalysen Zusammenfassende Betrachtung bezogen auf SAS 47 6 Diskussion 48 7 Zusammenfassung 56 8 Literatur 57 9 Anhang 62

6 Abkürzungen (O) SAS OSAHS NDG (P)OWG POAG IOD WML asb MD MS LV CLV RF AHI RDI R / RA L / LA OT MT (obstruktives) Schlafapnoesyndrom obstruktives Schlafapnoe-Hypopnoe-Syndrom Normaldruckglaukom (primäres) Offenwinkelglaukom primary open angle glaucoma intraokularer Druck white matter lesions Einheit Apostilb mittlerer Defekt mittlere Empfindlichkeit Verlustvarianz korrigierte Verlustvarianz Zuverlässigkeitsfaktor Apnoe-Hypopnoe-Index respiratory disturbance index rechts / rechtes Auge links / linkes Auge ohne Therapie mit Therapie

7 1 1 Einleitung Beim obstruktiven Schlafapnoe-Syndrom (OSAS), bei welchem atemphysiologische Untersuchungen nächtliche Schlafapnoephasen mit konsekutiver Hypoxämie [54] zeigen, wurden bisher mehrere ophthalmologische Auffälligkeiten wie Floppy eyelid [32], Keratokonus [5], [33], Papillenödem [44], Rubeosis iridis [6] und Optikusneuropathie [37] beschrieben. So brachte man in den letzten Jahren auch das Glaukom in Beziehung zur Diagnose eines obstruktiven Schlafapnoe-Syndroms (OSAS). Das Krankheitsbild Glaukom wird heute als Optikusneuropathie mit charakteristischen glaukomatösen Veränderungen im Papillen- sowie Gesichtsfeldbefund definiert, wobei häufig, aber nicht immer, zusätzlich dazu ein erhöhter Augeninnendruck nachzuweisen ist [24]. Etwa die Hälfte der Patienten mit einem Normaldruckglaukom (NDG), einer Variante des primären Offenwinkelglaukoms (PWOG), und etwas weniger Patienten mit chronischem Offenwinkelglaukom haben zusätzlich ein Schlaf-Apnoe-Syndrom [13]. So wurde bereits in den 80er Jahren eine familiäre Häufung von Glaukom und OSAS beschrieben [53]. NDG-Patienten leiden oft zusätzlich an koronaren Herzkrankheiten, Herzrhythmusstörungen, stummen Myokardinfarkten, zerebralen Ischämien, Hörstörungen und Tinnitus allesamt Krankheiten, die auch bei SAS-Patienten gehäuft gefunden werden [12], [23], [13]. Eine Verbindung zwischen beiden Krankheitsbildern ist über mehrere Pathomechanismen vorstellbar. So könnte die Sehnervenschädigung aus einer verminderten Versorgung des Sehnervenkopfes während wiederholter Apnoephasen resultieren. Das bei beiden Erkrankungen erhöhte Risiko für kardiale oder zerebrale Ischämien lässt gemeinsam mit einer OSAS-assoziierten arteriellen Hypertonie auch eine vaskuläre Dysregulation im Bereich des Sehnerven denkbar werden. Zudem ist eine Beteiligung thromboembolischer Störungen und Mikroinfarkte bei einer OSASassoziierten Optikusneuropathie infolge path. Thrombozytenaggregation angedacht worden [27], [36], [34]. Speziell in der Pathogenese des Normaldruckglaukoms werden neben einer systemischen vaskulären Problematik, immunologischen Aspekten oder einem programmierten Zelltod [22] auch ein Ungleichgewicht zwischen vasodilatatorischen und vasokonstriktorischen Faktoren diskutiert [31]. Vorliegende Arbeit ermittelt in einem Kollektiv von 100 Schlafapnoe-Patienten über

8 2 tonometrische Untersuchungen sowie Gesichtsfeld- und Papillenbefunde den Anteil von Patienten mit einem Normaldruckglaukom (NDG). Damit wird ein Beitrag zu der Frage geleistet, ob Schlafapnoepatienten ein höheres Risiko für die Entwicklung eines Glaukoms haben und die Argumentationsbasis für eine mögliche Verknüpfung beider Erkrankungen verbreitert.

9 3 2 Literaturübersicht In der Literatur wurde die Frage nach einer erhöhten Glaukomprävalenz bei SAS mehrfach diskutiert: Sergi et al. verglich die Prävalenz des NDG unter 51 OSAS-Patienten mit 40 gesunden Probanden, fand mit einem Anteil von 5,9 % eine signifikant höhere Prävalenz als erwartungsgemäß in der weißen Bevölkerung gleichen Alters und sieht damit OSAS als wichtigen Risikofaktor für das NDG [49]. Tsang et al. verglich Gesichtsfeld- und Papillenuntersuchungen von 41 chinesischen normotensiven Schlafapnoe-Patienten mit denen von 35 gesunden Probanden ohne SAS gleichen Alters und Geschlechts und fand bei Patienten mit OSAS von geringem bis ernstem Schweregrad eine höhere Inzidenz von Gesichtsfelddefekten sowie glaukomatösen Papillenveränderungen [52]. Kremmer et al. schlussfolgerte in einem Fallbericht, dass bei gleichzeitig bestehendem obstruktiven SAS und Glaukom eine alleinige Senkung des Augeninnendrucks zur Behandlung des Glaukoms unter Umständen nicht ausreichen und eine zusätzliche Therapie mit nasaler Überdruckbeatmung die Progression einer glaukomatösen Optikusschädigung möglicherweise verlangsamen könnte [27]. Kremmer et al. stellte anhand zweier Fallbeispiele einen positiven Einfluss auf den Verlauf des glaukomatösen Schadens mit einer zusätzlich zur Senkung des IOD stattfindenden ncpap-therapie zur Behandlung des OSAS fest und vermutete dadurch eine bessere Oxygenierung und Durchblutung der Sehnervengefäße [26]. Mojon et al. führte bei 16 Normaldruckglaukompatienten eine Polysomnographie durch und diagnostizierte in sieben Fällen ein SAS (50 % zwischen 45 und 64 Jahren und 63 % über 64 Jahre). Damit habe der NDG-Patient v. a. mittleren und höheren Alters ein erhöhtes Risiko, auch ein SAS zu entwickeln [34]. Mojon et al. fand bei 69 Patienten mit SAS eine Glaukomprävalenz von 7,2 % (drei Patienten mit POWG und zwei Patienten mit NDG), die signifikant höher ist als die in der weißen Bevölkerung erwartete Prävalenz von 2 % [36]. Weitere Untersuchungen von Mojon et al. ergaben bei sechs von 30 Patienten mit POWG eine SAS-Diagnose, so dass wiederum von einer signifikant höheren Prävalenz pathologischer Oxymetrien auf eine höhere Prävalenz von SAS unter POWG-Patienten geschlossen wurde [35].

10 4 Onen et al. befragte 212 ambulante Patienten mit POWG und 218 ambulante Patienten ohne POWG nach schlafbezogenen Symptomen und fand bei POWG- Patienten eine höhere Prävalenz für Schnarchen, exzessiven Tagesschlaf und Schlaflosigkeit im Vergleich zur Kontrollgruppe [38]. Auch Girkin et al. verfolgte die Frage, ob SAS mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Glaukoms verbunden ist. Dafür fand er in einem Krankenhaus- Patientenkollektiv mit männlichen Probanden über 50 Jahre in einem Zeitraum von 5 Jahren 667 Glaukomfälle und brachte diese mit 6670 Kontrollpatienten in Verbindung, wobei sich keine signifikante Korrelation zwischen SAS- und Glaukomparametern finden ließ [11]. Geyer et al. fand in einem Kollektiv von 228 Patienten mit SAS fünf Patienten mit einem primären Offenwinkelglaukom und schlussfolgerte daraus im Vergleich zur kaukasischen Bevölkerung mit einer Prävalenz von 1,7 bis 3 % keine erhöhte Korrelation zwischen Glaukom und SAS [10]. Goldblum et al. wies bei keinem von drei Normaldruckglaukom-Patienten mit polysomnographisch gesichertem SAS eine Steigerung des Augendrucks am Ende langer Apnoephasen nach und sah die glaukomatöse Optikusneuropathie damit eher durch repetitive Hypoxien oder einen dritten unbekannten Faktor verursacht [13].

11 5 3 Grundlagen 3.1 Das Glaukom Das primäre Offenwinkelglaukom und Normaldruckglaukom Das primäre Offenwinkelglaukom (POWG) ist die häufigste aller Glaukomformen und tritt meist als bilaterale, jedoch nicht immer symmetrische Erkrankung auf. Bei Beginn im Erwachsenenalter zeigt das POWG bei offenem Kammerwinkel eine glaukomatöse Papillenexkavation und möglicherweise typische Gesichtsfelddefekte [2]. Abzugrenzen ist hiervon die okuläre Hypertension, eine Erhöhung des intraokularen Druckes (IOD) über die statistische Norm von 21 mmhg, ohne dass die Patienten glaukomatöse Papillen- oder Gesichtsfeldbefunde aufweisen [41]. In der Bevölkerung sind 4 bis 7 % von dieser Druckerhöhung betroffen, wovon jährlich ca. 1 % ein primäres Offenwinkelglaukom entwickeln. Neueste Untersuchungsergebnisse besagen, dass Patienten durch Drucksenkung ein deutlich geringeres Risiko haben, ein Glaukom zu entwickeln. Grundsätzlich gilt, dass je höher der Augeninnendruck ist, desto wahrscheinlicher die Entstehung von Sehnervenschäden und Gesichtsfeldausfällen [2] ist. So entwickeln 3 % aller Augen mit Druckwerten bis 23 mmhg Gesichtsfelddefekte, bei Werten zwischen 26 und 30 mmhg sind es bereits 12 %, während 41,2 % der Augen mit Druckwerten über 30 mmhg Gesichtsfelddefekte aufweisen [9]. Die Erkrankung verläuft in der Regel zunächst asymptomatisch und schleichend progressiv. Dabei kann es bis zu 15 Jahre dauern, ehe sich funktionelle Schäden manifestieren [9]. Erst im Spätstadium bemerken die Patienten einschränkende Gesichtsfelddefekte sowie einen störenden Visusabfall. Ein Auftreten vor dem 40. Lebensjahr ist recht ungewöhnlich, doch berichten jüngere Patienten über vorübergehendes Verschwommensehen oder farbige Halos um Lichter, wobei letzteres Symptom häufiger beim Winkelblockglaukom zu finden ist [2]. Als Risikofaktoren für die Entwicklung eines Offenwinkelglaukoms gelten eine positive Familienanamnese sowie andere okuläre Erkrankungen (Netzhauterkrankung, Zentralvenenverschluß, Retinitis pigmentosa, Myopie) [24]. In der Gonioskopie weist das POWG folgende Charakteristika auf: Es liegen im Gegensatz zum chronischen Winkelblockglaukom keine Synechien vor und man sieht meist pigmentiertes Trabekelwerk, wobei die Pigmentation im Vergleich zum

12 6 Pigment- oder Pseudoexfoliationsglaukom schwächer ist und der Kammerwinkeleingang durch die Dickenzunahme der Linse eng sein kann [15]. Die Prävalenz des primären Offenwinkelglaukoms (POWG) nimmt mit dem Alter stetig zu. Während die Häufigkeit bis zu einem Alter von 60 Jahren ca. 1 % beträgt, steigt die Prävalenz ab dem 60. Lebensjahr exponentiell an und liegt bei Personen in der 8. Lebensdekade bei 5 %. Davon haben 30 bis 50 % normale Augeninnendruckwerte. Diese großer Spanne resultierte aus Untersuchungen zur Prävalenz des NDGs, die je nach Zusammensetzung der Studienpopulation äußerst unterschiedliche Werte ergaben [3]. Signifikant häufiger findet sich das POWG bei Afroamerikanern, entwickelt sich dort früher und verläuft schwerer als bei der weißen Bevölkerung [24]. In der asiatischen Bevölkerung trifft man hingegen häufiger auf Patienten mit einem Winkelblockglaukom [15] sowie einem langsameren Verlauf der Glaukomerkrankung [3]. Betrachtet man die Geschlechterverteilung, sind beim primären Offenwinkelglaukom Männer etwas häufiger betroffen [15], während das Normaldruckglaukom bei Frauen häufiger vorkommt [24]. In der älteren Literatur wurde für das NDG bei Frauen mit einer Verteilung von 2 : 1 in allen Altersgruppen eine höhere Prävalenz gefunden [30], während sich in anderen Studien wie der Beaver Dam Eye Study eine gleichgeschlechtliche Verteilung ergab [25]. Das Normaldruckglaukom als Sonderform des POWG zeigt typische glaukomatöse Optikusexkavationen mit entsprechenden Gesichtsfeldschäden, dies jedoch bei einer Augendrucklage im Bereich der statistischen Norm bis 21 mmhg [9]. Unter der Annahme einer geringeren Tensionstoleranz liegt bei diesen Patienten eine Erhöhung der Augeninnendruckwerte im Norm-, aber außerhalb des vermuteten Toleranzbereichs vor, wodurch eine Schädigung des Sehnervs bei einer besonderen Vulnerabilität der Optikusfasern angenommen wird [15]. Charakteristischerweise sind bei Patienten mit Normaldruckglaukom kardiovaskuläre Erkrankungen sowie das Raynaud-Phänomen, Paraproteinämien, Serumantikörper und eine reduzierte Blutflussgeschwindigkeit in der A. ophthalmica bei der Messung mit transkraniellem Ultraschall häufiger als bei Patienten mit POWG vorhanden [24]. Als Teilursache des Glaukomschadens werden spastische, sklerotische, atheromatöse und chronisch entzündliche Prozesse als fördernde Mediatoren in Betracht gezogen [16].

13 Pathogenese des Glaukoms Patienten weisen eine offensichtlich individuell unterschiedliche Tensionstoleranz auf, bevor Schäden am Sehnerv auftreten [9]. So ist ein die Tensionstoleranz überschreitender erhöhter Augeninnendruck sicher mitverantwortlich für die Entstehung eines Glaukoms [9]. Verursacht wird dieser beim POWG durch einen erhöhten Abflusswiderstand im Trabekelwerk. Dabei wird ein Absterben retinaler Ganglienzellen durch eine ischämische oder mechanische Schädigung postuliert [24]. Die Ischämietheorie beschreibt zum einen vasosklerotische Prozesse, die die Perfusion im Bereich des N. opticus und die Autoregulation im Netzhautbereich verschlechtern [9]. Passend dazu wurde sowohl bei POWG als auch noch stärker bei NDG ein verminderter Blutfluss in der Papille, in der Aderhaut, in der Netzhaut und in retrobulbären Gefäßen gefunden [3]. Von essentieller Bedeutung ist in diesem Zusammenhang der okuläre Perfusionsdruck, der vom Augeninnendruck und dem Blutdruck in der A. ophthalmica abhängt [9]. Die Durchblutung des Sehnervkopfes ist somit umso schlechter, je höher der intraokulare Druck bzw. je niedriger der arterielle Druck ist. Dies erklärt den erhöhten Augendruck beim OWG und die arterielle Minderdurchblutung durch arterielle Hypotonie oder Vasospasmen beim NDG zu wichtigen pathogenentischen Faktoren. Darüber hinaus scheinen auch periodisch wiederkehrende, moderate Ischämien durch vasospastische Vorgänge mit folgender Reperfusion zum Ausgleich der temporären Sauerstoffminderversorgung in der Pathogenese des NDG eine Rolle zu spielen. Neben der Freisetzung von toxischen Sauerstoffradikalen, Enzymen und exzitatorischen Aminosäuren (z. Bsp. Glutamat) wird eine ischämiebedingte Apoptose retinaler Ganglienzellen postuliert [3]. In einer klinischen Vergleichsstudie zeigten Patienten mit einem Niederdruckglaukom eine höhere Inzidenz von Migräne als Patienten mit primär-chronischem Glaukom. Mit dem Verständnis der Migräne als ischämischem Prozess sind so vasospastische Vorgänge sowie die Hypothese der Minderperfusion in der Pathogenese des Niederdruckglaukoms zusätzlich untermauert. Eine vaskuläre Dysregulation zeigte ein Vergleich von Gefäßwand-Elastizitätsindizes in der A. ophthalmica nach einem Kälteprovokationstest von NDG-Patienten, der im Vergleich zu Gesunden signifikante Veränderungen zeigte und damit die Hypothese einer vasospastischen Reaktion bei NDG-Patienten unterstützt [56], [17]. Schließlich können größere, orthostatisch bedingte Blutdrucksenkungen vor allem bei Hypotonikern die Entwicklung eines Niederdruckglaukoms begünstigen [9].

14 8 Bezüglich des Normaldruckglaukoms werden häufig Papillenrandblutungen beschrieben, die als Ischämiefolge interpretiert werden und belegen sollen, dass eine Störung der Perfusion und Autoregulation im Bereich des N. opticus ursächlich ist [9], [50]. Die mechanische Theorie nimmt an, dass retinale Nervenfasern bei Passage der Lamina cribrosa durch den erhöhten Augendruck direkt geschädigt werden [24]. Zusätzlich dazu wird eine neurodegenerative Theorie diskutiert, die sich auf das spezifische Muster des Ganglienzelluntergangs beim Glaukom und dessen Ähnlichkeit mit vielen neurodegenerativen Erkrankungen wie M. Alzheimer, M. Parkinson, Multipler Sklerose und dem Vorkommen sogenannter white matter lesions (WML) bezieht. WML treten meist im späteren Lebensalter als Folge einer chronischen zerebralen Minderperfusion neurodegenerativ auf und weisen mit dem NDG eine Fülle gemeinsamer Risikofaktoren auf. Dazu zählen art. Bluthochdruck, überschießende nächtliche Blutdruckabsenkung über 20%, Alter, Hyperhomocysteinämie, Rauchen, zerebrovaskuläre Erkrankungen, eingeschränkte okuläre bzw. zerebrale Perfusion sowie eine gestörte vaskuläre Autoregulation. Außerdem wird gemutmaßt, dass in der Entstehung von WML wie auch im Rahmen einer NDG-Erkrankung eine systemische wie auch periphere endotheliale Dysfunktion mit eingeschränktem NO-vermittelten, vasodilatatorischen Effekt vorliegt. M. Alzheimer als Beispiel einer neurodegenerativen Erkrankung weist ebenso wie die Glaukomerkrankung einen Verlust an Axonen und Ganglienzellen auf, wobei das Schädigungsmuster in Lokalisation und Histologie allerdings Unterschiede aufweist. Als beiden Erkrankungen wichtiger gemeinsamer Risikofaktor und Spiegel einer genetischen Komponente wurde die Vererbung der Epsilon4-Allele des Apolipoproteins E identifiziert, wobei dieser Tatsache für das NDG im Vergleich zum POWG eine größere Bedeutung beigemessen wird. Ein weiterer Hinweis für eine genetisch zumindest mitbedingte Ursache ist das erhöhte Vorkommen von IgG- Autoantikörpern gegen das N.opticus-Antigen mit der höchsten Varianz bei NDG- Patienten [3]. Es ließen sich auch einige Genorte aus Familien mit POWG identifizieren und damit genetische Aspekte in der Pathogenese untermauern [24]. So sollen humane Genmutationen z. Bsp. des Myocilin-Gens, des Optoneurin-Gens und des WDR36-Gens zu einer reduzierten Homöostase der Ganglienzellen und damit zu einer verringerten Widerstandskraft dieser gegenüber Zellstress, beispielsweise hypoxiebedingt, führen [3].

15 Anatomie retinaler Nervenfasern und der Papille Für die Interpretation der Gesichtsfelddefekte sowie der Papillenexkavation beim Glaukom ist die Kenntnis über die Verteilung der Axone der Ganglienzellen auf der Retina bzw. bis in den Skleralkanal von Bedeutung. In der Netzhaut verlaufen Fasern aus der Makula und mit Ursprung in der nasalen Retina relativ gerade auf die Papille zu, während Fasern aus der temporalen Makula einen eher bogenförmigen Verlauf um das sog. papillomakuläre Bündel nehmen, ohne jedoch die von der Fovea zur temporalen Retina reichende, horizontale Raphe zu kreuzen. So bleibt die Netzhaut in eine obere und untere Hälfte unterteilt. In der Papille sind die Fasern dann jedoch so angeordnet, dass Fasern aus der Umgebung der Papille den zentralen, tiefen Anteil des N. opticus bilden, während Fasern aus der Peripherie in einer oberflächlicheren Schicht zu liegen kommen. Wichtig dabei ist, dass die bogenförmigen Fasern, die supero- und inferotemporal die Papille erreichen, bei einem Glaukom am stärksten gefährdet sind, wohingegen die Fasern des papillomakulären Bündels am unempfindlichsten sind. 3.2 Tonometrie Grundlagen zu Augendruck und Tonometrie Neben der Untersuchung von Papille und Gesichtsfeld ist die Messung des Augeninnendrucks ein wesentlicher Bestandteil der Glaukomdiagnostik. Die Verteilung in der Bevölkerung und damit die Festlegung eines normalen Augeninnendrucks verhält sich angenähert einer Normalverteilung nach Gauss, allerdings mit leicht positiver Schiefe zu höheren Drücken. Abb. 1 aus [2]: Theoretische Verteilung der Augeninnendruckwerte bei nichtglaukomatösen (N) Individuen und bei Glaukompatienten (G) (die gestrichelten Linien markieren den Bereich der unsicheren Zuordnung in den Randverteilungen beider Gruppen) (aus Shields und Krieglstein 1993)

16 10 Für die Interpretation der Messergebnisse ist der zirkadiane Verlauf der Augeninnendruckkurve mit Druckspitzen am frühen Morgen zwischen 6 und 8 Uhr sowie spät in der Nacht zwischen 22 und 3 Uhr morgens wichtig zu wissen. Im Vergleich zu Normalpatienten mit einer Variationsbreite von 3 bis 4 mmhg unterliegen die gemessenen Werte von Glaukompatienten einer deutlich höheren Schwankung von 11 bis 18 mmhg [2]. Bestimmende Faktoren des Augeninnendruckes sind die Rate der Kammerwasssersekretion und die des Kammerwasserabflusses. Letztere ist wiederum abhängig vom Widerstand in den Abflusskanälen und der Höhe des episkleralen Venendruckes. Anders betrachtet ist die Kammerwasserabflussrate proportional der Differenz von Augeninnendruck und episkleralem Venendruck [24]. So können auch Faktoren, die den episkleralen Venendruck erhöhen wie beispielsweise ein fester Kragen oder eine Krawatte, zu höheren Messwerten führen [2]. Genauso Einfluss nehmen jahreszeitliche Schwankungen, körperliche Aktivität und Ruhe, Myopie sowie Augenreiben und Lidweite [41]. Bei Verwandten ersten Grades von Patienten mit einem primären Offenwinkelglaukom können ebenfalls höhere Augeninnendruckwerte gemessen werden [24]. Eine Augeninnendruckerhöhung kann nach Applikation von Zykloplegika entstehen, wenn mit abnehmendem Ziliarmuskeltonus der Abflusswiderstand im Trabekelmaschenwerk steigt. Ebenso kann eine Mydriasis mit daraus resultierender Verlegung des Kammerwinkels zu hohe Augeninnendruckwerte verursachen [2]. Eine Erhöhung des Augeninnendrucks wird auch mit steigendem Alter, durch eine Zufuhr großer Mengen an Wasser, durch vermehrten Lidschluss, bei liegenden Patienten oder bei erhöhten Blutdruckwerten beschrieben [2]. Durch Luftanhalten oder Pressen können bei Gesunden Drucksteigerungen auf bis zu 40 mmhg erreicht werden [41]. Eine Druckerniedrigung wird durch wiederholte, hintereinander durchgeführte Augeninnendruckmessungen herbeigeführt. Männer haben im Vergleich zu Frauen einen durchschnittlich niedrigeren Augeninndruck [2]. In vorliegender Arbeit wurde die Applanationstonometrie nach Goldmann verwendet: Diese beruht auf dem Imbert-Fick-Gesetz, welches zusammengefasst besagt, dass in einer mit Flüssigkeit gefüllten und von einer dünnen Membran begrenzten Kugel der im Innern herrschende Druck durch genau denjenigen Gegendruck gemessen werden kann, welcher die Membran zu einer Ebene abplattet. Grundvoraussetzung hierfür ist, dass die Membran keine Eigensteifigkeit aufweist und keine anderen

17 11 Faktoren die Messung beeinflussen. Goldmann und Schmidt haben 1957 gezeigt, dass besagte störende Membransteifigkeit durch Adhäsionskräfte des Tränenfilms am menschlichen Auge bei einem Applanationsdurchmesser von 3,06 mm aufgehoben wird [9]. Die Applanationstonometrie ist ein weitgehend nicht-invasives Messverfahren mit geringem Fehlereinfluss, wenn man von einer normalen Bulbusrigidität sowie einer ordnungsgemäßen Messdurchführung ausgeht [51] Augeninnendruck des POWG und NDG Eine Augeninnendruckmessung ergibt bei 70 % der Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom Werte über 21 mmhg, wobei wie schon erwähnt auch bei normalen Drücken eine Papillenschädigung und Gesichtsfeldeinschränkung vorliegen kann. Typisch für das POWG, aber auch das Normaldruckglaukom sind Schwankungen des Augeninnendrucks von über 5 mmhg im Verlauf eines Tages [15], [2]. Eine einseitige Augeninnendruckerhöhung spricht eher für ein sekundäres Offenwinkelglaukom [2]. 3.3 Papillendiagnostik Die Papille umfasst den vorderen Anteil des Fasciculus opticus und reicht vom Glaskörper bis zur Markscheidenumhüllung unmittelbar hinter der Lamina cribrosa [16]. Eine Exkavation, gleichbedeutend mit einer Aushöhlung des Sehnervs beginnt, bevor es zu einer Einschränkung des Gesichtsfeldes kommt, und ist pathognomonisch für die Entwicklung eines Glaukoms [15] Die physiologische Papille Die Exkavation kann sich zum einen grübchenartig und zentral klein darstellen, ausgestanzt mit tiefem Aspekt wirken oder eine ansteigende temporale Wand aufweisen [24]. Die Cup-/Disc-Ratio beschreibt den Durchmesser der Exkavation bezogen auf den Papillendurchmesser und soll horizontal wie vertikal bestimmt werden. Genetisch bedingt hängt dieses Verhältnis auch von der Papillenfläche ab, so dass große Papillen auch große Exkavationen mit folglich hohen Cup-/Disc-Ratios haben. Verdächtig ist eine Cup-/Disc-Ratio von größer 0,7 (auch wenn 2 % der

18 12 Normalbevölkerung solche Werte aufweisen) sowie eine Asymmetrie von 0,2 oder mehr zwischen beiden Augen. Als Normwerte gelten eine Cup-/Disc-Ratio 0,3. Da glaukomatöse Exkavationen meist größer sind als physiologische, eine Exkavation aufgrund der Größe jedoch nicht zwangsläufig pathologisch sein muss, ist die Beurteilung von Breite, Symmetrie und Farbe des neuroretinalen Randsaums wichtig. Der neuroretinale Randsaum, das Gewebe zwischen dem äußeren Rand der Exkavation und dem Papillenrand, ist normalerweise orange- oder rosafarben und hat eine charakteristische Randbegrenzung abgekürzt dargestellt durch die ISNT- Regel. Diese Merkhilfe beschreibt die abnehmende Breite vom inferioren über den superioren zum nasalen und schließlich temporalen Rand [24]. Die Fläche des neuroretinalen Randsaums korreliert dabei gut mit der Größe des Gesichtsfeldausfalles [9]. Kann eine physiologische Exkavation durch ein Missverhältnis von Skleralkanalgröße und passierenden Nervenfasern bedingt sein, wird eine pathologische Exkavation durch den irreversiblen Verlust von Nervenfasern, Gliazellen und Blutgefäßen hervorgerufen [24]. Es wird empfohlen, bei der Beschreibung der Exkavation einerseits die echte Exkavation, die Kontur, sowie andererseits die Papillenabblassung zu unterscheiden und diese horizontal wie vertikal getrennt zu bewerten [2]. Eine Exkavation in typischer Ausprägung ist queroval, da im oberen und unteren Papillenanteil besonders viele Nervenfasern eintreten [16] Die glaukomatöse Papille Bei der Entwicklung eines Glaukoms lassen sich vor sichtbaren Papillen- und Gesichtfeldveränderungen subtile retinale Nervenfaserschichtdefekte feststellen, die sich über schlitz- oder keilförmige Defekte in der retinalen Nervenfaserschicht äußern. Mit fortschreitendem Glaukomschaden werden diese Defekte immer größer, bis im Endstadium schließlich eine vollständige Nervenfaseratrophie und eine komplette Freilegung der größeren retinalen Blutgefäße zu finden sind [24]. Eine generalisierte Zunahme der Exkavation - anhand wiederholter Untersuchungen festgestellt kann ein erstes Zeichen für eine glaukomatöse Veränderung sein [2]. Zunächst jedoch spricht eine große Exkavation für eine glaukomatöse Schädigung. Dabei sind Exkavationen an der Einsenkung in die Papille zu erkennen, an der keine

19 13 Nervenfasern in die Lamina cribrosa eintreten und gelten als bewiesen glaukomatös, wenn sie bis an den Rand der Papille heranreichen. Auch eine schon erwähnte Asymmetrie der Papillenexkavation beider Augen spricht für die Entwicklung eines Glaukoms auf der Seite der stärkeren Exkavation. Neben einem hochovalen Erscheinungsbild der Exkavation (Schädigung vor allem im Bereich der Bogenfasern) kann eine Kerbenbildung des Nervenfasersaums der Papille glaukomatös bedingt sein [15]. Solch eine fokale Einkerbung des Randsaums findet sich typischerweise temporal unten [2]. Auch ein Abknicken der Gefäße am Papillenrand kann seinen Ursprung in einem fehlenden Nervenfasersaum haben. Neben schon fehlenden Nervenfasern kann eine reduzierte Nervenfaserzeichnung neben der Papille in Form schlitzförmiger Nervenfaserdefekte deutliche Hinweise auf eine glaukomatöse Genese liefern [15]. Weiter zeigen streifige Blutungen am Papillenrand häufig eine bevorstehende Schädigung [24] bzw. eine schlechte Glaukomeinstellung an. Nicht hochspezifisch, jedoch glaukomverdächtig sind freiliegende zirkumlineare Gefäße. Diese Gefäße als Abgrenzung entlang der physiologischen Exkavation verlieren bei deren glaukombedingter Zunahme die anatomische Beziehung zum Exkavationsrand und verursachen dadurch eine Atrophie oder Blässe in ihrer Peripherie [2]. Außerdem kann eine Korrelation zwischen einem Glaukom und einer parapapillären Atrophie bestehen. Diese Atrophie um die Papille wird dabei in eine innere, den Papillenrand begrenzende Zone Beta und eine sie umgebende Zone Alpha eingeteilt. Erstere stellt eine chorioretinale Atrophie mit Sicht auf die Sklera und die großen Aderhautgefäße dar, wobei letztere durch variable unregelmäßige Hyper- und Hypopigmentierungen des retinalen Pigmentepithels imponiert. Beide Zonen sind bei Patienten mit oder ohne Glaukom gleich häufig anzutreffen. Bei Patienten mit einem primären chronischen Offenwinkelglaukom ist die Zone Alpha und Beta jedoch größer, Zone Beta zusätzlich häufiger zu finden als bei Normalpersonen [24] Papille des POWG und NDG Im Gegensatz zum primären Offenwinkelglaukom ist der temporale und inferotemporale neuroretinale Randsaum beim Normaldruckglaukom oft dünner beschrieben [2], [4]. Außerdem sind umschriebene Exkavationen der Lamina cribrosa und Papillenrandsaumblutungen häufiger beim Normaldruckglaukom, wobei letztere eine fortschreitende Schädigung der retinalen Nervenfaserschicht anzeigen können

20 14 [24]. Beim NDG werden zudem häufiger Papillengruben beobachtet. Levene beschreibt außerdem größere Exkavationen der glaukomatösen Optikusatrophie und größere Randsaumverluste, als die Gesichtsfeldverluste es erwarten lassen würden [29]. 3.4 Perimetrie Grundlagen zum Verständnis der Perimetrie Die Perimetrie beinhaltet die Untersuchung des Gesichtsfeldes, also des Bezirkes der Außenwelt, den man bei ruhig gestelltem Auge ohne Blickbewegung wahrnimmt. Die ungefähren Außengrenzen des Gesichtsfeldes liegen dabei oben bei 50, nasal bei 60, inferior bei 70 und temporal bei 90. Kommt es innerhalb des Gesichtsfeldes zu Ausfällen, lassen sich sogenannte relative oder absolute Skotome unterscheiden. Relative Skotome reduzieren die Wahrnehmung in diesem Bereich und lassen ihn als grauen, verwaschenen Fleck erscheinen [15], wobei hellere oder größere Prüfmarken gesehen werden können, kleinere oder dunklere aber nicht. Absolute Skotome entsprechen einem vollständigen Sehverlust, der die Wahrnehmung selbst größter und hellster Prüfmarken nicht mehr zulässt. Dabei ist es möglich, dass ein absolutes von einem relativen Skotom umgeben ist, ein Skotom also gleichsam abfallende Ränder hat. Charakteristisch ist stets der blinde Fleck, ein umschriebenes Skotom, das das Areal des Sehnervs widerspiegelt. Dieser liegt temporal zwischen 10 und 20 [24]. Insgesamt unterteilt werden Skotome auch nach ihrer Lage im Gesichtsfeld. Man unterscheidet Zentralskotome an der Stelle des schärfsten Sehens (z. B. bei Papillitis oder Retrobulbärneuritis), Parazentralskotome, die die Sehschärfe nicht direkt beeinträchtigen (z. B. beim Glaukom oder bei Netzhaut- sowie Aderhautentzündungen) und periphere Gesichtsfelddefekte. Periphere Ausfälle kommen z. B. in Form eines Quadrantenausfalls oder einer Hemianopsie durch neurologische Erkrankungen vor. Zudem kennt man konzentrische Gesichtsfeldeinschränkungen z. B. bei der Retinopathia pigmentosa. Periphere und parazentrale Gesichtsfeldausfälle werden von Patienten zunächst häufig nicht bewusst wahrgenommen, während die konzentrische Einschränkung in höhergradiger Ausprägung Patienten sich nicht mehr orientieren und selbstständig

21 15 bewegen lässt, die zentrale Sehschärfe und Lesefähigkeit häufig jedoch recht unbeschädigt erhalten bleibt [15]. Das Gesichtsfeld verhält sich zum besseren Verständnis nicht wie eine flache Ebene, sondern stellt vielmehr eine dreidimensionale Gestalt in Form eines Gesichtsfeldberges dar. Auf dessen Spitze, gleichbedeutend mit der Fovea, ist die Sehschärfe am besten und nimmt zur Peripherie hin, nasal steiler als temporal, kontinuierlich ab. Die perimetrische Untersuchung tastet nun in unterschiedlicher Weise diesen Gesichtsfeldberg ab und erfasst somit dessen Höhe, gleichbedeutend mit der Lichtunterschiedsempfindlichkeit an definierten Punkten im Gesichtsfeld. Diese Unterschiede zwischen den Leuchtdichten eines Stimulus und der Hintergrundleuchtdichte lassen in dreidimensionaler Betrachtung sogenannte Isoptere entstehen, die als Kreislinie und damit Höhenlinie des Gesichtsfeldberges ein Gebiet darstellen, in dem eine bestimmte Größe und Leuchtdichte eines Stimulus wahrgenommen wird. So entsteht bei Herabsetzung von Größe und Leuchtdichte der Stimuli eine Serie zum Zentrum hin immer enger und höher werdender Kreislinien, die eine gleiche Netzhautempfindlichkeit repräsentieren [24]. Abb. 2 aus [9]: Gesichtsfeldberg mit Schemazeichnung der statischen im Vergleich zur kinetischen Perimetrie (zur Abbildung vergleiche auch Kap Perimetrietypen) Diese beschriebene Unterschiedsempfindlichkeit des Auges ist nun aber abhängig vom Adaptationszustand der Netzhaut. Die klinisch übliche Perimetrie wird unter photopischer Adaptation, also im Hellen, durchgeführt, da unter skotopischer Adaptation im Dunkeln das durch die Stäbchenfreiheit im Bereich der Foveola entstehende funktionelle Zentralskotom zwangsläufig keine zuverlässigen Untersuchungsergebnisse zulassen würde. Die Rezeptorverteilung bildet somit den Hintergrund für die von der Peripherie zum Zentrum hin zunehmende und schließlich

22 16 höchste Unterschiedsempfindlichkeit in der Foveola, repräsentiert durch die Zapfen mit deren drastischem Abfall ab einem Bereich von 10. Demgegenüber stehen die Stäbchen mit ihrer höchsten Dichte im Bereich zwischen 20 und 30 [9]. Abb. 3 aus [9]: Rezeptorverteilung in der menschlichen Netzhaut (nach Lindsay u. Norman) Außer der Lichtunterschiedsempfindlichkeit spielen auch die Schwellenleuchtdichte und photometrische Größen eine wesentliche Rolle bei der perimetrischen Untersuchung. Erstere ist definiert als die Leuchtdichte eines Stimulus (gemessen in asb oder db), bei der die Wahrnehmungswahrscheinlichkeit bei 50 % liegt und wird bestimmt, indem die Intensität der Prüfmarke in 0,1 log Einheiten schrittweise erhöht wird. Um nun den Unterschied zweier getrennter Stimuli wahrnehmen zu können, benötigt das menschliche Auge eine 10 %ige Änderung der Helligkeit. Folglich bedarf es bei einer Hintergrundsleuchtdichte von 1000 asb ein Licht, das 100 asb heller ist, um einen Unterschied erkennen zu können. Die Schwellenempfindlichkeit ist wie die Lichtunterschiedsempfindlichkeit in der Fovea am höchsten und nimmt ebenfalls zur Peripherie hin ab. Ab dem 20. Lebensjahr findet sich eine stetige Abnahme der Empfindlichkeit um ca. 1 db pro Jahrzehnt. Für die Darbietung der Testzeichen spielen Lichtstärke und Leuchtdichte ebenfalls eine wichtige Rolle. Erstere ist definiert als photometrische Größe und ist ein Maß für den subjektiven, vom Patienten wahrgenommenen, Helligkeitseindruck. Bei einer Wellenlänge von 555 nm (entspricht der Farbwahrnehmung gelb-grün) ist die spektrale Hellempfindlichkeit für das helladaptierte Auge maximal. Die so beschriebene Lichtstärke pro Flächeneinheit (cd/m²) ist definiert als Leuchtdichte mit der häufig verwendeten Einheit Apostilb (1 asb = 0,318cd/m²) [2] Perimetrietypen Zunächst kann zwischen der kinetischen und der statischen Perimetrie unterschieden werden. Erstere erlaubt eine zweidimensionale Beurteilung der Grenzen des

23 17 Gesichtsfeldberges. Eine bewegliche Prüfmarke bekannter Leuchtdichte und/oder intensität wird mit konstanter Geschwindigkeit in verschiedenen Meridianen aus Gebieten, in denen sie nicht gesehen wird, solange Richtung Zentrum des Gesichtsfeldes bewegt, bis sie gesehen wird. Dieser Punkt wird auf einer Karte markiert. Die so markierten Punkte entlang der verschiedenen Meridiane ergeben die schon beschriebene Isoptere für diese Stimulusintensität. So entsteht durch Prüfmarken unterschiedlicher Intensität eine Höhenlinienkarte des Gesichtsfeldes mit verschiedenen Isopteren. Demgegenüber ermöglicht die statische Perimetrie eine dreidimensionale Beurteilung der Höhe bzw. Lichtunterschiedsempfindlichkeit eines vorher bestimmten Areals des Gesichtsfeldberges. Anders als bei der kinetischen Perimetrie wird die vertikale Grenze des Gesichtsfeldberges ermittelt, indem eine unbewegliche Prüfmarke an einer Stelle des Gesichtsfeldes mit unterschiedlicher Leuchtdichte präsentiert wird. Dabei kann grundsätzlich die überschwellige Perimetrie von der Schwellenperimetrie unterschieden werden. Erstere zeigt an verschiedenen Orten des Gesichtsfeldes Prüfmarken mit Leuchtdichteleveln über der erwarteten Schwelle, wobei die Auswahl einer angemessenen Überschwelle verständlicherweise essentiell ist. Bei nicht gesehenen Prüfmarken kann die Schwelle dann noch genauer bestimmt werden. Bei der Schwellenperimetrie wird die Schwellenleuchtdichte an verschiedenen Orten im Gesichtsfeld ermittelt und mit im Alter passenden Normalwerten verglichen. Diese quantitative Messung stellt die genaueste Methode für die Überwachung glaukomatöser Gesichtsfelddefekte dar [24] Auswertung perimetrischer Untersuchungen Bei der Auswertung perimetrischer Untersuchungen reflektieren Reliabilitätsindizes den Grad der Zuverlässigkeit von Patientenergebnissen. Über die Darbietung von Stimuli im physiologisch blinden Fleck wird bei Reaktion des Patienten ein Fixationsverlust registriert. Der empfindlichste Indikator für einen unzuverlässigen Patienten bezieht sich auf die Erfassung falsch-positiver Anworten. Dabei werden die dargebotenen Lichtstimuli mit einem Ton versehen. Reagiert nun der Patient nicht nur bei Lichtstimulus mit Ton, sondern auch wenn nur der Ton ohne begleitenden Stimulus präsentiert wird, spricht man bei einer hohen Anzahl falsch-positiver Antworten von einem trigger-happy-patient, der fast schon gewohnheitsmäßig den Auslöser betätigt. Außer über falsch-positive Antworten lässt sich auch über falsch-

24 18 negative Antworten die Reliabilität überprüfen. Dabei wird an Stellen, an denen eine Prüfmarke bereits gesehen wurde, ein erneuter, jedoch deutlich hellerer Lichtstimulus als die Schwelle dargeboten. Wird diese hellere Lichtmarke nicht erkannt und somit eine falsch-negative Antwort registriert, kann dies entweder auf Unaufmerksamkeit oder aber auf eine Glaukom-assoziierte Kurzzeitfluktuation zurückzuführen sein. Letztere ist dann eher als Indikator für die Schwere der Erkrankung als für die Unzuverlässigkeit des Patienten zu werten. Globale Indizes hingegen summieren die Ergebnisse zu einer einzigen Zahl und werden nicht zur initialen Diagnosestellung, sondern vielmehr zur Darstellung der Progression eines Glaukomschadens verwandt. Die mittlere Defekttiefe, auch als Elevation oder Depression beschrieben, ist ein Maß für den gesamten Gesichtsfeldverlust und wird mit MD (mean deviation) abgekürzt. Die Musterstandardabweichung misst den fokalen Verlust oder die Variabilität innerhalb des Gesichtsfeldes unter Berücksichtigung einer generellen Depression des Gesichtsfeldberges und ist somit ein spezifischerer Indikator für eine Glaukomschädigung als die mittlere Defekttiefe. Die Kurzzeitfluktuation hingegen liefert einen Hinweis für die Beständigkeit der Antworten. Hierfür wird an 10 ausgesuchten Punkten die Schwelle zweimal gemessen und die Differenz aus der ersten und zweiten Messung kalkuliert [24] Defekte beim Glaukomschaden Gesichtsfeldausfälle lassen sich grundsätzlich in zwei Formen unterteilen: Ein allgemeiner und damit diffuser Gesichtsfelddefekt spricht für die Minderung der Lichtunterschiedsempfindlichkeit im gesamten Gesichtsfeld, wohingegen man bei einem lokalisierten Defekt, also einem Skotom, ein abgegrenztes Areal erniedrigter Sensitivität findet, das von einem normalen Gesichtsfeldbezirk umgeben ist. Außerdem können Ausfälle ein- oder beidseitig auftreten [2]. Besondern wichtig ist verständlicherweise die Beurteilung von Form und Lokalisation der Gesichtsfeldausfälle, wobei in vorliegender Arbeit nur auf glaukomverdächtige bzw. typische Muster eingegangen wird. Lokalisierte Gesichtsfeldausfälle können sich je nach Grad und Ausprägung in sehr unterschiedlicher Weise manifestieren. Als frühestes Zeichen der Entwicklung eines Nervenfaserbündeldefektes gilt ein parazentrales relatives oder absolutes Skotom. Im temporalen zentralen Gesichtsfeld zeigen sich diese Defekte typischerweise im

25 19 klassischen Bjerrum-Areal zwischen 10 - und 20 -Exzentrizität vom Zentrum. Dabei können multiple Skotome benachbart entlang eines Nervenfaserbündels aufgereiht zu liegen kommen. Die Skotombreite ist gewöhnlich temporalwärts kleiner als nach nasal. Nasalwärts können die Defekte die Raphe und damit die horizontale Trennlinie erreichen. Oftmals sind benachbarte absolute Skotome durch Bereiche mit relativen Störungen zu Nervenfaserbündeldefekten von bogenförmigem Charakter überbrückt. Liegt eine Störung vor, bei der relative Ausfälle bis an die Papille heranreichen, kann bei der Isopterendarstellung der blinde Fleck freiliegen [9]. Zudem lassen sich relative oder absolute lokalisierte Defekte im zugehörigen Nervenfaserbündel oft in Form eines sogenannten nasalen Sprungs nachweisen. Dies lässt sich mit der Vorstellung von teilweise oder vollständig ausgefallenen Nervenfaserbündeln im Bereich der Einmündung in die horizontale Raphe und der dadurch verursachten sprunghaften Veränderung der Unterschiedsempfindlichkeit gut erklären. Als Ausdruck einer erst beginnenden glaukomatösen Schädigung kann es zu einer erhöhten Streuung der Schwellenwerte im Vergleich zu nicht betroffenen Gesichtsfeldarealen kommen. So gelten reproduzierbare erhöhte Streuungen an definierten Stellen im Gesichtsfeld wie zum Beispiel ober- oder unterhalb des horizontalen Meridians als Hinweise auf Vorläufer eines nasalen Sprungs. Grundsätzlich werden durch die Anordnung der Nervenfasern und die glaukomatöse Schädigung vor allem der temporal oberen und unteren Anteile des Sehnervenkopfes bevorzugt die bogenförmig nach temporal oben und temporal unten ziehenden Nervenfasern geschädigt [9]. Ist bereits schon der gesamte Verlauf eines Nervenfaserbündels von absoluten oder relativen Defekten betroffen, zeigt sich die Funktionsstörung in Form klassischer bogenförmiger Ausfälle, die auch Bjerrum-Skotome genannt werden und von der Anordnung der betroffenen Nervenfaserbündel abhängig sind. Längs der Raphe weisen die Bjerrum-Skotome in der nasalen Peripherie eine scharfe geradlinige Begrenzung auf und können vom blinden Fleck getrennt oder mit ihm verbunden sein. Üblicherweise dehnen sie sich jedoch von der Peripherie papillenwärts aus. Bogenskotome können einen nasalen Sprung aufweisen, wenn sie im oberen und unteren Halbfeld gleichzeitig, aber unsymmetrisch auftreten. Ergibt sich im zuletzt beschriebenen Fall ein konfluierendes Bild, spricht man von einem Ringskotom. Demgegenüber können aber auch keilförmige Defekte im temporalen Gesichtsfeld die alleinige Manifestation eines Glaukomschadens darstellen. Ein solcher Keil

26 20 kann auch vom blinden Fleck nach oben, unten oder temporal ziehen und trotz dieses Ausfalls keinen oder nur einen geringen Schaden des zentralen Gesichtsfeldes begleiten. Wichtig ist dabei die Bemerkung, dass bei alleiniger Untersuchung des 30 -Gesichtsfeldes solch ein zuletzt beschriebener Ausfall leicht übersehen werden kann [9]. Doch außer den schon dargestellten lokalisierten Ausfällen kann es auch zu einem glaukomatös bedingten, diffusen Schaden kommen. Dieser manifestiert sich perimetrisch in einer konzentrischen Gesichtsfeldeinengung mit einer Konstriktion der Isopteren und weist auf eine mechanische Schädigung durch einen erhöhten Augeninnendruck hin. Er gilt bei isoliertem Auftreten als nicht glaukomspezifisch bzw. kann durch andere Störfaktoren wie eine enge Pupille oder durch Medientrübungen hervorgerufen werden. Kommt es im Rahmen einer glaukomatösen Schädigung zu einem generalisierten Verlust von Nervenfasern, der über das Maß des physiologischen Alterungsprozesses hinausgeht, führt dieser diffuse Gesichtsfeldschaden zu einer gleichmäßigen Reduktion der Unterschiedsempfindlichkeit im gesamten Gesichtsfeld [9]. Nach Schilderung der glaukomtypischen Gesichtsfeldveränderungen soll abschließend eine Darstellung der Stadien einer glaukomatösen Gesichtsfeldeinschränkung erfolgen. Zu Beginn steht ein vom Patienten unbemerktes relatives, parazentrales Skotom, in dessen Bereich die Lichtunterschiedsempfindlichkeitsschwelle steigt, jedoch kein vollständiger Gesichtsfeldausfall vorliegt [15]. Dieses Skotom liegt häufiger in der oberen Hälfte des Gesichtsfeldes und überschreitet nicht die Horizontale [9]. Auch ein daraus sich entwickelndes, isoliertes absolutes parazentrales Skotom wird vom Patienten ohne Beschwerden toleriert [15]. Diese absoluten Defekte befinden sich nun aber etwa gleich häufig in der oberen und unteren Gesichtsfeldhälfte, wobei die Skotome oben eine eher bogenförmige Form und unten eher nasalwärts orientiert sind [9]. Daraufhin kann ein absolutes Skotom mit Verbindung zum blinden Fleck entstehen [15], wobei ein Defektbild mit nasalem Sprung nach Rönne vorstellbar ist [9]. Ein bei Zunahme der glaukomatösen Schädigung entstehendes Sektorskotom kann nun jedoch dazu führen, dass der Patient einen sich neben dem Zentrum des Gesichtsfeldes befindenden Gegenstand nicht mehr wahrnimmt und beispielsweise den Löffel neben dem Teller beim Blick auf den Teller nicht sieht. Schließlich können - ausgenommen

27 21 eine zentrale Gesichtsfeldinsel mit vielleicht peripherem Rest - die zunehmenden Ausfälle zu solch schweren Beeinträchtigungen führen, dass zwar Lesen nur wenig, die Orientierung jedoch erheblich behindert sein kann, da neben dem Fixierpunkt liegende Objekte schädigungsbedingt nicht mehr wahrgenommen werden können. Die Erkrankung mündet schließlich (unbehandelt beim prim. Offenwinkelglaukom nach ca. 10 bis 15 Jahren) in den Ausfall der zentralen Sehschärfe und damit in völliger Erblindung des betroffenen Auges [15]. Abschließend ist festzuhalten, dass ein Gesichtsfelddefekt nie alleine, sondern immer in Verbindung mit klinischen Befunden wie Augeninnendruckhöhe, dem Papillenbefund und der retinalen Nervenfaserschicht betrachtet werden sollte [24]. Zeigt eine Gesichtsfelduntersuchung allerdings deutliche Glaukomdefekte auf, ist meist schon mehr als die Hälfte der Nervenfasern zugrunde gegangen [15] Charakteristische Defekte bei POWG und NDG Beim Hochdruckglaukom zeigen sich Ausfälle im 20 - bis 30 -Areal und es entwickeln sich früh diffuse Schädigungen des Gesichtsfeldes. Demgegenüber finden sich beim Normaldruckglaukom typischerweise Skotome im zentralen Areal bis 15 -Exzentrizität sowie häufig in der oberen Hemisphäre. Charakteristisch sind zudem tiefe bzw. oft absolute Skotome [43]. Außerdem gibt es Hinweise, dass die Gesichtsfelddefekte näher am Fixationspunkt liegen als beim POWG [2]. 3.5 Das Schlafapnoesyndrom Epidemiologische Studien ergaben, dass 1 bis 4 % der Erwachsenen mittleren Alters an einem Schlaf-Apnoe-Syndrom leiden [54]: Durch die Kontraktion des Diaphragmas bei normaler Inspiration entsteht ein subatmosphärischer Druck innerhalb der Luftwege, der schon im Wachzustand eine Einengung von Oro- und Hypopharynx nach sich zieht, jedoch normalerweise von einer Tonisierung der oropharyngealen Muskeln begleitet und damit kompensiert wird. Die präinspiratorische Aktivierung dieser Muskelgruppe im Schlaf wird zwar physiologisch mit einer Erhöhung des Widerstandes der oberen Luftwege beantwortet, bildet aber bei einem Ungleichgewicht zwischen Muskelanspannung und Widerstandserhöhung die Grundlage für eine entstehende Obstruktion [54].

28 22 Diese Obstruktion der Luftwege zieht unmittelbare hämodynamische Effekte nach sich. Zunächst kommt es neben einer zwar zunehmenden, durch den Körper jedoch meist gut gepufferten Hyperkapnie zu einer fortschreitenden Hypoxie, deren Ausmaß von der Apnoelänge, dem Lungenvolumen und der Sauerstoffsättigung bestimmt wird. Außerdem wird durch die trotz Verschluss nicht unterlassenen Atemanstrengungen ein negativer intrathorakaler Druck generiert, der erst durch eine - neben Hypoxie und Hyperkapnie hauptsächlich über die erhöhte Atemanstrengung hervorgerufene - Weckreaktion, englisch Arousal, mit Wiederherstellen des Atemflusses beendet wird. Dabei vermitteln auch Reflexe eine Erhöhung des Muskeltonus der oberen Luftwege und helfen so über dilatierende Pharynxmuskeln die Enge zu beenden. Vor allem mit zuletzt beschriebenen Kompensationsmechanismen ist ein kurzzeitiges Erwachen sowie die Aktivierung vieler Muskelgruppen verbunden und es kommt zu einem Ansteigen der Sympathikusaktivität [39]. Arousal-Reaktionen in der Nacht stören also das normale Schlafmuster, indem neben der Beeinträchtigung des REM-Schlafs weniger Tiefschlafphasen in der Nacht erreicht werden [19]. Dabei ist bei Patienten mit Schlafapnoe die Empfindlichkeit für hypoxische und hyperkapnische Reize zusätzlich zu der im Schlaf normalerweise schon erniedrigten Empfindlichkeit (vor allem während des REM-Schlafes [54]) herabgesetzt [40] Klinik und Begleiterkrankungen des Schlafapnoesyndroms Die klassischen Symptome der Schlafapnoe bestehen in einer Trias aus Schnarchen, exzessiver Tagesmüdigkeit und fremdbeobachteten Apnoen. Apnoen sind definiert als ein vollständiges Sistieren des Atemflusses über 10 sec. Auch wenn bei 70 bis 95 % der Patienten mit einem obstruktiven Schlafapnoe-Hypopnoe-Syndrom (OSAHS) Schnarchen nachzuweisen ist, ist dieses Symptom für diese Erkrankung nicht spezifisch [45]. Für OSAHS-Patienten äußert sich die Tagesmüdigkeit als dringendes Verlangen oder tatsächliches Geschehen, bei Tätigkeiten einzuschlafen, die nicht die gesamte Konzentration erfordern wie Auto fahren, fern sehen, Konversation betreiben oder Bücher lesen [19]. In der Diagnostik ist es wichtig, somatische Ursachen wie beispielsweise eine zugrunde liegende Anämie, Herzerkrankung, Depression oder Schilddrüsenunterfunktion auszuschließen [45]. Wie genau die Schlafapnoe zu beschriebener Tagesmüdigkeit führt, bleibt noch pathophysiologisch

29 23 zu beweisen, jedoch korreliert die Ausprägung der Müdigkeit mit der Anzahl der Weckreaktionen (Arousals) in der Nacht [42]. Patienten mit OSAHS können nachts mit Atemnot plötzlich erwachen [54], zeigen die Atempausen oft aber nur für einen kurzen Moment, während Beschwerden aufgrund von Asthma, paroxysmaler nächtlicher Atemnot, einem Laryngospasmus oder durch eine Herzproblematik eine im Vergleich zur Apnoe anhaltendere Atemnot verursachen [45]. Außer über Schlafstörungen oder Schlaflosigkeit berichten OSAHS-Patienten nachts auch von Albträumen, Nachtschweiß oder störender Nykturie (durch Dehnung der Vorhöfe wird vermehrt atrialer natriuretischer Faktor ausgeschüttet [46]). Außerdem werden morgendliche Mundtrockenheit oder Kopfschmerzen, tagsüber Persönlichkeitsveränderungen, Leistungsabfall oder eine allgemeine sexuelle Dysfunktion beklagt [54]. Zu möglichen Persönlichkeitsveränderungen zählen Depressionen, affektive Störungen, Hypochondrie sowie Hysterie [40]. Die Diagnose eines Schlaf-Apnoe-Syndroms wird gestellt, wenn pro Stunde Schlaf mehr als 15 respiratorische Ereignisse festzustellen sind oder wenn mehr als 5 Ereignisse pro Stunde beobachtet werden und klinische Symptome tagsüber nachzuweisen sind [45]. Als Hinweis auf den Schweregrad des obstruktiven Schlafapnoesyndroms (OSA) beinhaltet der Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI) die Anzahl von Apnoen und Hypopnoen pro Stunde berechnet auf die gesamte Schlafenszeit [45], wobei der Normbereich bei unter (5-) 10 Ereignissen pro Stunde liegt [46]. Dabei beschreibt eine Hypopnoe eine Reduktion um mehr als 50 % des Atemflusses im Vergleich zum normalen Fluss über 10 sec [45]. Der respiratory disturbance index (RDI) kann im Gegensatz zum AHI auch ohne gleichzeitige Registrierung der Schlafstadien ermittelt werden und entspricht weitgehend dem AHI. Sowohl AHI als auch RDI müssen jedoch zu einer Beurteilung der individuellen Gefährdung und Therapiebedürftigkeit immer gemeinsam mit anderen Faktoren wie dem Ausmaß der Schlafstrukturstörung, der subjektiv empfundenen Symptomatik, den kardiovaskulären Begleiterkrankungen sowie der sozialmedizinischen und Berufsanamnese betrachtet werden [47]. Viele Patienten mit Schlafapnoe weisen Begleiterkrankungen auf, die teilweise zu der Erkrankung beitragen oder für diese ursächlich sind. Oftmals bleibt deren Ätiologie jedoch auch ungeklärt [54]. Dazu zählen ein arterieller Hypertonus,

30 24 Herzrhythmusstörungen, die koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz (rechts- und linksventrikulär), Cor pulmonale und Polyzythämie [54], [40]. Das Schlafapnoe- Syndrom ist außerdem bei Polyglobulie, paroxysmaler nächtlicher Hämolyse sowie chronischer Niereninsuffizienz beschrieben [1]. Der Bluthochdruck ist die am meisten untersuchte und am besten belegte Folgeerscheinung des OSAHS, wobei das Hypertonierisiko mit zunehmendem RDI als Maß für die Schwere des OSAHS steigt [45]. So können Patienten mit OSA auf Apnoephasen folgend Blutdruckanstiege um 10 bis 15 mmhg entwickeln, deren Peak mit der die Apnoe beendenden Weckreaktion zusammentrifft und für 10 bis 15 sec erhalten bleibt. Wiederkehrende Arousals in dieser Form werden als auslösende Faktoren für nächtliche Blutdruckerhöhungen gesehen, während Hypoxie bzw. Hyperkapnie sowie Schwankungen des intrathorakalen Druckes, evtl. auch die Unterbrechung einer geregelten Schlafarchitektur, für hypertensive Werte tagsüber verantwortlich gemacht werden [39]. Akute Apnoephasen können außerdem Auslöser für Tachykardien bzw. Bradykadien, Erhöhungen des intrakraniellen Drucks sowie neurologische Veränderungen sein [8]. Untersuchungen haben bestätigt, dass Patienten mit OSAS aufgrund der meist vorliegenden Vigilanz- bzw. Konzentrationsstörungen am Tage ein erhöhtes Unfallrisiko gegenüber Autofahrern der Kontrollgruppen aufweisen [40]. Die obstruktive Schlafapnoe wird auch als Risikofaktor für einen Myokardinfarkt, Schlaganfall und plötzlichen (Herz-)Tod gesehen, wobei zugrunde liegende physiologische Mechanismen noch nicht genau definiert sind. Eine Ursache für diese kardiovaskulären Ereignisse könnte in der bei unbehandelter Schlafapnoe höheren spontanen Thrombozytenaggregation und -aktivierung sowie einem erhöhten Anteil von Plasmafibrinogen, Hämatokrit und Gesamt-Plasmaprotein liegen. Unter CPAP- Behandlung liegen diese wahrscheinlich für eine Hyperkoagulabilität mitverantwortlichen und durch phasenweise auftretende Hypoxie erhöhten Parameter erstaunlich schnell wieder im Normwertbereich [39]. Außerdem werden durch die Schlafapnoe hervorgerufener oxidativer Stress sowie die Aktivierung inflammatorischer und metabolischer Prozesse als wichtige Mediatoren bezüglich der kardiovaskulären Morbidität interpretiert. Ausschlaggebend sollen hierfür wiederkehrende Ischämie bzw. Reperfusion sowie Hypoxie bzw. Reoxygenierung und dadurch aktivierte Endothelzellen, Leukozyten und Blutplättchen sein [45]. In der Genese inflammatorischer Prozesse wird die Mobilisierung redox-sensitiver

31 25 Transkriptionsfaktoren (HIF-1alpha, NFкB und AP-1) sowie proinflammatorischer Zytokine (TNF-alpha, IL-6 und Il-8) vermutet und diese gemeinsam mit einer vorliegenden endothelialen Dysfunktion für entstehende atherosklerotische Veränderungen verantwortlich gemacht ebenfalls eine mögliche Erklärung für entstehende kardio- und zerebrovaskuläre Morbidität bei Patienten mit OSA. So haben sich im Vergleich zur Normalbevölkerung bei Patienten mit schwerem OSA erhöhte Werte für die Intima-Media-Dicke der Karotiden ergeben, wobei der Schweregrad des OSA bestimmt über Hypoxämiewerte die beste Vorhersage erlaubte [45]. Neben aufgeführten kardialen Ereignissen sind auch direkte Effekte auf die kardiale Funktion in Form eines gesteigerten intrathorakalen Blutvolumens und zunehmender Herzgröße durch hämodynamische Veränderungen nachzuweisen [39]. Außerdem fand sich unter dem Kollektiv der OSAHS-Patienten eine höhere Prävalenz für die gastroösophageale Refluxkrankheit, zum einen durch die Fettleibigkeit und zum anderen durch den höheren, negativen intrathorakalen Druck, provoziert durch die Apnoephasen, bedingt [45]. Zu Begleitumständen mit ebenfalls erhöhter Inzidenz des Schlaf-Apnoe-Syndroms zählen Diabetes mellitus, chronisches Nierenversagen, Achondroplasie und die Einnahme bestimmter Medikamente wie beispielsweise Benzodiazepine [54] Pathogenese des Schlafapnoesyndroms Die Prävalenz des OSAHS ist bei Kindern zwischen 3 und 5 Jahren relativ hoch, fällt wiederum für Jugendliche und junge Erwachsene, um dann bei Menschen mittleren und älteren Alters wieder anzusteigen, wobei über 60-Jährige ein zwei- bis dreimal höheres Risiko aufweisen als die Population mittleren Alters. Auch wenn eine Zunahme des Alters ihren Beitrag zur Ätiologie des OSAHS beisteuern mag, erreicht die Prävalenz dieser Erkrankung mit dem 65. Lebensjahr ein Plateau, wobei unklar ist, ob dies mit einer abnehmenden Inzidenz, zunehmenden Mortalität oder einer potentiellen Zunahme ernstzunehmender Komorbiditäten zusammenhängen mag. Als Hauptrisikofaktor für die Entwicklung eines SAS gilt die Fettleibigkeit, wobei die Lokalisation der Fettverteilung und nicht der BMI alleine oder die Fettleibigkeit an sich ausschlaggebend für eine adäquate Beurteilung des SAS-Risikos ist. Außer Nackenumfang sind auch das Taille-Hüft-Verhältnis sowie eine stammbetonte Fettleibigkeit für die Risikobestimmung ein zuverlässigerer Indikator. So sind

32 26 Nackenumfänge von > 48 cm mit einem hohen Risiko für OSAHS assoziiert, wobei natürlich auch magere Individuen von dieser Erkrankung betroffen sein können. Studien belegen, dass ein Anteil von 70 % unter Übergewichtigen mit einem BMI > 40 an einem OSAHS leiden [45]. Zudem werden unveränderliche Faktoren wie Geschlecht und Rasse bzw. genetische Komponenten diskutiert. Männer haben im Vergleich zu Frauen in Untersuchungen ein Erkrankungsverhältnis von 8 10 : 1, wobei Vergleiche mit der Normalbevölkerung ein niedrigeres Resultat von 2 : 1 zeigen. Postmenopausale Frauen verglichen mit Alter und BMI prämenopausaler Frauen sind jedoch bis zu dreimal häufiger von einem OSAHS betroffen. Neben hormoneller Veränderung werden Unterschiede in Morphologie und Ausprägung der oberen Atemwege sowie in der Fettverteilung als Ursachen in Erwägung gezogen [45]. Zusammenfassend lässt sich für die Fettleibigkeit im Gegensatz zum Geschlecht ein vierfach höheres Risiko und im Gegensatz zum Alter ein doppelt höheres Risiko für die Entwicklung eines SAS festhalten [42]. Im Gegensatz zur kaukasischen Bevölkerung scheint in der asiatischen und afroamerikanischen Bevölkerung die Fettleibigkeit mit OSAHS nicht stark zu korrelieren. OSAS kann auch familiär auftreten, was die Hypothese einer genetischen Komponente in der Pathogenese untermauert [45]. Bei Kindern mit Trisomie 21 [39] und bei Akromegalie [54] ist die Makroglossie ein bekannter Pathogenitätsfaktor für SAS [45]. Auch angeborene Syndrome wie das Pierre-Robin-Syndrom bzw. Treacher-Collins-Syndrom, eine Osteomyelitis im Kindesalter oder frühkindliche Traumen mit Verschiebung der Skelettstrukturen können mechanische Ursachen für ein obstruktives Schlafapnoesyndrom sein [46]. Andere mit OSAHS assoziierte Risikofaktoren sind die Einnahme von Alkohol und Drogen, zerebrovaskuläre Unfälle und neuromuskuläre Erkrankungen wie Muskeldystrophien, Myopathien und Neuropathien. Auch das Rauchen wird als möglicher Risikofaktor interpretiert und Rauchern eine dreimal größere Wahrscheinlichkeit zugeschrieben, ein SAS zu entwickeln. Als mögliche Ursache werden entzündliche Prozesse in den oberen Atemwegen vermutet. Schließlich kann auch eine hypothyreote Stoffwechsellage durch die Entstehung von Myxödemen und eine herabgesetzte Muskelfunktion in den oberen Atemwegen zu einem OSAHS führen [45].

33 Anatomische Besonderheiten bei Patienten mit SAS Anatomische Gegebenheiten wie Nasenpolypen, eine Nasenseptumdeviation, Tonsillenhypertrophie oder Larynxdeformitäten können den nasalen Widerstand erhöhen und begünstigen mit einem durch das Zwerchfell produzierten, größeren negativen Druck einen Kollaps der Atemwege [45], [54]. Der Verschluss der oberen Luftwege geschieht bei Patienten mit Schlaf-Apnoe- Syndrom (SAS) hauptsächlich im Bereich des Oropharynx auf Höhe von Gaumen und Zunge. Mit bildgebenden Verfahren konnte durch CT- und MR-Bilder nachgewiesen werden, dass im Wachzustand die oberen Luftwege von Apnoe- Patienten einen kleineren Passageweg aufweisen als bei gesunden Probanden. So haben Studien bei Patienten mit SAS eine reduzierte Länge des Unterkiefers, ein tiefer gelegenes Zungenbein oder eine Rückverlagerung des Oberkiefers gezeigt [39]. Dabei kann eine größere Distanz zwischen Zungenbein und Mandibularebene eine Neigung für einen Kollaps der Atemwege begünstigen [45]. Solch eine Veränderung kraniofazialer Strukturen soll von ethnischen und vererbten Faktoren mitverursacht, aber auch geschlechterbedingt sein [39]. Zudem können Patienten mit SAS eine Größenzunahme von Zunge, Gaumen, parapharyngealem Fettpolster und lateraler Pharynxwand aufweisen [39], [45]. Ursächlich für diese Vergrößerung der Weichteilgewebe soll neben einem Ödem der oberen Luftwege schon erwähnte Fettleibigkeit und/oder andere Eigenschaften des M. genioglossus sein. So ergaben histologische Untersuchungen als Folgen des SAS neben denervierten Regionen eine größere Anzahl von Typ II-Fasern und damit eine höhere Empfänglichkeit für Ermüdung gefunden [39]. Interessanterweise haben sich auch Unterschiede in der Geometrie der oberen Luftwege von Normalpersonen, Schnarchern und Apnoikern gezeigt: Normalpersonen Schnarcher Apnoepatient Die lateralen Pharynxwände sind dabei die Strukturen, die das Kaliber der oberen Luftwege von gesunden Individuen als auch Apnoepatienten aufrechterhalten, wobei für eine Luftwegeenge weniger die Größe der paraphyaryngealen Fettpolster als

34 28 vielmehr die Dicke der Pharynxwände ausschlaggebend ist [39]. Dabei wird in der veränderten Geometrie von Apnoepatienten auch ein mechanischer Nachteil der Effektivität pharyngealer Muskulatur gesehen [45]. Darüber hinaus werden auch Veränderungen im Blutfluss und Kapillarvolumen, genetische Faktoren sowie ein verminderter trachealer Zug in Folge eines durch die Fettleibigkeit verlagerten Zwerchfells in Betracht gezogen [39] Polysomnographische Untersuchung Das polysomnographische Monitoring umfasst neben der Elektroenzephalographie zur Erfassung der Schlafstadien und der Elektrookulographie zur Erfassung von Augenbewegungen die Elektromyographie. Dabei gelten die Kinnmuskeln als guter Indikator für den generellen Muskeltonus. Zudem werden oronasaler Luftwiderstand, Atembewegungen (abgeleitet an Brustkorb und Bauch) und die Sauerstoffsättigung über transkutane Pulsoxymetrie gemessen bzw. ausgewertet [45]. Bei Patienten mit chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen oder alveolärer Hypoventilation erlaubte die Bestimmung der endtidalen CO2-Konzentration über kapnographische Messungen eine bessere Interpretation der Blutgasverhältnisse. Außer über Dehnungsstreifen oder Druckelemente [1] kann neben der interkostalen Elektromyographie auch die ösophageale Manometrie zur Erfassung von Atemanstrengung bzw. exkursion [54] sowie zur Unterscheidung zwischen zentraler und obstruktiver Apnoe [1] benutzt werden. Die Aufzeichnung des Schnarchens über Mikrophone gibt indirekte Hinweise für eine partielle Obstruktion der oberen Luftwege. Das Elektrokardiogramm zeichnet eventuell auftretende Herzrhythmusstörungen auf. Genauso finden sich auch Veränderungen der Herzfrequenz im Zusammenhang mit stattfindenden Arousals, da die Aktivierung des ZNS einen Anstieg der Herzfrequenz nach sich zieht [45]. Die Registrierung des Blutdrucks hat umso mehr Bedeutung, als erhöhte Werte wie schon beschrieben die direkte Verbindung zu kardiovaskulären Folgeerscheinungen von Schlafstörungen illustrieren. Die Myographie des M. tibialis anterior dient außer als Indikator für den Muskeltonus auch zur Erfassung von (abnormen) Bewegungen [54], [45].

35 29 Bei Patienten mit Beschwerden, die an eine gastroösophageale Refluxsymptomatik in der Nacht denken lassen, kann die Bestimmung des ösophagealen ph-wertes sinnvoll sein [45]. Zusätzlich wird von jedem Schlafenden eine Videoaufzeichnung für die gesamte Dauer des Schlafens gefertigt [54], um zusätzliche Informationen über das Schlafverhalten und Körperbewegungen sowie positionen zu erhalten, aber auch Ereignisse wie Apnoephasen, epileptische Anfälle oder Phänomene wie Sprechen oder Knirschen bildlich festzuhalten [45].

36 30 4 Material und Methoden 4.1 Studiendesign und Untersuchungsplan Patientenkollektiv In die Untersuchung eingeschlossen wurden 100 Patienten (20 Frauen und 80 Männer) mit Schlafapnoesyndrom. Diese befanden sich zum Zeitpunkt der Rekrutierung bei bekannter und bereits therapierter Erkrankung zu einer Kontrolluntersuchung im Schlaflabor der Universitätsklinik Freiburg oder es war der im Raum stehende Verdacht auf ein Schlafapnoesyndrom gerade durch eine Polysomnographie bestätigt und das entsprechende Therapieschema festgelegt worden. Ausschlusskriterien stellten Immobilität sowie der Verdacht auf unzureichendes Verständnis bzw. Schwierigkeiten bei der praktischen Durchführung der Untersuchungen dar Kontrollgruppe Die Papillenfotos beider Augen jedes Patienten wurden mit 374 Papillenfotos gesunder Patienten gemischt und unabhängig von zwei verblindeten, erfahrenen Ophthalmologen (PD Dr. M. Pache und Prof. Dr. Dr. Funk) ausgewertet. Bezogen auf die Gesichtsfelduntersuchung wurde die Kontrollgruppe durch die Durchführung an einem statischen Perimeter (Octopus 101, Haag-Streit, Deutschland) erfasst, an dem die Daten der Probanden mit Daten aus der gesunden Normalbevölkerung der gleichen Altersgruppe automatisch verglichen und mit diesen in Beziehung gesetzt wurden Untersuchungsplan Alle Patienten wurden ausführlich informiert und nach schriftlicher Einverständniserklärung den einzelnen Untersuchungsstationen zugeführt. Nachdem zunächst der Visus bestimmt und damit die nötige Information zur Korrektur von Refraktionsanomalien für die Perimetrie gegeben war, erfolgte diese mittels statischer Perimetrie (Octopus 101).

37 31 Der Augendruck wurde durch die Applanationstonometrie nach Goldmann zu drei verschiedenen Uhrzeiten (Nachmittag, Abend, nächster Morgen) ermittelt. Darüber hinaus wurde jeweils ein Papillenfoto in Mydriasis angefertigt. 4.2 Visus Der Visus naturalis des rechten und linken Auges aller Patienten wurde unter exakter Okklusion des nichtgeprüften Auges auf eine Distanz von fünf Metern mit Buchstabenoptotypen bestimmt. Bei einer Sehschärfe unter 1,0 erfolgte die größtmögliche Verbesserung durch Ermittlung des besten sphärischen Glases und der besten zylindrischen Korrektur. Bei Patienten mit Sehhilfe wurde über die automatische Refraktometrie ein Anhaltspunkt für den Korrekturbereich gewonnen. 4.3 Tonometrie Für vorliegende Arbeit wurde der Augeninnendruck mittels Goldmann- Applanationstonometer nach Lokalanästhesie der Hornhaut ermittelt und in mmhg angegeben. Dabei wurde auf eine korrekte Durchführung der Untersuchung unter Ausschluss von Fehlerquellen geachtet. Nachdem die Hornhaut beider Augen anästhesiert und zusätzlich mit Fluoreszein angefärbt wurde, der Patient ordnungsgemäß an der Spaltlampe Platz nahm und es durch Blinzeln zu einer gleichmäßigen Verteilung des Fluoreszeinfilms auf der Hornhaut gekommen war, wurde der Blaufilter in den Strahlengang der Spaltlampenbeleuchtung gebracht. Bei einem Lichteinfall von etwa 60 seitlich und voll geöffneter Spaltblende wurde das Druckmessköpfchen mit eingebautem Prisma eingerastet, so dass die Achse des Messkörperchens und die des Mikroskops zusammenfielen. Nun ließ man das Messkörperchen zentral mit der Hornhaut sanft Kontakt aufnehmen. Bei schwacher Vergrößerung sah man dann bei genügend Fluoreszeinmenge die Spitze und die Basis der in der Peripherie zusammengedrängten Tränenflüssigkeit (in der Abbildung als dreieckiger Flüssigkeitsmeniskus von Tränen beschrieben) als die Breite der grünen Halbringe.

38 32 Abb. 4 aus [48]: Schema der Applanationstonometrie Links das Meßkörperchen, von dem nur die zentralen 3,06 mm mit der Hornhaut (rechts) in Kontakt gehalten werden sollen. Bei korrekter Fluoreszeinmenge sieht man die Spitze und Basis des dreieckigen Flüssigkeitsmeniskus von Tränen als die Breite der grünen Halbringe. Ohne Fluoreszein würde man nur die Basis des Tränenmeniskus erkennen. Die tatsächlich applanierte Fläche ist dann viel kleiner als 3,06 mm und der Druck wird unterschätzt. Nach Feineinstellung von Höhe und Messrädchen dies immer ohne mit dem Messkörperchen permanent auf der Hornhaut zu reiben - entstanden durch das Prisma zwei gleichgroße Halbringe, deren innere Grenzen sich bei richtiger Messung berührten [48]. Der intraokulare Druck konnte nun abgelesen werden. In diesem Moment einer dann abgeflachten Hornhautfläche von 7,35 mm² heben sich zwei Fehler weitgehend gegeneinander auf: Der Widerstand der Hornhaut ergibt einen applanatorisch leicht zu hoch gemessenen Augeninnendruck, wohingegen die Oberflächenspannung der peripher zusammengedrängten Tränenflüssigkeit eine exzentrische Tension und damit applanatorisch leicht zu niedrig gemessene IOD- Werte hervorruft. Abb. 5 aus [48]: Links berührt das Druckkörperchen die Hornhaut ohne Anwendung von Druck, rechts berühren sich die inneren Grenzen der Halbringe und der Druck kann am Meßrädchen abgelesen werden. Abb. 6 aus [48]: Links ist das Fluoreszeinband zu breit und der Augendruck würde fälschlicherweise zu hoch abgelesen. Rechts ist das Fluoreszeinband zu schmal und der Augendruck würde fälschlicherweise zu niedrig gemessen. Fehlerquellen bei dieser Methode können neben inkorrekter Position des Patienten, ungenauer Messung des Untersuchers (falsche Position oder Breite der Halbkreise), auch eine zu enge Lidspalte des Patienten (bei Öffnen der Lidern darf nicht auf den Bulbus gedrückt werden), ein zu enger Halskragen (cave Halsvenenstauung) oder

39 33 ein Austrocknen der Hornhaut durch zu wenig Blinzeln oder Atemanhalten und Pressen sein. Ebenso würde ein Astigmatismus über 4 dpt unsichere Ergebnisse [48] liefern. Deshalb sollte bei einem kornealen Astigmatismus von mehr als 3 dpt die Trennungslinie der beiden Halbkreise zwischen den beiden Achsen des Astigmatismus liegen oder aber der Augeninnendruck aus 2 Messungen, zwischen denen der Messzylinder um 90 gedreht wird, ermittelt werden [51]. Genauso würden die Werte durch eine abnorme Hornhautoberfläche aufgrund eines Ödems oder Narben verfälscht. Bei Patienten mit Hydrophthalmus muss berücksichtigt werden, dass die Werte zu niedrig gemessen werden [48]. 4.4 Papillendiagnostik Die Papillenfotos beider Augen jedes Patienten wurden mit der Funduskamera F 405 (Zeiss) angefertigt. Dabei wurden die beiden Fotos gespeichert, die eine Diagnosestellung ohne Zweifel erlaubten. 4.5 Perimetrische Untersuchung Die perimetrische Untersuchung für vorliegende Arbeit wurde mit dem Octopus Perimeter 101 (interzeag) schwellenbestimmend durchgeführt (Programm tg2; Strategie TOP; Methode normal). Die Reizmarken wurden in der Größe III für eine Dauer von 100 ms bei einer Umfeldhelligkeit von 4 asb präsentiert. Die dargebotenen durchschnittlich 70 Reizmarken waren durch drei positive und vier negative Fangfragen abgesichert, wobei die Untersuchung bei dadurch gezeigter Unzuverlässigkeit des Patienten solange wiederholt wurde, bis eine Verfälschung von Untersuchungsergebnissen ausgeschlossen werden konnte. Durch die Möglichkeit des Gerätes, sich an die Reaktionszeiten der Untersuchten anzupassen, schwankte diese zwischen 1 min 54 sec und 6 min 59 sec. Das Untersuchungsergebnis eines jeden Patienten stellte sich anhand eines Reportes dar: Mittels einer sogenannten Grauskala wurden Tiefe und Lokalisation von Gesichtsfelddefekten auf den ersten Blick als abnehmende Empfindlichkeit in

40 34 Abstufungen von weiß zu schwarz dargestellt, wobei dunklere Tönungen über orange zu tiefrot, lila zu braun und schließlich schwarz eine zunehmende Schädigung deutlich machen. Daneben fanden sich die aktuell gemessenen numerischen Ergebnisse, die der Empfindlichkeit in db an den ausgewählten Testorten entsprachen. Mittels einer zusätzlichen Ausgabe der Differenzwerte wurde der Unterschied zwischen Ergebnissen des Patienten und den durchschnittlichen Ergebnissen eines gesunden Probanden gleichen Alters zum Vergleich gezeigt. Bei dieser Darstellung zeigte damit ein + an einem Testort eine normale Sensitivität im Altersvergleich mit einer Toleranzbreite von 4 db an. Die außerdem aufgezeichnete Bebie-Kurve sortierte gleichermaßen alle Defektwerte von links nach rechts und stellte diese im Vergleich zu einer Normalkurve der Empfindlichkeit in db mit 5 % Toleranz dar. Der beste Testort wurde links, der schlechteste rechts angegeben. Dabei wurde eine einheitlich erniedrigte Empfindlichkeit - parallel zur normalen Bandbreite verlaufend von fokalen Defekten mit stufenförmigem Einbruch der Empfindlichkeit abgegrenzt. Schließlich sicherte eine Aufführung globaler Indizes auch eine statistische Auswertung der durchgeführten Untersuchung: Neben der mittleren Empfindlichkeit (MS) wurden der mittlere Defekt (MD), beide in der Einheit db, und die Kurzzeitfluktuation, gleichbedeutend einer Gesamtstreuung zwischen 1 und 2 db, ermittelt. Der mittlere Defekt drückt die allgemeine Empfindlichkeitsherabsetzung aus und weist eine normale Toleranzbreite von -2 bis +2 db auf. Außer der Verlustvarianz (LV) wurde auch die korrigierte Verlustvarianz (CLV) angegeben. Letztere ist um die Kurzzeitfluktuation korrigiert. Beide erlaubten eine Aussage über dicht nebeneinander liegende Unregelmäßigkeiten eines Gesichtsfeldes und strebten mit Normwerten gegen 0. Schließlich zeigte der Zuverlässigkeitsfaktor (RF; reliability factor) bei Werten unter 15 % - errechnet durch die Auswertung positiver und negativer Fangfragen - verlässliche Ergebnisse der Untersuchung an. Die perimetrische Untersuchung wurde unter standardisierten Bedingungen und Beachtung folgender Faktoren durchgeführt: Vor der Untersuchung fand eine genaue Aufklärung über den Untersuchungsinhalt und ablauf statt. Geachtet wurde im Vorfeld vor allem auf die bestmögliche Refraktionskorrektur, da unausgeglichene Ametropien sich als allgemeine Empfindlichkeitsminderung manifestieren können [2]. Die Durchmesser der

41 35 vorgesetzten Brillengläser wurden nicht zu klein gewählt, um keine Randskotome hervorzurufen [24]. Lider, die aufgrund einer Ptosis oder Dermatochalasis Defekte vortäuschen könnten, wurden per Pflaster zurückgehalten. Während der Untersuchung waren die Untersucher ständig im Untersuchungsraum, um das Fixationsverhalten zu überwachen und für den Patienten ansprechbar zu sein. Die Untersuchungsergebnisse wurden über die aufgeführten Reliabilitätsindizes auf ihre Zuverlässigkeit hin überprüft und die Untersuchung, wenn nötig, wiederholt. 4.6 Polysomnographische Untersuchung Das Schlaflabor der Universitätsklinik Freiburg ermöglichte für vorliegende Untersuchung die Rahmenbedingungen. Das Patientenkollektiv konnte dort rekrutiert werden. Außerdem stellte das Team des Schlaflabors die Untersuchungsergebnisse der Polysomnographie freundlicherweise zur Auswertung zur Verfügung. Die Diagnose eines Schlafapnoesyndroms wurde bei einem RDI 5 gestellt, wobei Apnoephasen gleichzeitig auftretende Entsättigungen 4 % aufweisen mussten. Der Schweregrad des diagnostizierten Schlafapnoesyndroms wurde bei RDI-Werten zwischen 5 und 15 als mild, zwischen 15 und 30 als moderat und bei einem RDI > 30 als schwer eingestuft. Für vorliegende Studie wurden neben den einzelnen Schlafstadien der Body-Mass- Index (BMI), die Sauerstoffversorgung, die Herzfrequenz und der respiratory disturbance index (RDI) sowie die Weckreaktionen (Arousals) aus der polysomnographischen Untersuchung übernommen. Bei neuen Patienten, die zur Diagnosebestätigung sowie Therapieeinstellung im Schlaflabor nächtigten, wurden die Werte ohne und mit Therapie erfasst. Bei Kontrollpatienten ergaben sich nur Werte mit Therapie. 4.7 Statistik Für die statistische Aufbereitung der Daten wurde die Software Startview 4.5 (Abacus, Berkeley, USA) und R verwendet.

42 36 Mit dem Kolmogoroff-Smirnow-Omnibus-Test wurde die Normalverteilung der untersuchten Stichproben ermittelt. Als Signifikanzgrenze galt p < 0,05. Bei normalverteilten Stichproben wurden Mittelwert (m) und Standardabweichung (s) in der Form m ± s angegeben und mittels t-test für unverbundene bzw. verbundene Stichproben eine Signifikanzprüfung durchgeführt. Alter, BMI, Visus, IOD und Polysomnographieergebnisse wurden anhand deskriptiver Statistiken mit Mittelwert (m) und Standartabweichung (s) in der Form m ± s dargestellt. Tabellarisch wurden neben Mittelwert und Standardabweichung die Anzahl sowie Minimum und Maximum erfasst. Die Prüfung auf Strukturähnlichkeit erfolgte mit dem Chiquadrat-Test. Die Korrelationsanalyse erfolgte durch Berechnung des Korrelationskoeffizienten sowie durch lineare Regression mit dem 95%-Konfidenzintervall. Statistische Unterschiede zwischen den einzelnen Parametern wurden mit dem Fisher-Transformationstest korrigiert. Unterschiede der demographischen Daten zwischen den Gruppen wurden mittels Varianzanalyse (ANOVA) ermittelt.

43 37 5 Ergebnisse 5.1 Untersuchungsgruppe Im Zeitraum von August 2004 bis September 2005 konnten 100 Patienten für die Teilnahme an dieser Untersuchung gewonnen werden. 16 Patienten lehnten zusätzliche Untersuchungen zur Polysomnographie ab. Alle 100 Patienten nahmen jedoch in vorgeschriebener Weise an bereits geschildertem Untersuchungsplan teil. 20 Frauen 80 Männer Abb. 7: Geschlechterverteilung des SAS- Patientenkollektivs Untersucht wurden Patienten zwischen 28,4 und 86,8 Jahren mit einem BMI zwischen 20,8 und 53 kg/m² (Normalbereich bei kg/m²). Tab. 1: Datenauswertung zu Alter und BMI Alter BMI Mittelwert 59,4 30,9 Standardabweichung 10,8 5,8 Anzahl Minimum 28,4 20,8 Maximum 86,8 53,0 Die Patienten mit gerade erst diagnostiziertem SAS zeigten mit zunehmendem Schweregrad des SAS auch einen höheren BMI.

44 38 Passend zu den Angaben in der Literatur ließ sich also bei Einteilung des SAS von mild über moderat bis schwer nach steigenden RDI-Werten auch eine Zunahme der BMI-Mittelwerte als Zeichen einer zunehmenden Adipositas verzeichnen (Abb. 8). schw er S A S moderat BMI mild Mittelw ert Abb. 8: Darstellung der BMI-Mittelwerte eingeteilt nach SAS-Schweregrad (ohne Therapie) mit Standardabweichung Der Vergleich des milden mit dem schweren SAS ergibt ein im Mittelwert ansteigendes Alter. Diese Entwicklung gilt für die Betrachtung des milden und schweren SAS mit und ohne Therapie (Abb. 9). Abb. 10 veranschaulicht eine Abnahme der schweren sowie eine Zunahme der milden SAS-Fälle unter Therapie unabhängig von der Altersverteilung beider Gruppen. A n z a h l OT MT mildes SAS schw eres SAS A n z a h l OT MT mildes SAS schw eres SAS Abb. 9: Darstellung der Alterverteilung bei mildem und schwerem SAS ohne Therapie (OT) und mit Therapie (MT) mit Standardabweichung Abb. 10: Dargestellt ist die Abnahme der schweren SAS-Fälle und Zunahme der milden SAS-Fälle unter Therapie.

45 Visus 1,015 1,010 1,005 1,000 0,995 0,990 Visus cc 0,985 0,980 0,975 Abb. 11: Dargestellt ist der durchschnittliche 0,970 RA LA korrigierte Fernvisus ( Visus cc) für das rechte Auge (RA) bzw. linke Auge (LA) mit Standardabweichung Fast alle Patienten konnten mit Korrektur bei einem Mittelwert von 0,998 bzw. 0,997 auf annähernd 100 % Sehkraft gebracht werden, wobei fünf Patienten einen Visus unter 0,7 aufwiesen. Tab. 2: Auswertung des korrigierten Visus aller 100 Patienten Mittelwert Standardabweichung Anzahl Minimum Maximum Visus cc RA 0,998 0, ,6 1,0 Visus cc LA 0,997 0, ,0¹ 1,0 Anmerkung¹: Glaukompatient 2 (vergleiche Tab. 4) konnte bei bekanntem Glaukom links und einem Visus cc 0,0 nur Bewegungen wahrnehmen. 5.3 Tonometrie Durchschnittlicher Augendruck mmhg IOD Abb. 12: Dargestellt ist der gemittelte intraokulare Druck (IOD) aus jeweils drei 0 RA LA Einzelmessungen mit Standardabweichung für das rechte (RA) bzw. linke Auge (LA)

46 40 Der gemittelte Augendruck aus den jeweils drei Messungen zu unterschiedlichen Tageszeiten lag für beide Augen um 17 mmhg (siehe Abb. 11). Tab. 3: Auswertung der ermittelten IOD-Werte aus 3 Messungen aller 100 Patienten IOD R 1 IOD R 2 IOD R 3 IOD R Gesamt IOD L 1 IOD L 2 IOD L 3 IOD L Gesamt Mittelwert 16,85 16,85 16,52 16,74 17,09 17,14 16,68 16,97 Standardabweichung 2,06 2,30 3,49 2,30 1,84 2,23 3,60 2,11 Anzahl Minimum Maximum Die Maximalwerte waren tageszeitlichen Schwankungen unterworfen und lagen zwischen 22 und 28 mmhg (rechtes Auge) bzw. zwischen 22 und 26 mmhg (linkes Auge) (siehe Tab. 3). Tab. 4: Darstellung der Fälle mit IOD-Mittelwerten > 21 mmhg IOD 1 IOD 2 IOD 3 IOD gemittelt RA ,3 RA ,3 LA ,0 LA ,0 LA ,7 Ein Augendruck > 21 mmhg (gemittelt aus drei Messungen) zeigte sich am rechten Auge bei zwei Patienten sowie am linken Auge in drei Fällen (siehe Tab. 4).

47 Diagnose Glaukom Papillendiagnostik Die Auswertung der Papillenfotos beider Augen aller Patienten, die wie beschrieben mit 372 Papillenfotos gesunder Probanden gemischt waren, ergab bei zwei Patienten glaukomtypische Papillenbefunde. Für die genauere Erläuterung und Darstellung dieser Befunde vergleiche die Arbeit Papillendiagnostik zur Prävalenz des Normaldruckglaukoms beim Schlafapnoesyndrom von M. Leonardic [28] Perimetrie In der Gesichtsfelduntersuchung fanden sich 30 Patienten, bei denen nach Beurteilung durch zwei erfahrene Ophthalmologen (Prof. Dr. Dr. J. Funk, PD Dr. M. Pache) kein sicherer Ausschluss eines Glaukoms getroffen werden konnte. Unter Einbeziehung der Tonometrie- und Papillenbefunde ließ sich bei zwei Patienten der Glaukomverdacht bestätigen. Glaukompatient 1: Abb. 13: Sog. Grauskala RA Glaukompatient 1 Abb. 14: Bebie-Kurve RA Glaukompatient 1 RA Glaukompatient 1: Mittlerer Defekt MD 1,9 db In der Auswertung des rechten Auges von Glaukompatient 1 zeigten sich keine glaukomtypischen Gesichtsfeldausfälle. Auch wenn auf ptotische Augenlider immer geachtet und diese durch Pflaster zurückgehalten wurden, wirkte der kraniale rote Bereich in Abb. 13 eher ptotisch bedingt.

48 42 Die Bebie-Kurve lag nahezu im Normbereich und zeigte keinen typischen Glaukomverlauf. Abb. 15: Sog. Grauskala LA Glaukompatient 1 Abb. 16: Bebie-Kurve LA Glaukompatient 1 LA Glaukompatient 1: Mittlerer Defekt MD 1,9 db In der Auswertung von Grauskala und Bebie-Kurve des linken Auges von Glaukompatient 1 ergaben sich keine glaukomtypischen Veränderungen. Glaukompatient 2: Abb. 17: Sog. Grauskala RA Glaukompatient 2 Abb. 18: Bebie-Kurve RA Glaukompatient 2 RA Glaukompatient 2: Mittlerer Defekt MD 1,7 db

49 43 Die Auswertung des rechten Auges von Glaukompatient 2 zeigte keinen glaukomtypischen Gesichtsfeldausfall bzw. Verlauf der Bebie-Kurve. Abb. 19: Sog. Grauskala LA Glaukompatient 2 Abb. 20: Bebie-Kurve LA Glaukompatient 2 LA Glaukompatient 2: Mittlerer Defekt MD 26,5 db Die Auswertung des linken Auges von Glaukompatient 2 zeigte für Grauskala und Bebie-Kurve den weit fortgeschrittenen Glaukomschaden. Mit dem linken Auge ist diesem Patienten nur noch die Wahrnehmung von Bewegungen möglich. Zusammenfassung: Bei Glaukompatient 1 kann ein Glaukom allein aufgrund der perimetrischen Untersuchungsergebnisse nicht sicher diagnostiziert werden. In diesem Zusammenhang sei schon einmal erwähnt, dass für vorliegende Untersuchung durch überwiegend Erstgesichtsfelder (nicht so Glaukompatient 2) lediglich eine Momentaufnahme zur Auswertung vorlag. Da Glaukompatient 1 zwar glaukomtypisch eine größere Variationsbreite der dreimalig gemessenen Augendruckwerte (vergleiche Tab. 5) aufwies, mit den gemittelten Augendruckwerten jedoch im Normbereich lag, wurde hier die Diagnose vor allem über die Papillendiagnostik gestellt. An dieser Stelle sei nochmals auf die Arbeit Papillendiagnostik zur Prävalenz des Normaldruckglaukoms beim Schlafapnoesyndrom von M. Leonardic hingewiesen [28]. Anhand dieses Patienten wird deutlich, wie wichtig die Zusammenschau aller Befunde ist, um eine eindeutige Aussage über die Erkrankung treffen zu können.