Praxisorientierte Empfehlungen zur kalkulierten Initialtherapie bakterieller Erkrankungen der Atemwege und des HNO-Bereichs bei Erwachsenen

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1 AMT Übersicht Praxisrientierte Emfehlungen zur kalkulierten Initialtheraie bakterieller Erkrankungen der Atemwege und des HNO-Bereichs bei Erwachsenen Die Exertenkmmissin der Infektliga: D. Adam, K.-F. Bdmann, W. Elies, C. Lebert, K. Naber, F. Sörgel, A. Rdlff, F. Vgel, H. Wacha Beratende Exerten: H. Lde, W. Graninger, B. Wiedemann Mderatin: F. Vgel, K.-F. Bdmann Manuskrit: C. Lebert Die Exertenkmmissin der Infektliga hat raxisrientierte Emfehlungen zur Behandlung bakterieller Erkrankungen der Atemwege und des HNO-Bereichs Erwachsener erarbeitet, die in Buchfrm* veröffentlicht wurden. Aus diesen Emfehlungen ist nachflgend das Kaitel zur Charakterisierung der Antibitika abgedruckt. Die Kaitel zur Behandlung vn Brnchitiden, Pneumnien und HNO-Infektinen flgen in den nächsten Ausgaben. Arzneimitteltheraie 2005;23: In Tabelle 1 (Seite 220/221) sind die nachflgend besrchenen Antiinfektiva zusammengefasst. Penicilline Die Grueneinteilung der Penicilline erflgt nach ihrer Struktur in Benzylenicilline, Aminenicilline, Acylaminenicilline und Isxazlylenicilline. Verbunden mit diesen Struktureigenschaften zeigen Penicilline ein sehr unterschiedliches Verhalten gegenüber Erregern und Beta-Lactamasen. Penicilline besitzen einen ausgerägten bakteriziden Effekt, wenn dauerhaft die minimale bakterizide Knzentratin der Erreger überschritten wird (zeitabhängige Tötungskinetik). Der stantibitische Effekt ist nur vn kurzer Dauer. Dass die Wirkung der Penicilline durch eine Dauerinfusin nach initialer Blusgabe timiert werden kann, ist klinisch nicht belegt. Prblematisch erscheint die Dauerinfusin bei einigen Vertretern dieser Substanzklasse durch ihre begrenzte Stabilität nach Reknstitutin und der Bildung allergener Zerfallsrdukte. Hier sind vr allem Benzylenicillin, Amicillin und Amxicillin, Letzteres in Kmbinatin mit Clavulansäure, zu nennen. Die harmakkinetischen Daten der Penicilline zeigen untereinander keine grße Variabilität. Die Verteilung erflgt vrnehmlich extrazellulär, das relative Verteilungsvlumen liegt bei 0,2 bis 0,4 l/kg Körergewicht. Die Liqurgängigkeit der Penicilline ist bis auf wenige Ausnahmen (Fluclxacillin) bei entzündeten Meningen sehr gut. Die Halbwertszeiten bei nierengesunden Patienten werden mit 1 bis 2 Stunden gemessen, die Eliminatin erflgt meist unverändert renal. Die Prteinbindung ist sehr unterschiedlich und kann Werte vn > 90 % bei den Isxazlylenicillinen erreichen. Das Wirkungssektrum der Penicilline ist je nach Grue schmal bis sehr breit und das wichtigste Auswahlkriterium für den klinischen Einsatz. Benzylenicilline: Benzylenicillin, Phenxymethylenicillin, Azidcillin, Pricillin Aus dieser Grue stehen Benzylenicillin (Penicillin G) arenteral und die säurefesten Derivate Phenxymethylenicillin (Penicillin V), Azidcillin und Pricillin ral zur Verfügung. Die Biverfügbarkeit beträgt ca. 50 bis 60 %. Nach Möglichkeit sllten Benzylenicilline nüchtern eingenmmen werden. Die Zulassung der Benzylenicilline erlaubt einen Einsatz bei nahezu allen systemischen der lkalen Infektinen unabhängig vn der Infektlkalisatin, wenn die Infektin durch Benzylenicillin-sensible Erreger verursacht wird. Phenxymethylenicillin sllte nur bei leicht bis mittelschwer verlaufenden Infektinen Einsatz finden. Als sensibel gelten Stretkkken, Pneumkkken, Meningkkken, Sirchäten und einige anaerbe Erreger wie Clstridien und Actinmyces-Arten. Gegen Stahylkkken ist Benzylenicillin wegen der Prduktin vn *Editin Arzneimitteltheraie. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2005 Prf. Dr. Friedrich Vgel, Med. Klinik III, Kliniken des Main-Taunus-Kreises, Lindenstr. 10, Hfheim/Taunus, f.vgel@klinikenmtk.cm. Dr. med. Klaus-F. Bdmann, Medizinische Klinik I, Klinikum Hildesheim, Weinberg 1, 1134 Hildesheim, bdmanns_wrld@t-nline.de 218 Arzneimitteltheraie 23. Jahrgang Heft

2 Infektliga Charakterisierung der Antibitika zur Behandlung bakterieller Infektinen der Atemwege Beta-Lactamasen der veränderter Binderteine nur in sehr wenigen Fällen wirksam. Da das Wirkungssektrum sehr schmal ist, sllten schwere Infektinen vr Erregernachweis initial nicht in Mntheraie behandelt werden. Bei Mninfektinen durch Stretkkken und Pneumkkken gelten Benzylenicilline jedch wegen der hervrragenden Gewebeenetratin und der sehr guten Verträglichkeit immer nch als ein Mittel der Wahl. Die aktuelle Datenlage zur Penicillin-Resistenz der Pneumkkken in Deutschland ist günstig. Weniger als 2 % der Islate gelten als resistent, die Inzidenz intermediärer Stämme liegt bei 5 %. Bei Patienten aus anderen euräischen Ländern (Sanien, Frankreich), den USA, Südamerika, der Vlksreublik China einschließlich Hng Kng, Jaan und Taiwan muss mit deutlich höheren Resistenz-Raten der Pneumkkken gerechnet werden. In der Detfrm liegt Benzylenicillin mit rganischen Basen als schwerlösliches Salz vr. Die Plasmaknzentratinen sind niedrig und werden mit erheblicher zeitlicher Verzögerung erreicht. Der Einsatz dieses Präarats beschränkt sich daher auf Infektinen des rheumatischen Frmenkreises und alle Frmen der Lues insbesndere dann, wenn die Sicherheit der Theraie durch mangelnde Cmliance des Patienten gefährdet ist. Aminenicilline: Amicillin, Amxicillin, Bacamicillin Aus der Grue der Aminenicilline sind Amicillin und Amxicillin, deren Kmbinatinen mit einem Beta-Lactamase-Inhibitr (BLI) swie Bacamicillin verfügbar. In der arenteralen Frm ist als Einzelsubstanz nur Amicillin, in der Kmbinatin mit einem BLI Amicillin/Sulbactam swie Amxicillin/Clavulansäure im Handel. Die Biverfügbarkeit der ralen Zubereitungen ist abhängig vn der Substanz, sie schwankt zwischen etwa 30 % für Amicillin, etwa 70 % für Amxicillin und > 90 % für Bacamicillin. Das antibakterielle Sektrum umfasst gramsitive swie einige gramnegative Erreger. Die Wirkung auf Stretkkken einschließlich der Pneumkkken ist gut, auf Entercccus faecalis und Listerien im Vergleich zu Benzylenicillin stärker. Die Wirkung gegen gramnegative Erreger, vr allem der Enterbacteriaceae, Mraxella catarrhalis und Bacterides fragilis ist wegen zunehmender Resistenzen der Erreger durch die Bildung vn Beta-Lactamasen sehr eingeschränkt. Bis zu 80 % der Stämme zeigen eine nur unzureichende Sensibilität. Amicillin besitzt eine Zulassung für die Behandlung akuter und chrnischer bakterieller Infektinen mit nachgewiesen sensiblen Erregern, unabhängig vn Infektlkalisatin und Schweregrad der Erkrankung. Die Kmbinatin mit einem Beta-Lactamase-Inhibitr kann das Sektrum der Aminenicilline auf zahlreiche Beta-Lactamase-rduzierende gramsitive, gramnegative Erreger swie Anaerbier erweitern, s dass in diesem Fall eine kalkulierte Theraie möglich ist. Zugelassen ist die Theraie für zahlreiche Infektinen, s der beren und unteren Atemwege. In fixer Kmbinatin sind Amxicillin/Clavulansäure und Amicillin/Sulbactam in Deutschland auf dem Markt. Häufigste unerwünschte Wirkung der Aminenicilline sind seudallergische Hautreaktinen swie ein meist transienter Anstieg der Leberfunktinswerte. Ein mrbillifrmes Exanthem tritt meist 5 bis 10 Tage nach Behandlungsbeginn auf. Betrffen sind vr allem Patienten mit gleichzeitiger Virusinfektin (z. B. Mnnuklese), die daher nicht mit Aminenicillen behandelt werden sllten. Vn den ralen Aminenicillinen ist Amicillin wegen unzureichender Biverfügbarkeit und des gehäuften Auftretens gastrintestinaler Unverträglichkeiten nicht geeignet. Besser verträglich sind Amxicillin und Bacamicillin, die bei nachgewiesener Erregersensibilität ein breites Indikatinsgebiet einschließlich der HNO- und Atemwegsinfektinen besitzen. Die Biverfügbarkeit der fixen Aminenicillin/BLI-Kmbinatinen ist gut (Sultamicillin = Methylenester aus Amicillin/Sulbactam, Amxicillin/Clavulansäure). Sie können daher gleichwertig emfhlen werden. Isxazlyenicilline: Fluclxacillin, Oxacillin, Diclxacillin Zu den arenteralen Isxazlylenicillinen zählen Fluclxacillin und Oxacillin. Fluclxacillin ist auch ral verfügbar, Oxacillin als Diclxacillin wegen der besseren Biverfügbarkeit, die mit der des Fluclxacillins entsricht. Ein relevanter Einfluss auf die enterale Resrtin bei der Einnahme zu den Mahlzeiten ist nur bei Fluclxacillin beschrieben, das daher eine Stunde vr der zwei Stunden nach dem Essen eingenmmen werden sllte. Isxazlylenicilline besitzen ein schmales Wirkungssektrum im gramsitiven Bereich und haben eine gute Wirkung auf Stahylkkken einschließlich Beta-Lactamase-rduzierende Stämme. Auf andere gramsitive Erreger wirken sie schwächer als Benzylenicillin. Ihre Einsatzgebiete sind ausschließlich durch Penicillinresistente Stahylkkken verursachte Infektinen, insbesndere der Haut und Weichteile. Für die Behandlung vn Atemwegsinfektinen sind sie zwar zugelassen, aber nicht Mittel der ersten Wahl. Gegen Methicillin-resistente Stahylkkken sind diese Penicillin-Derivate unwirksam. Im Vergleich zu anderen Penicillinen zeigen Isxazlylenicilline eine hhe Eiweißbindung vn mehr als 90 % und eine geringere Gewebegängigkeit. Mit einer Erhöhung der Leberfunktinswerte unter der Theraie muss in Einzelfällen gerechnet werden. Acylaminenicilline: Pieracillin, Mezlcillin Acylaminenicilline sind nicht säurestabil und daher nur in der arenteralen Frm verfügbar. Derzeit sind zwei Vertreter dieser Substanzgrue auf dem Markt, Pieracillin und Mezlcillin. Sie haben ein breites Wirkungssektrum (zum Beisiel Entercccus faecalis, Enterbacteriaceae, Pieracillin auch Pseudmnaden). Ihr zugelassenes Einsatzgebiet ist sehr umfassend: Systemische und lkale Infektinen durch sen- Arzneimitteltheraie 23. Jahrgang Heft

3 Übersicht Tab. 1. Übersicht der wichtigsten Antibitika-Gruen (BLI = Beta-Lactamase-Inhibitr) Grue INN Handelsname / Biverfügbarkeit Penicilline Benzylenicilline/ Phenxymethylenicilline Aminenicilline Aminenicilline/BLI Acylaminenicilline Acylaminenicilline/BLI Acylaminenicilline + BLI Isxazlylenicilline (Stahylkkken- Penicilline) Cehalsrine Grue 1 Grue 2 Grue 3 Benzylenicillin Phenxymethylenicillin Pricillin Azidcillin Amxicillin Amicillin Amxicillin/Clavulansäure Amicillin/Sulbactam Mezlcillin Pieracillin Pieracillin/Tazbactam Pieracillin + Sulbactam Diclxacillin Fluclxacillin Oxacillin Cefazlin Cefalexin Cefadrxil Cefaclr Cefurxim Ceftiam Cefurxim-Axetil Lracarbef Ceftaxim Ceftriaxn Ceftibuten Cefetamet-Pivxil Cefdxim-Prxetil Cefixim sible Erreger (gramsitiv, gramnegativ, aerb, anaerb, Mischinfektinen) swie auch Atemwegsinfektinen und HNO-Infektinen (nur Pieracillin). Auch Acylaminenicilline können durch Beta-Lactamasen hydrlysiert werden. Das Wirkungssektrum lässt sich daher wie bei den Aminenicillinen durch die Kmbinatin mit einem Beta-Lactamase-Inhibitr insbesndere Penicillin G Megacillin Baycillin InfectBicillin Clamxyl, Amxyen Bintal Augmentan Unacid, Unacid d ral Bayen Piril Tazbac Pieracillin + Cmbactam Infectstah Kaseln Stahylex InfectStah Elzgram Nur Generika Grüncef Panral Zinacef Sizef Zinnat, Elbact Lrafem Clafran Rcehin Keimax Glbcef Orelx, Pdmxef Cehral Grue 3b Ceftazidim Frtum Grue 4 Cefeim Cefirm Maxiime (in D nicht im Handel) Grue 5 Cefxitin Mefxitin Carbaeneme Grue 1 Imienem/Cilastatin Merenem Zienam Mernem Grue 2 Ertaenem Invanz um Beta-Lactamase-rduzierende Stahylkkken, Prteus s. und Bacterides fragilis erweitern. Zur Wahl stehen die freie Kmbinatin mit Sulbactam der die fixe Kmbinatin mit Tazbactam. Tazbactam ist in vitr der effektivere Inhibitr. Klinische Vergleichsstudien zwischen Tazbactam und Sulbactam liegen nicht vr. / / / / etwa 75 % 80 bis 90 % etwa 30 % 80 bis 90 % 80 bis 85 % 75 bis 80 % 75 bis 80 % etwa 90 % etwa 90 % 75 bis 90 % 40 bis 70 % 75 bis 90 % etwa 90 % Für die fixe Kmbinatin (Pieracillin/ Tazbactam) srechen unter dem Asekt einer Evidenz-basierten Antibitika-Theraie gut dkumentierte Studien swie raktische Vrteile in der Zubereitung. Pieracillin/Tazbactam ist in Deutschland im Bereich der Atemwegsinfektinen zugelassen zur Behandlung außerhalb des Krankenhauses erwrbener Infektinen der Lunge, zur Behandlung der nskmialen Pneumnie swie zur emirischen Behandlung vn Fiebereisden neutrenischer erwachsener Patienten bei Verdacht auf einen bakteriellen Infekt. In anderen euräischen Ländern ist der Zulassungsstatus umfangreicher. Aufgrund einer aktuellen Änderung in der Emfindlichkeitsrüfung vn Sulbactam durch den Arbeitsausschuss E 10 Chemtheraeutische Untersuchungsmethden im Nrmenausschuss Medizin des Deutschen Instituts für Nrmung (DIN) Ende Setember 2004 werden die mikrbilgischen Unterschiede vn freier und fixer Kmbinatin zugunsten vn Pieracillin/Tazbactam größer als bisher angenmmen. Cehalsrine Die harmakdynamischen Eigenschaften der Cehalsrine entsrechen denen der Penicilline. Bei den harmakkinetischen Parametern zeigen sich teilweise erhebliche Unterschiede bei einzelnen Substanzen in der Eliminatin. Die meisten Cehalsrine werden überwiegend unverändert renal ausgeschieden, die durchschnittlichen Halbwertszeiten bei nierengesunden Patienten liegen bei etwa 2 Stunden. Davn abweichende harmakkinetische Parameter zeigt Ceftriaxn mit einer durchschnittlichen Halbwertszeit vn etwa 8 Stunden und iger biliärer Eliminatin. Cehalsrine verteilen sich extrazellulär wie die Penicilline mit einem relativen Verteilungsvlumen vn 0,2 bis 0,4 l/kg Körergewicht. Cehalsrine werden im Allgemeinen sehr gut vertragen. Allergische Reaktinen sind weniger häufig als bei den Penicillinen. 220 Arzneimitteltheraie 23. Jahrgang Heft

4 Infektliga Charakterisierung der Antibitika zur Behandlung bakterieller Infektinen der Atemwege Kreuzresistenzen zu den Penicillinen sind eher selten (< 10 %). Die Einteilung der arenteralen Cehalsrine erflgt nach den Emfehlungen der PEG in 5 Gruen. Parenterale Cehalsrine Grue 1: Cefazlin Cefazlin wirkt vrwiegend auf Stahylkkken und Stretkkken. Bei Methicillin-resistenten Stahylkkken ist Cefazlin wie alle Cehalsrine unwirksam. Gramnegative Erreger wie Haemhilus influenzae, Escherichia der Klebsiellen sind nur sehr schwach sensibel. Zugelassene Indikatinen sind Infektinen durch sensible Erreger unterschiedlicher Lkalisatin, s auch Atemwegsinfektinen. Für eine kalkulierte Initialtheraie ist Cefazlin aufgrund seines Wirkungssektrums nicht geeignet. Orale Cehalsrine Grue 1: Cefalexin, Cefadrxil, Cefaclr Zwischen den ralen Cehalsrinen der Grue 1 bestehen zum Teil erhebliche Unterschiede im antibakteriellen und harmakkinetischen Verhalten. Cefalexin, Cefadrxil und Cefaclr haben eine gute Aktivität gegen gramsitive Erreger wie Stretkkken und Stahylkkken (nicht MRSA/MRSE) einschließlich Beta-Lactamase-rduzierender Stämme, aber nur eine mäßige Wirkung gegen Enterbakterien. Wesentliche Indikatinsgebiete dieser Cehalsrine sind neben Haut- und Weichteilinfektinen die Infektinen der Atemwege, wbei jedch nur Cefaclr auch gegen Haemhilus influenzae eingeschränkt aktiv ist. Aus diesem Grund werden Cefalexin und Cefadrxil nicht mehr für die emirische Behandlung der urulenten Brnchitis emfhlen. Die Biverfügbarkeit raler Cehalsrine der Grue 1 ist gut und liegt bei etwa 90 %. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme zeigt keinen signifikanten Einfluss auf die enterale Resrtin. Tab. 1. Frtsetzung Grue INN Handelsname / Biverfügbarkeit Flurchinlne Grue 1 Grue 2 Makrlide/Azalide Ältere Makrlide Neuere Makrlide Nrflxacin Enxacin Oflxacin Cirflxacin (niedrige Dsis) Levflxacin (niedrige Dsis) Cirflxacin (hhe Dsis) Levflxacin (hhe Dsis) Mxiflxacin Erythrmycin-Ethinylsuccinat Erythrmycin-Estlat Erythrmycin-Stinrat Erythrmycin-Lactbinat Erythrmycin Azithrmycin Clarithrmycin Rxithrmycin Parenterale Cehalsrine Grue 2: Cefurxim, Ceftiam Cefurxim und Ceftiam besitzen gegenüber Cefazlin ein erweitertes Sektrum im gramnegativen Bereich und eine gute Aktivität gegenüber Stahylkkken (nicht MRSA/MRSE), Stretkkken, Haemhilus influenzae, Mraxella catarrhalis, Escherichia cli und Klebsiellen. Bei Enterbacter und Indl-sitiven Prteus muss mit einer hhen Resistenzrate gerechnet werden. Cefurxim und Ceftiam sind unter anderem zugelassen bei Atemwegs- und HNO-Infektinen. Orale Cehalsrine Grue 2: Cefurxim-Axetil, Lracarbef Die ralen Cehalsrine der Grue 2 zeigen im Wesentlichen das Wirkungssektrum und den Indikatinsbereich Barazan Enxr Tarivid Cirbay Tavanic Cirbay Tavanic Avalx Erythrcin, Mnmycin Infectmycin Erysec Zithrmax Klacid Rulid / / / / / / 30 bis 40 % etwa 85 % etwa 90 % 60 bis 80 % > 90 % 60 bis 80 % > 90 % etwa 85 % der arenteralen Vertreter dieser Grue. Gastrintestinale Nebenwirkungen limitieren die Dsierung dieser Cehalsrine. Es werden daher, aber auch auf Grund der Biverfügbarkeitsdaten, bei der ralen Gabe deutlich geringere Wirksiegel erreicht als bei der arenteralen Gabe. Betrachtet man die In-vitr-Aktivität, die Pharmakkinetik und das Verhältnis vn Serum- bzw. Gewebeknzentratinen zu den minimalen Hemmknzentratinen, dann haben die ralen Cehalsrine der Grue 2 gegenüber den älteren bei niedrigerer Dsierung und längerem Dsierungsintervall und damit geringerer Substanzbelastung eine vergleichbare der bessere Wirksamkeit. Cefurxim-Axetil ist durch eine Esterbindung säurestabil und das Prdrug vn Cefurxim. Nach raler Einnahme Variabel Ketlide Telithrmycin Ketek 60 % Glyketide Vancmycin Teiclanin Vancmycin Targcid Tetracycline Dxycyclin Vibravenös Vibramycin / / 35 bis 40 % 60 bis 80 % Sulfnamide C-trimxazl Eusarim / > 90 % Lincsamide Clindamycin Sbelin / Ca. 90 % Oxazlidinne Linezlid Zyvxid / > 90 % Nitrimidazle Metrnidazl Clnt / > 90 % Aminglykside Amikacin Tbramycin Gentamicin Stretmycin Biklin Gernebcin Refbacin Stret Hefa Arzneimitteltheraie 23. Jahrgang Heft

5 Übersicht erflgt eine rasche Hydrlyse zur Muttersubstanz. Durch die Einnahme zu den Mahlzeiten wird die Biverfügbarkeit verbessert und liegt dann im günstigsten Fall bei 70 %. Lracarbef nimmt als Carbacehem- Analgn des Cefaclrs eine Snderstellung ein. Es verfügt im Vergleich zum Cefaclr über eine verbesserte Pharmakkinetik und ein breiteres Wirkungssektrum, das dem der Cehalsrine der Grue 2 annähernd entsricht. Die Wirksamkeit gegenüber Stahylkkken ist etwas schwächer als bei Cefaclr. Die Substanz wird unabhängig vn den Mahlzeiten zu etwa 90 % resrbiert. Parenterale Cehalsrine Grue 3 Grue 3a: Ceftaxim, Ceftriaxn, Grue 3b: Ceftazidim Ceftaxim, Ceftriaxn und Ceftazidim haben ein breites Wirkungssektrum mit einer ausgerägten antibakteriellen Aktivität gegenüber gramnegativen Bakterien mit Ausnahme vn Enterbacter s. Die Aktivität vn Ceftaxim und Ceftriaxn gegenüber Stahylkkken ist im Vergleich zu den vrher genannten Cehalsrinen schwächer, die vn Ceftazidim unzureichend. Für die Behandlung vn Infektinen, bei denen Stahylkkken vermutet der nachgewiesen werden, sind diese Cehalsrine daher nicht Mittel der Wahl. Ceftaxim und Ceftriaxn (Grue 3a) zeigen keine, Ceftazidim (Grue 3b) eine gute zusätzliche Pseudmnas- Wirksamkeit. Ceftaxim, Ceftriaxn und Ceftazidim sind zugelassen bei schweren bakteriellen Erkrankungen unterschiedlicher Lkalisatin, s auch Atemwegsinfektinen. Aufgrund der langen Halbwertszeit vn 8 Stunden wird Ceftriaxn nur einmal täglich verabreicht. Orale Cehalsrine Grue 3: Cefdxim-Prxetil, Cefetamet- Pivxil, Ceftibuten, Cefixim Orale Cehalsrine der Grue 3 haben wie die arenteralen Vertreter eine gute Aktivität im gramnegativen Bereich. Gastrintestinale Nebenwirkungen limitieren die Dsierung auch dieser Cehalsrine. Neben der Biverfügbarkeit ist dies der Grund für deutlich geringere Wirksiegel bei der ralen Gabe im Vergleich zu arenteralen Cehalsrinen. Die Aktivität der Substanzen im gramsitiven Bereich muss differenziert betrachtet werden. Die Wirksamkeit gegenüber Stahylkkken ist bei fast allen unzureichend, die Wirksamkeit auf Stretkkken unterschiedlich. Die Aktivität vn Cefdxim-Prxetil gegenüber Stretkkken einschließlich Pneumkkken ist gut, gegenüber Stahylkkken entsricht sie der der Vertreter der Grue 2. Cefdxim- Prxetil nimmt smit eine Snderstellung ein und markiert den Übergangsbereich zwischen den Cehalsrinen der Grue 2 und 3. Die Aktivität vn Cefetamet-Pivxil, Ceftibuten und Cefixim gegen Stahylkkken ist unzureichend. Zudem gibt es Einschränkungen bei der In-vitr-Aktivität gegen Pneumkkken bei Ceftibuten. Orale Cehalsrine der Grue 3 besitzen eine Zulassung zur Behandlung resiratrischer Erkrankungen. Wirkungslücken insbesndere bei Pneumkkken, die im Bereich der Atemwege eine wesentliche Rlle sielen, sllten bei einer kalkulierten Initialtheraie berücksichtigt werden. Die Biverfügbarkeit vn Ceftibuten liegt bei etwa 90 %, vn Cefdxim- Prxetil, Cefetamet-Pivxil und Cefixim bei. Während die enterale Resrtin bei Ceftibuten und Cefixim durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst wird, kann bei den Estern Cefdxim-Prxetil und Cefetamet-Pivxil durch die Einnahme zu den Mahlzeiten die Biverfügbarkeit verbessert werden. Parenterale Cehalsrine Grue 4: Cefeim, Cefirm Cehalsrine der Grue 4 zeigen eine den Cehalsrinen der Grue 3 vergleichbare Wirksamkeit auf gramnegative Erreger mit zusätzlich guter Wirksamkeit auf Enterbacter s. swie höherer Beta-Lactamase-Stabilität bei Enterbakterien. Cefeim hat eine dem Ceftazidim vergleichbare Aktivität gegenüber Pseudmnaden. Die Wirksamkeit gegen gramsitive Erreger einschließlich Stahylkkken ist gut. Cefeim und Cefirm können alle 12 Stunden gegeben werden. Cefirm ist nur in Österreich im Handel. Cefeim ist für schwere Infektinen unterschiedlicher Lkalisatin zugelassen, s auch für schwere Pneumnien ambulanter und nskmialer Genese. Orale Vertreter dieser Grue sind nicht verfügbar. Parenterale Cehalsrine Grue 5: Cefxitin Cefxitin ist auch gegen Anaerbier wirksam. Gegen gramnegative und gramsitive Erreger ist die Wirksamkeit im Vergleich zu anderen Cehalsrinen der Grue 3 schwächer. Cefxitin hat eine geringe Penetratinsfähigkeit durch die äußeren Bakterienzellwand-Schichten (Krytizität) und ist Induktr der Beta-Lactamase-Prduktin einiger gramnegativer Erreger. Bei Kmedikatin mit Antikagulanzien besteht eine erhöhte Blutungsgefahr. Zugelassene Indikatinen sind insbesndere aerb/anaerbe Mischinfektinen, s auch im Bereich der Atemwege. Orale Vertreter dieser Grue sind nicht verfügbar. Carbaeneme Carbaeneme sind im Allgemeinen gut verträgliche Substanzen, die auf Grund ihres Wirkungssektrums in zwei Gruen eingeteilt werden. Sie zeigen ein sehr breites Wirkungssektrum im gramnegativen und gramsitiven Bereich einschließlich der Anaerbier und eine hhe Beta-Lactamase-Stabilität Zur Grue 1 zählen die älteren Vertreter Imienem/Cilastatin und Merenem. Zur Grue 2 zählt das im Jahr 2002 neu eingeführte Ertaenem, das sich vn den anderen Carbaenemen durch eine klinisch nicht ausreichende Wirksamkeit gegen Pseudmnas s. und Acinetbacter s. unterscheidet. Es zeigt wie Merenem keine ausreichende Wirkung auf Enterkkken. 222 Arzneimitteltheraie 23. Jahrgang Heft

6 Infektliga Charakterisierung der Antibitika zur Behandlung bakterieller Infektinen der Atemwege Alle Carbaeneme sind mit Ausnahmen vn Metall-Beta-Lactamasen weitestgehend Beta-Lactamase-stabil. Auf Methicillin-resistente Stahylkkken zeigen sie keine Wirkung. Weitere Unterscheidungsmerkmale sind die harmakkinetischen Parameter. Die Verteilung der Carbaeneme erflgt extrazellulär, das relative Verteilungsvlumen liegt zwischen 0,1 l/ kg KG (Ertaenem) und 0,2 l/kg KG (Imienem, Merenem). Die Prteinbindung wird für Ertaenem mit > 90 %, für Imienem/Cilastatin und Merenem deutlich niedriger mit 20 % bzw. 2 % angegeben. Alle Carbaeneme werden teilweise metablisiert und vrzugsweise renal eliminiert. Die Halbwertszeit bei nierengesunden Patienten liegt bei den älteren Carbaenemen bei 1 Stunde. Ertaenem zeigt eine längere Halbwertszeit und kann daher 1 x täglich dsiert werden. Carbaeneme wirken wie alle Beta-Lactam-Antibitika bakterizid und zeigen eine zeitabhängige Pharmakdynamik. Das Indikatinsgebiet liegt im Bereich schwerer Infektinen unterschiedlicher Lkalisatin, s auch schwer verlaufende Pneumnien. Mnbactame Einziges Mnbactam ist Aztrenam. Es zeigt ein den Penicillinen ähnliches harmakkinetisches und harmakdynamisches Verhalten. Aztrenam wirkt ausschließlich gegen gramnegative Erreger, einschließlich Pseudmnas aeruginsa. Aufgrund der Strukturunterschiede zu Beta-Lactam-Antibitika ist kaum mit einer Kreuzresistenz zu rechnen. Die klinische Relevanz dieses Präarats ist gering, es kann als Kmbinatinsartner für gramsitiv wirksame Substanzen eingesetzt werden. Flurchinlne Die Einteilung der Flurchinlne erflgt nach der Neubewertung der Exertenkmmissin der Infektliga, die das Erregersektrum, den klinischen Einsatz und die Dsierung berücksichtigt. Es sind dies die vrwiegend für Harnwegsinfektinen eingesetzten Flurchinlne Nrflxacin, Peflxacin und in niedriger Dsierung Cirflxacin und Levflxacin. Diese Harnwegs-Chinlne werden bei den Emfehlungen zur Theraie resiratrischer Erkrankungen naturgemäß nicht berücksichtigt. Zu den Flurchinlnen zur systemischen Anwendung zählen Cirflxacin (höhere Dsierung) und die Atemwegschinlne Levflxacin und Mxiflxacin in arenteraler und raler Frm. Alle Flurchinlne verteilen sich extra- und intrazellulär. Deshalb haben sie im Vergleich zu den Beta-Lactamen ein hhes relatives Verteilungsvlumen vn meist 2 bis 4 l/kg KG und zeigen eine sehr gute Gewebegängigkeit. Die Prteinbindung der verfügbaren arenteralen Vertreter liegt in der Regel unter 40 %. Levflxacin wird ausschließlich renal eliminiert, Cirflxacin wird neben der renalen Ausscheidung auch heatisch und intestinal ausgeschieden. Mxiflxacin wird raktisch ausschließlich durch Knjugatinsreaktinen eliminiert. Bei den Halbwertszeiten gibt es erhebliche Unterschiede (Cirflxacin 3 bis 4 Stunden, Levflxacin 7 bis 8 Stunden, Mxiflxacin > 10 Stunden), die sich in den Emfehlungen zur Alikatinshäufigkeit widersiegeln. Flurchinlne weisen eine knzentratinsabhängige Bakterizidie auf. Alle arenteralen Flurchinlne sind säurestabil und daher auch ral verfügbar. Wegen der guten Biverfügbarkeit kann eine sichere Sequenztheraie durchgeführt werden. Während der Behandlung mit den bereits länger bekannten Flurchinlnen (z. B. Cirflxacin) treten unerwünschte Wirkungen bei etwa 4 bis 10 % der behandelten Patienten auf, meist als Störung des Magen-Darm- Trakts, als ZNS-Reaktin in Frm vn Schlaflsigkeit und Benmmenheit der als Hautreaktin. Wegen des httxischen Ptenzials der Flurchinlne sllte grundsätzlich bei jeder Theraie eine direkte Exsitin mit Snnenlicht (der UV-Licht aus anderen Quellen) vermieden werden. Geringfügige Veränderungen des QT c -Intervalls können nach Flurchinln-Theraie auftreten, insbesndere bei schneller Infusin. Die Veränderung des QT c -Intervalls ist innerhalb der Grue der Flurchinlne bei Mxiflxacin am stärksten ausgerägt. Ruturen der Achilles-Sehne sind möglich, s dass Patienten mit bereits bestehenden Sehnenerkrankungen der -beschwerden in der Anamnese keine Flurchinlne erhalten sllten. Bei sehr jungen Tieren wurden irreversible Knrelschäden nach der Anwendung vn Flurchinlnen festgestellt, daher besteht für Kinder im Allgemeinen eine Kntraindikatin. Ausgenmmen hiervn ist der Einsatz vn Cirflxacin bei Kindern und Jugendlichen mit zystischer Fibrse. Auch bei einer Langzeituntersuchung knnte bei diesen Patienten keine Schädigung des Gelenkknrels festgestellt werden. Unter der Flurchinln-Theraie können in sehr seltenen Fällen Suizide auftreten. Cirflxacin Cirflxacin hat eine sehr gute Wirksamkeit gegen Enterbakterien und Haemhilus influenzae und eine schwächere Wirkung auf Stahylkkken, Pneumkkken und Enterkkken swie auf die Chlamydien, Leginellen und Myklasmen. Die Aktivität gegen Pseudmnas aeruginsa ist gut. In letzter Zeit wird über einen Anstieg der Resistenz insbesndere bei Escherichia cli aber auch Pseudmnas aeruginsa berichtet. Zugelassene Indikatinen sind unkmlizierte und kmlizierte Infektinen durch nachgewiesene der vermutete sensible Erreger verschiedener Lkalisatin, s z. B. der Atemwege (nicht bei Pneumkkken) und bei akuten Infektinsschüben zystischer Fibrse bei Kindern und Jugendlichen im Alter vn 5 bis 17 Jahren. Atemwegschinlne: Levflxacin, Mxiflxacin Levflxacin hat eine im Vergleich zu Cirflxacin verbesserte Aktivität gegen gramsitive Erreger wie Stahylkkken, Stretkkken, Pneumkkken und Entercccus faecalis swie die atyischen Erreger Leginellen, Arzneimitteltheraie 23. Jahrgang Heft

7 Übersicht Chlamydien und Myklasmen. Die Aktivität gegen gramnegative Erreger und gegen Pseudmnas aeruginsa ist vergleichbar. Mxiflxacin hat ein sehr breites Wirkungssektrum, es umfasst zahlreiche aerbe gramnegative und gramsitive einschließlich der atyischen Erreger. Außerdem wirkt es als einziges Flurchinln gegen Anaerbier. In vitr besitzt es im Vergleich zu Levflxacin eine verbesserte Aktivität gegen gramsitive Erreger wie Stahylkkken und Stretkkken, einschließlich der Pneumkkken, und gegen Anaerbier. Die Wirkung auf Enterkkken ist vergleichbar mit der vn Levflxacin der Cirflxacin. Gegenüber Pseudmnaden besitzt es keine ausreichende Aktivität. In den Alvelarmakrhagen werden wie auch bei Levflxacin über einen langen Zeitraum hhe Knzentratinen erreicht. Zugelassene Indikatinen für Levflxacin und Mxiflxacin sind ambulant erwrbene Pneumnien aller Schweregrade swie die akute eitrige Sinusitis. Makrlide/Azalide Erythrmycin, Rxithrmycin, Clarithrmycin, Azithrmycin Zu den Makrliden zählen die älteren Substanzen Erythrmycin, Jsamycin und Siramycin, die neueren Substanzen Rxithrmycin und Clarithrmycin. Den Makrliden nahe verwandt ist das Azalid Azithrmycin. Makrlide und Azalide haben eine gute Wirksamkeit gegenüber Myklasmen, Leginellen und Chlamydien swie Stretkkken einschließlich Makrlidsensibler Pneumkkken und Brdetella ertusssis. Die Resistenzrate vn Pneumkkken gegenüber Makrliden liegt reginal unterschiedlich bei 7 % und in Einzelfällen bei bis zu 14 %. Die klinischen Studien zeigen nach wie vr eine gute Effizienz. Es gibt in der Literatur Hinweise auf Theraieversager bei schweren Pneumkkken-Infektinen (sitive Blutkulturen unter Theraie). Die Aktivität vn Erythrmycin gegenüber Haemhilus influenzae ist meist nicht ausreichend, die Wirksamkeit vn Clarithrmycin und seinem aktiven Metabliten swie vn Azithrmycin ist deutlich besser. Makrlide werden in der Literatur als bakteristatisch wirksame Antibitika beschrieben, jedch zeigen aktuelle Daten einen bakteriziden Effekt, der knzentratinsabhängig ist. Günstig sind Präarate mit einer hhen Lading-Dsierung wie Clarithrmycin. Makrlide und Azalide verteilen sich intra- und extrazellulär. Neben dem älteren Erythrmycin sind Clarithrmycin und Azithrmycin für die intravenöse und rale Gabe in Deutschland zugelassen, Rxithrmycin ist nur in raler Frm im Handel. Es gibt Hinweise auf eine immunmdulierende Wirkung der Makrlide swie muklytische Effekte. Die älteren ralen Substanzen Jsamycin und Siramycin haben heute keine Bedeutung mehr. Die harmakkinetischen Parameter der Makrlide sind abhängig vn der Dsis und bei Erythrmycin auch vn der Art des Derivats. Die Halbwertszeit liegt für Erythrmycin unter 2,5 Stunden, für Clarithrmycin zwischen 2 und 5 Stunden, für Rxithrmycin bei 8 bis 10 Stunden und für Azithrmycin über 14 Stunden. Auch bei den Verteilungsvlumina werden erhebliche Unterschiede angegeben: Erythrmycin etwa 0,7 l/kg KG, Clarithrmycin etwa 4 l/kg KG, Rxithrmycin etwa 0,6 l/kg KG, Azithrmycin etwa 25 l/kg KG. Die Biverfügbarkeit raler Erythrmycin-Zubereitungen ist sehr variabel und abhängig vn Dsis und Derivat. Sie liegt zwischen 25 bis 50 %. Die Biverfügbarkeit der neueren Makrlide und des Azalids unterliegt nicht diesen starken Schwankungen. Flgende Werte werden angegeben: Clarithrmycin, Rxithrmycin 60 bis 80 %, Azithrmycin. Die Makrlide unterliegen einer ausgerägten Metablisierung über die Leber und werden vrzugsweise biliär ausgeschieden. Die häufigsten Nebenwirkungen der Makrlide sind gastrintestinale Störungen und der Anstieg der Leberfunktinswerte, die gelegentlich den Abbruch einer Theraie erfrdern. Prblematisch in der Intensivmedizin ist das hhe Interaktinstenzial (insbesndere vn Erythrmycin) mit Arzneimitteln, die heatisch metablisiert werden und wie die Makrlide das QT c -Intervall verlängern können. Aufgrund bisheriger Erfahrungen ist durch das Azalid Azithrmycin eine derartige Hemmung der metablisierenden Enzyme nicht zu erwarten. Zugelassene Indikatinen sind Atemwegsinfektinen (insbesndere durch Chlamydia neumniae, Leginellen), die Behandlung vn Keuchhusten, Dihtherie, Scharlach und HNO-Infektinen. Ketlide Telithrmycin Als neue Klasse stellen die Ketlide eine Weiterentwicklung der Makrlide dar. Einziger Vertreter ist bisher Telithrmycin, das nur in raler Frm auf dem Markt ist. Die Biverfügbarkeit der Substanz liegt bei etwa 60 %. Das Wirkungssektrum der Ketlide entsricht weitestgehend dem der Makrlide. Darüber hinaus wirkt Telithrmycin aber auch gegen Makrlid-resistente gramsitive Bakterien. Dies gilt insbesndere für Makrlid-resistente Pneumkkken. Telithrmycin verteilt sich intra- und extrazellulär. Es reichert sich in hhen Knzentratinen insbesndere in den Geweben und Flüssigkeiten der Atemwege und den Alvelarmakrhagen an. Das relative Verteilungsvlumen beträgt 2 bis 4 l/kg Körergewicht. Die lange Halbwertszeit vn etwa 10 Stunden erlaubt eine 1 x tägliche Gabe. Telithrmycin wird in der Leber metablisiert und überwiegend fäkal eliminiert. Im Allgemeinen wird Telithrmycin gut vertragen. Die häufigsten Nebenwirkungen betreffen den Magen-Darm-Trakt. Zugelassene Indikatinen bei Erwachsenen sind die Behandlung akuter Exazerbatinen der chrnischen Brnchitis, der ambulant erwrbenen leichten bis mittelschweren Pneumnie, der akuten Sinusitis, der Tnsillitis und Pharyngitis (bereits ab 12 Jahren). 224 Arzneimitteltheraie 23. Jahrgang Heft

8 Infektliga Charakterisierung der Antibitika zur Behandlung bakterieller Infektinen der Atemwege Glyketide Vancmycin, Teiclanin Vancmycin und Teiclanin wirken ausschließlich im gramsitiven Bereich. Ihr Wirkungssektrum umfasst Stahylkkken, Stretkkken, Enterkkken, Clstridium difficile und Dihtherie-Bakterien. Sie wirken auch gegen Methicillin-resistente Stahylkkken und Amicillin-resistente Enterkkken in der Regel. Eine Glyketid- Resistenz ist bei Methicillin-resistenten Stahylcccus aureus und bei Entercccus faecalis bislang nur vereinzelt aufgetreten, bei Methicillin-resistenten Stahylcccus eidermidis gelegentlich. Bei Entercccus faecium wurden mit lkal unterschiedlicher Häufigkeit Vancymcin- und auch Teiclaninresistente Stämme isliert. Die Glyketide sllten daher nur eingesetzt werden, wenn auf Grund der Resistenzsituatin der wegen einer Allergie keine andere Wahl möglich ist. Sie haben in der letzten Zeit als Flge einer starken Zunahme vn Hsitalinfektinen und Fremdkörerinfektinen durch Methicillin-resistente Stahylkkken eine grße Bedeutung erlangt. Glyketide wirken zeitabhängig mit einem nur langsam einsetzenden theraeutischen Effekt. Sie verteilen sich extrazellulär. Das relative Verteilungsvlumen wird für Vancmycin mit 0,6 bis 0,9 l/kg KG und die Halbwertszeit bei nierengesunden Patienten mit 6 bis 8 Stunden angegeben. Das relative Verteilungsvlumen für Teiclanin liegt bei etwa 1 l/kg KG, die Halbwertszeit ist mit 70 bis 100 Stunden lang und ermöglicht die tägliche Einmalgabe. Beide Substanzen werden hautsächlich unverändert renal ausgeschieden, die Prteinbindung liegt bei 55 % für Vancmycin bzw. 90 % für Teiclanin. Glyketide haben ein nehrund ttxisches Ptenzial, das bei Teiclanin in der Standarddsierung nicht bebachtet wird. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz der ansteigenden Retentinswerten ist insbesndere für Vancmycin ein theraeutisches Drug-Mnitring zur individuellen Dsisanassung erfrderlich. Für Vancmycin sllten Talsiegel zwischen 7 bis 10 mg/l und Werte zwischen 18 bis 25 mg/l zwei Stunden nach Infusinsende angestrebt werden. Die mittleren Serumsiegel für Teiclanin sllten bei schweren Infektinen nicht unter 10 mg/l liegen. Bei der Infusin vn Vancmycin ist auf die vrgeschriebene Verdünnung und Infusinszeit zu achten, um einem Red-Man-Syndrm vrzubeugen. Zugelassene Indikatinen sind Infektinen durch gramsitive Erreger verschiedener Lkalisatin. Aminglykside Stretmycin, Gentamicin, Tbramycin, Amikacin Zu den Aminglyksiden zählen Stretmycin, das nur für die Theraie der Tuberkulse eingesetzt wird und hier deshalb keine Berücksichtigung findet, swie Amikacin, Gentamicinund Tbramycin. Sie sind wirksam im gramnegativen Bereich, vr allem gegen Enterbakterien. Die Resistenzmechanismen der Erreger gegenüber Aminglyksiden greifen unterschiedlich an. Bei Pseudmnas-Infektinen kann der Einsatz vn Tbramycin vn Vrteil sein. Die Wirkung auf Stahylkkken ist gut, während auf Enterkkken und Stretkkken Wirkungslücken bestehen. Die Substanzen zeigen eine ausgerägte, schnell einsetzende Bakterizidie und eine knzentratinsabhängige Tötungskinetik. Der Serum- bzw. Gewebesiegel sllte dabei nach Möglichkeit mindestens das 5fache der MHK 90 des Erregers überschreiten. Der stantibitische Effekt der Aminglykside kann in Abhängigkeit vm Serumsiegel, dem Kmbinatinsartner und dem Immunstatus des Patienten mehrere Stunden andauern. Die Wirkung der Aminglykside ist abhängig vm H- Wert, im sauren anaerben Milieu sind sie unwirksam. Aminglykside verteilen sich extrazellulär. Das relative Verteilungsvlumen liegt bei etwa 0,25 l/kg KG mit einer Schwankungsbreite vn 0,1 bis 0,8 l/kg KG. Die Halbwertszeit der unverändert renal eliminierten Substanzen liegt bei nierengesunden Patienten bei etwa 2 Stunden, dch können bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktin deutlich höhere Werte erreicht werden. Eine Berücksichtigung der Creatinin-Clearance und ein theraeutisches Drug-Mnitring sind daher erfrderlich. Eine 1 x tägliche Gabe der Gesamttagesdsis sllte vr allem in der Kmbinatinstheraie mit Beta-Lactam-Antibitika gegenüber der knventinellen 3 x täglichen Dsierung bevrzugt werden, um einen möglichst hhen Sitzensiegel zu erreichen. Es gibt Hinweise auf eine geringere Txizität bei günstigeren klinischen Erflgen mit der 1 x täglichen Dsierung. Als theraeutische Zielbereiche innerhalb eines 24-Stunden-Dsierungsintervalls werden Talsiegel vn < 1 mg/l und (extralierte) Sitzensiegel vn 15 bis 20 mg /l für Gentamicin und Tbramycin und etwa 60 mg/l für Amikacin bei Patienten mit nrmaler Nierenfunktinsleistung angestrebt. Aminglykside haben ein ausgerägtes t- und nehrtxisches Ptenzial und sllten nur nach strenger Indikatinsstellung eingesetzt werden. Bei sachgerechter Anwendung (1 x täglich, kurze Behandlungsdauer, Drug-Mnitring) sind sie als wertvlle Substanzen mit akzetabler Verträglichkeit anzusehen. Zugelassene Indikatinen sind schwere (nskmiale) Infektinen durch gramnegative Stäbchen, s auch bei Pseudmnas-Infektinen im Rahmen einer zystischen Fibrse. Aminglykside dürfen für diese Behandlungen niemals in Mntheraie gegeben werden. Nach Möglichkeit werden sie mit einem Beta-Lactam-Antibitikum kmbiniert, um einen additiven Effekt zu erzielen. In der Regel (außer bei der Behandlung der Endkarditis) werden die Aminglykside nur zur Kurzzeittheraie (3 bis 5 Tage) eingesetzt. Wegen ihrer schlechten Gewebegängigkeit in die Lunge (Gewebesiegel etwa 1/3 der Serumsiegel) werden sie heute bei der Behandlung vn Atemwegsinfektinen nur nch in Snderfällen eingesetzt. Arzneimitteltheraie 23. Jahrgang Heft

9 Übersicht Oxazlidinne Linezlid Einziger Vertreter der Oxazlidinne ist Linezlid, das eine gute Aktivität gegenüber gramsitiven Kkken, wie Stahylkkken einschließlich MRSA/ MRSE, und Enterkkken einschließlich VRE zeigt. Es besteht ein bakterizider Effekt auf Stretkkken, ein bakteristatischer auf Stahylkkken und Enterkkken. Es gibt Hinweise auf eine Wirksamkeit vn Linezlid bei theraieresistenten Tuberkelbakterien. Die Substanz ist auch ral verfügbar. Die hhe Biverfügbarkeit ermöglicht eine Sequenztheraie auch bei MRSA der VRE. Das relative Verteilungsvlumen wird mit etwa 0,6 l/kg KG angegeben, die Prteinbindung liegt bei 30 %, die Halbwertszeit bei 5 bis 7 Stunden. Linezlid wird in der Leber metablisiert hne Beteiligung des Cytchrm-P450- Systems. Die Eliminatin erflgt hautsächlich renal. Der Effekt auf die Wirkung anderer Antibitika in der Kmbinatinstheraie ist nch nicht abschließend untersucht. Es wurden meist additive der indifferente Effekte festgestellt. Linezlid ist zugelassen für die Behandlung ambulant erwrbener der nskmialer Pneumnien und kmlizierter Hautund Weichteilinfektinen. Linezlid ist auch wirksam gegen Vancmycinresistente Enterkkken und Methicillin-resistente Stahylcccus-aureus- Stämme. Während der Theraie müssen Blutbildkntrllen wegen einer möglichen Thrmbzytenie durchgeführt werden. Bei nachgewiesener MRSA-Pneumnie knnte in zwei Studien die Überlegenheit vn Linezlid gegenüber Vancmycin gezeigt werden. Lincsamide Clindamycin Zu den Lincsamiden zählen Lincmycin und Clindamycin. Lincmycin kann nicht für die Behandlung resiratrischer Infektinen eingesetzt werden. Daher ist nur Clindamycin in dieser Indikatin vn Bedeutung. Es ist ral und arenteral alizierbar, da Clindamycin säurestabil ist. Die ralen Frmen verfügen über eine sehr gute Biverfügbarkeit, die eine adäquate rale Flgetheraie ermöglicht. Clindamycin zeigt eine vrwiegend bakteristatische, zeitabhängige Wirkung auf Stahylkkken (Stahylcccus aureus zu 10 %, Kagulase-negative Stahylkkken zu 30 % in Blutkultur- Islaten resistent), Stretkkken, Bacterides-Arten (Resistenzrate 10 bis 20 %), Crynebakterien und Myclasma neumniae. Gegen MRSA/MRSE ist Clindamycin ft nicht wirksam, dch werden sehr grße reginale Unterschiede beschrieben. Clindamycin verteilt sich extra- und intrazellulär. Das relative Verteilungsvlumen beträgt bei etwa 0,6 l/kg KG, die Halbwertszeit liegt bei 2 bis 3 Stunden. Clindamycin wird zu mehr als 80 % metablisiert. Zugelassene Indikatinen sind die Behandlungen vn Infektinen durch Clindamycin-sensible Erreger, s im HNO-Bereich und bei tiefen Atemwegsinfektinen. Tetracycline Dxycyclin Tetracycline zählen zu den älteren Antibitika-Klassen, die im ambulanten Bereich in der ralen Frm nch immer sehr grßzügig wegen ihres sehr breiten Wirkungssektrums, der guten Biverfügbarkeit und der sehr niedrigen Tagestheraieksten verrdnet werden. Es ist mit lkal sehr unterschiedlichen Resistenzraten bei gramsitiven Erregern (10 bis 30 %) und ungünstiger Resistenzsituatin im gramnegativen Bereich zu rechnen. Der Einsatz der arenteralen Frm im Klinikbereich ist nur nch vn untergerdneter Bedeutung und wird meist nur bei der Behandlung vn Infektinen mit atyischen Erregern und Brrelien in Erwägung gezgen. Zur intravenösen und ralen Theraie ist Dxycyclin auf dem Markt. Dxycyclin wirkt bakteristatisch. Es reichert sich intrazellulär an und ist gut gewebegängig. Das relative Verteilungsvlumen ist 0,8 l/kg KG, die durchschnittliche Halbwertszeit lang (etwa 10 bis 20 Stunden). Dxycyclin ist zu > 90 % an Eiweiß gebunden. Die Biverfügbarkeit vn Dxycyclin liegt bei > 90 %. Dxycyclin wird in geringem Umfang metablisiert und biliär und renal eliminiert. Die zugelassenen Indikatinen für Dxycyclin sind sehr allgemein gefasst und beinhalten die Behandlung vn Infektinen mit sensiblen Erregern, vrzugsweise im Bereich der vn HNO und auch der Atemwege. Dxycyclin kann nur nch bei leichteren Infektinen durch Chlamydien der Myklasmen emfhlen werden. Ansamycine Rifamicin Rifamicin ist als Kmbinatinsartner für die Behandlung aller Frmen der Tuberkulse bei sensiblen Erregern zugelassen. Da es gut wirksam ist gegen Stahylkkken (einschließlich MRSA), Stretkkken und Enterkkken, wird Rifamicin in der Praxis mit gutem Erflg bei Infektinen durch diese Erreger in Kmbinatin mit anderen Antibitika eingesetzt. Bei einer Mntheraie ist eine rasche Resistenzentwicklung zu erwarten. Der Effekt vn Rifamicin auf rliferierende Zellen ist stark bakterizid bis bakteristatisch, je nach Dsierung und Aktivität des Erregers. Rifamicin ist zu 70 bis 90 % rteingebunden. Die Substanz hat eine hhe Gewebegängigkeit und reichert sich intrazellulär an. Das relative Verteilungsvlumen ist > 1 l/kg KG, die Halbwertszeit ist abhängig vn der Theraiedauer. Bei Langzeitbehandlung werden durch Autinduktin der Metablisierung Werte vn 2 bis 3 Stunden erreicht. Rifamicin wird biliär und renal eliminiert. Häufigste unerwünschte Wirkungen sind Leberfunktins- und gastrintestinale Störungen. Blutbildveränderungen sind möglich. Rifamicin ist ein starker Induktr des Cytchrm-P450-Enzymsystems und hat smit ein hhes Interaktinstenzial. 226 Arzneimitteltheraie 23. Jahrgang Heft

10 Infektliga Charakterisierung der Antibitika zur Behandlung bakterieller Infektinen der Atemwege Rifamicin ist in raler und arenteraler Frm im Handel und in hhem Maße biverfügbar (> 90 %). Nitrimidazle Metrnidazl Metrnidazl wirkt auf anaerbe Erreger. Es zeigt eine knzentratinsabhängige bakterizide Wirkung. Die Substanz besitzt eine hhe Biverfügbarkeit (über 90 %) nach raler Gabe. Eine intravenöse Alikatin ist ebenfalls möglich. Das relative Verteilungsvlumen beträgt etwa 0,5 l/kg KG, die Halbwertszeit 6 bis 8 Stunden (Einmalgabe wird diskutiert). Metrnidazl ist zu 10 bis 20 % an Prteine gebunden. Es wird metablisiert und hautsächlich renal ausgeschieden. Metrnidazl ist zugelassen für die Behandlung nachgewiesener der vermuteter Infektinen mit Anaerbiern unterschiedlicher Lkalisatin. Metrnidazl wird in der Regel in Kmbinatin mit anderen Antibitika im Rahmen vn aerb/anaerben Mischinfektinen eingesetzt. Bei Clstridiumdifficile-Infektinen ist eine rale der intravenöse Theraie möglich. Unerwünschte Wirkungen sind seltene erihere und zentrale Neurathien. Im Tierversuch gab es Hinweise auf kanzergene Effekte, die beim Menschen nicht nachgewiesen werden knnten. Dennch sllte die Theraiedauer nur in begründeten Einzelfällen 10 Tage überschreiten. Sulfnamide C-trimxazl Sulfnamide besitzen heute in der Klinik nur nch eine untergerdnete Rlle. Das wichtigste Präarat ist das mittellang wirksame Sulfamethxazl in der Kmbinatin mit einem Benzylyrimidin-Derivat (Trimethrim) als Ctrimxazl, das arenteral und ral mit sehr guter Biverfügbarkeit (> 90 %) im Handel ist. Es wirkt gegen verschiedene gramsitive und gramnegative Erreger. Vn Bedeutung ist die Aktivität gegenüber Stentrhmnas malthilia und Pneumcystis jirveci (vrmals Pneumcystis carinii). Die Substanzen zeigen ein unterschiedliches harmakkinetisches Verhalten. Das relative Verteilungsvlumen vn Sulfamethxazl beträgt etwa 0,3 l/kg KG, die Halbwertszeit 10 Stunden. Die entsrechenden Werte für Trimethrim sind 1,1 l/kg KG und 12 Stunden. Die Verteilung erflgt bei beiden Substanzen extra- und intrazellulär. Die Prteinbindung für das Sulfnamid ist sehr viel höher (70 %) als die des Kmbinatinsartners (45 %). Beide werden teilweise metablisiert und renal eliminiert. Klinische Relevanz für die arenterale Alikatin haben heute Pneumcystisjirveci-Pneumnie und die Kmbinatinstheraie bei MRSA-Infektinen. Das zugelassene Einsatzgebiet umfasst Infektinen durch C-trimxazl-sensible Erreger wie akute Exazerbatinen der chrnischen Brnchitis, Pneumcystis-jirveci-Pneumnie und HNO- Infektinen (Ausnahme Stretkkken- Angina). Insbesndere bei höherer Dsierung ist mit gastrintestinalen Beschwerden, Kristallurie und Nehritis zu rechnen. In selteneren Fällen können auch schwere Blutbildveränderungen, schwere Dermatitiden wie Eidermlysen (Lyell- Syndrm) und Heatitis auftreten. Ein Flsäuremangel unter der Theraie sllte ausgeglichen werden. Bewertung der zugelassenen Indikatinen für die einzelnen Antibitika Buchti Friedrich Vgel, Crdula Lebert (Hrsg.). Infektinen in Klinik und Praxis. XV, 714 S., 119 s/w Abb., 201 s/w Tab., gebunden, 98,-. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesllschaft, Bedingt durch unterschiedliche Zulassungsbedingungen im Rahmen der Frtentwicklung des Arzneimittelgesetzes haben viele ältere Antibitika ein deutlich breiteres zugelassenes Indikatinssektrum als die Substanzen, die in den letzten 10 Jahren vm Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinrdukte zugelassen wurden. Wegen der in diesem Zeitraum ganz erheblich verschärften Zulassungsbedingungen, der besnderen Prblematik in Deutschland bei Prüfungen vn schwierigen Indikatinsgebieten und fehlender Zulassungsstudien werden neuere Substanzen häufig bei Indikatinen eingesetzt, für die sie rimär nicht zugelassen sind (Off- Label-Gebrauch). Eine Leistungsflicht der Krankenkassen besteht bei einer Off-Label-Verrdnung, wenn flgende Vraussetzungen erfüllt sind: Schwerwiegende, lebensbedrhliche der die Lebensqualität auf Dauer nachhaltig beeinträchtigende Erkrankung Theraiealternative nicht verfügbar Aufgrund der Datenlage begründete Aussicht auf einen Behandlungserflg durch Einsatz des betreffenden Präarats Eine sitive Datenlage liegt vr, wenn die Erweiterung der Zulassung bereits beantragt ist und die Ergebnisse einer kntrllierten klinischen Prüfung der Phase III der außerhalb eines Zulassungsverfahrens gewnnene Erkenntnisse veröffentlicht sind, die über die Qualität und Wirksamkeit des Arzneimittels in dem neuen Anwendungsgebiet zuverlässige, wissenschaftlich nachrüfbare Aussagen zulassen. Es ist zu berücksichtigen, dass bei einem Off-Label-Einsatz vn Medikamenten die Hersteller-Haftung nach dem Arzneimittelgesetz auf den verrdnenden Arzt übergeht. Im ambulanten Bereich müssen außerdem die ben genannten Entscheidungskriterien durch den Arzt berücksichtigt und dkumentiert werden, wenn er ein Präarat Off- Label verrdnen und einen Regress vermeiden möchte. Literatur in: Die Exertenkmmissin der Infektliga. Praxisrientierte Emfehlungen zur kalkulierten Initialtheraie bakterieller Erkrankungen der Atemwege und des HNO-Bereichs bei Erwachsenen. Editin Arzneimitteltheraie. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbh, Arzneimitteltheraie 23. Jahrgang Heft