im Zeitalter der Atemwegs-Chinolone

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1 IHMT KHE LINZ Stellenwert der oralen ß-Laktame im Zeitalter der Atemwegs-Chinolone 19. Jahrestagung der Paul-Ehrlich Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie Bonn September 2004 Helmut Mittermayer Institut für Hygiene, Mikrobiologie und Tropenmedizin Nationales Referenzzentrum für nosokomiale Infektionen und Antibiotikaresistenz Nationales Referenzzentrum für Hepatitis A.ö. Krankenhaus der Elisabethinen Linz

2 Atemwegsinfektionen! 22% aller Krankheitsfälle 55% aller Infektionsfälle in der Allgemeinmedizin! 1000 Patienten in der Ordination " 140 akute obere Atemwegsinfektionen " 75 akute Racheninfektionen " 62 akute thorakale Infektionen " 28 Fälle akuter Otitis media " 28 Grippefälle (nicht-epidemisches Jahr) " 20 Fälle von akuter Pneumonie, davon 8 Spitalseinweisungen, 1 Todesfall D. Brooks, E. M. Dunbar (Editors): Management of common diseases in family practice - Infectious diseases. MTP Press, Lancaster, 1986

3 Orale ß-Laktame Anwendung bei Atemwegsinfektionen! Penicilline "Phenoxypenicilline (Penicillin V u.a.) # Streptococcus pyogenes, Pen.sens. Pneumokokken "Aminopenicilline (Amoxicillin, Bacampicillin) Exantheme 5-10% bei ca. einwöchiger Behandlung # Haemophilus influenzae, H. parainfluenzae "ß-Laktamase-Inhibitor Kombinationen (Clavulansäure, Sulbactam) # Staphylococcus aureus u.a. ß-Laktamasebildner "Isoxazolylpenicilline (Dicloxa-, Flucloxacillin) # Staphylococcus aureus

4 Orale ß-Laktame Anwendung bei Atemwegsinfektionen!Cephalosporine "Gruppe 1: Cefalexin, Cefadroxil, Cefaclor # Streptokokken, Staphylokokken # Cefaclor: H. influenzae "Gruppe 2: Cefuroximaxetil, Loracarbef # Bessere Wirkung bei Gramnegativen, höhere ß- Laktamasestabilität # Loracarbef: schwächer gegen Staphylokokken, Resorption 90% "Gruppe 3: Cefixim, Cefpodoxim-Proxetil, Cefetamet-Pivoxil, Ceftibuten

5 Oralcefalosporine Gruppe 3!Cefixim: im Vergleich zu Cefalexin sehr hohe Aktivität gegen Gramnegative (H. influenzae, K. pneumoniae u.a., Moraxella catarrhalis, Meningo - u. Gonokokken) und S. pyogenes, bei Staph. etwas schwächer Resorption 40%, HWZ 2,5h, Eiweißbindung 63% Harn - Recovery 20%, hohe Gallekonzentration!Cefpodoxim - Proxetil: ähnlich Cefixim, hohe Aktivität gegen Pneumokokken, stärker bei Staph., Resorption 50%, HWZ 2,3h, Harn - Recovery 30-40%, Gallekonzentration 3-4 mg/l

6 Aktivität von oralen Cefalosporinen MHK 90 (mg/l) DRX CCL CXM FIX POD Pneumokokken ,03 1 0,06 M. catarrhalis ,5 0,5 H. influ., AmpS ,13 0,25 AmpR ,5 0,5 Staph.aureus PenS PenR

7 Erreger von Atemwegsinfektionen Antibiotikaempfindlichkeit PEN AMP AUG CEF MAK DOX CHN CHNeu Pneumokokken Strep. pyogenes Staph. aureus Haemophilus infl. (+) (+) Morax. catarrhalis Mycoplasmen Chlamydien Legionellen - - (+)

8 Einteilung der Fluorchinolone (K. Naber,, D. Adam für eine PEG Expertengruppe, MMW 1998) Gruppe I Gruppe II Gruppe III Gruppe IV Orale Fluorochinolone mit im wesentlichen auf Harnwegsinfektionen eingeschränkter Indikation Systemisch anwendbare Fluorochinolone mit breiter Indikation Fluorochinolone mit verbesserter Aktivität gegen grampositive und "atypische" Erreger Fluorochinolone mit verbesserter Aktivität gegen grampositive und "atypische" Erreger sowie gegen Anaerobier Norfloxacin Pefloxacin Enoxacin Fleroxacin Ofloxacin Ciprofloxacin Levofloxacin (Sparfloxacin) Grepafloxacin Gatifloxacin (Trovafloxacin) Moxifloxacin Clinafloxacin

9 Orale Therapie bei Atemwegsinfektionen PEG Empfehlungen 2002 Tonsillitis Akute Otitis media Akute Sinusitis Chron. Otitis media Chron. Sinusitis Laryngitis/Pharyngitis Penicillin Cephalosporin 2/3 Cephalosporin 2/3 Aminopenicillin+-BLI Cephalosporin 2/3 Aminopenicillin+-BLI Aminopenicillin+BLI Cephalosporin 2/3 Fluorchinolon 2/3/4 Aminopenicillin+BLI Fluorchinolon 2/3/4 Cephalosporin 2/3 (Penicillin) (Aminopenicillin+-BLI) (Cephalosporin 2/3) Makrolid Ketolid Makrolid Doxycyclin Makrolid Ketolid Fluorchinolon 3/4 Ketolid Makrolid (Makrolid) (Ketolid)

10 Orale Therapie bei Atemwegsinfektionen Akute Bronchitis AECB Grad I AECB Grad II wie I PEG Empfehlungen 2002 (Cephalosporin 2/3) (Aminopenicillin+-BLI) (Makrolid) Cephalosporin 2/3 Aminopenicillin+-BLI Fluorchinolon 3/4 (Fluorchinolon 3/4) (Ketolid) (Doxycyclin) Makrolid Ketolid Doxycyclin Ketolid AECB Grad III CAP <65a, ohne Begl. (leicht bis mittelschwer) CAP >65a, mit Begl. (leicht bis mittelschwer) Cephalosporin 3 (i.v.) Aminopenicillin+-BLI (i.v.) Fluorchinolon 2/3/4 (i.v.) Carbapenem (i.v.) Cephalosporin 2 Aminopenicillin+-BLI Levo-, Moxifloxacin Cephalosporin 2/3 Aminopenicillin+BLI Levo-, Moxifloxacin Ketolid Makrolid Gatifloxacin Doxycyclin Ketolid Gatifloxacin

11 Management of CAP (Outpatient Outpatient) IDSA Practice Guidelines (Update CID 2003) Previously healthy No recent antibiotic therapy Recent antibiotic therapy Comorbidities No recent antibiotic therapy Recent antibiotic therapy Aspiration with infection Influenza with superinfection Macrolide or doxycyclin Resp. fluoroquinolone alone Advanced macrolide plus high dose amoxicillin or plus co-amoxiclav Advanced macrolide or resp. fluoroquinolone Resp. fluoroquinolone alone or Advanced macrolide + ß-lactam Co-amoxiclav or clindamycin ß-lactam or resp. fluoroquinolone

12 < EARSS PNSP 2003

13 EARSS SPN Ery 2003

14 EARSS AT, Pneumokokken aus Blutkulturen, % nicht empfindlich gegen Penicillin und Erythromycin ,6 10 9,7 10,2 1,7 I 6 5 1,9 4 3,2 1,4 1,3 R Penicillin Erythromycin

15 EARSS AT, Pneumokokken aus Blutkulturen IHMT, KHE Linz, Pneumokokken aus dem Respirationstrakt % nicht empfindlich gegen Penicillin und Erythromycin , ,9 4 9,7 10,2 8,9 1,7 I 3,2 3,9 1,4 6 1,3 R 9,8 8, Penicillin Penicillin (IHMT) Erythromycin Erythromycin (IHMT)

16 Pneumokokkenresistenz Deutschland Reinert et al.: JAC 2002, JCM 2001! Invasive Isolate 1992 PNSP 1,8% EryR 3% ,8% 15%! Fluorchinolon Resistenz (Cipro >4 mg/l) " invasiv 19 / ,7% " RTI 4 / 961 0,4% " RTI 2 / 328 0,6% PEG Resistenzstudie 2001! Pen I 6,9% Ery I 0,8% Moxiflox I 0,3% R 1,4% R 15,3% R 0,3%

17 Antibiotic Resistance in Pneumococci (n=401) and S. pyogenes (n=296) from Austria AuSTrEp T I 8,7% R 1,5% % resistent Pneumokokken Penicillin Erythromycin Clindamycin Tetracycline S. pyogenes

18 Haemophilus influenzae ß - Lactamase Production European Cooperative Study (Machka et al. EJCMID 1988) Country Serotype b Non b Total Austria 4,6 % 6,6 % 5,9 % Belgium 36,8 % 22,8 % 26,7 % France 16,2 % 10,0 % 10,9 % Germany - 1,8 % 1,6 % Great Britain 60,0 % 7,1 % 8,5 % Netherlands 12,0 % 4,7 % 6,8 % Spain 63,6 % 25,8 % 30,6 % Sweden 11,3 % 6,7 % 7,3 % Switzerland 5,8 % 6,1 % 6,0 % Surveillance (Sahm( et al. JAC 2000) DE 5,7% IT 7,7% UK 17,7% FR 27,6% SP 32,0%

19 Haemophilus influenzae (IHMT, KHE Linz) ,8 7,3 5,9 2,7 2, Ampicillin % Res

20 ESAC (European Surveillance of Antimicrobial Consumption) DID = Defined Daily Doses per 1000 Inhabitants

21 Austria ESAC DID = Defined Daily Doses per 1000 Inhabitants Germany

22 ESAC (European Surveillance of Antimicrobial Consumption) Data from AC: Volume of use in DDD for each country, ranked in a Lorenz curve distribution; cut off at 90% or 99% of total consumption (DU90% method)

23 Ampicillin <0,12 0,5 mg/l

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26 Penicillin <0,06 mg/l

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30 Pharmacokinetic / Pharmacodynamic Parameters Peak / trough AUC / Time > Minimal inhibitory concentration Predictors of efficacy ß-Lactams: : time > MIC Fluoroquinolones: peak and 24 hr AUC / MIC ratio

31 Pharmakologische Indizes (PK PD) Zeit über MHK (% des Dosisintervalles) (z.b. ß-Laktame) "Leichte bis mittelschwere Infektionen: 40-50% "Schwere Infektionen: % Verhältnis AUC zu MHK (z.b Fluorchinolone) "Gramnegative Infektionen >125 ( ) "Grampositive Infektionen ~40

32 Data: W. Craig (modified)

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34 Antibiotikatherapie in der Praxis! Rahmenbedingungen "wenig Resistenzprobleme "Erregernachweis meist nicht möglich (und oft nicht nötig) "meist sofortige Behandlung erforderlich u/o wünschenswert, kalkulierte Therapie! Anforderungen an das Antibiotikum "oral applizierbare Substanzen "Wirksamkeit bei den relevanten Infektionserregern "gute Verträglichkeit / Akzeptanz "Wirtschaftlichkeit Orale ß-Laktame erfüllen diese Voraussetzungen

35 Anwendung oraler ß-Laktame Überwiegend im niedergelassenen Bereich! Atemwegsinfektionen! Infektionen des Mund- und Rachenraumes, zahnärztliche Infektionen! Haut- und Weichteilinfektionen, Borreliose! Gallenwegsinfektionen! Harnwegsinfektionen! Genitalinfektionen Im Krankenhaus! Sequenztherapie

36 Schlussfolgerungen! Orale ß-Laktame haben nach wie vor einen hohen Stellenwert " Ersichtlich aus den Verbrauchsdaten " Erworbene Resistenzen sind bei den wichtigsten Erregern von Atemwegsinfektionen in Deutschland und Österreich ohne große Bedeutung " Die klinische Wirksamkeit ist unverändert gut " Aufgrund ihres günstigen Nebenwirkungs- und Interaktionsprofils bleiben sie in vielen Indikationen Antibiotika der ersten Wahl! Die neuen Fluorchinolone (Atemwegs-Chinolone) sind eine wichtige Erweiterung der therapeutischen Optionen! PK-PD Daten sind für die oralen ß-Laktame und die Atemwegs- Chinolone vergleichbar günstig! Derzeit bestehen (in Europa) keine Hinweise auf eine gesteigerte Resistenzentwicklung gegen die Atemwegs-Chinolone " eine verantwortungsbewusste Verwendung und eine laufende Resistenzüberwachung sind dennoch geboten