Neue Entwicklungen in der Gliomtherapie

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1 Neues in der Neurologie 163 Neue Entwicklungen in der Gliomtherapie New Developments in the Therapy for Glioma Autoren Institut A. Kowoll, G. Ahle, U. Schlegel Universitätsklinik für Neurologie, Knappschaftskrankenhaus Bochum Schlüsselwörter " Glioblastoma multiforme " Chemotherapie " Strahlentherapie Gliome " Keywords " glioblastoma multiforme " chemotherapy " radiotherapy glioma " Bibliografie DOI /s Akt Neurol 2010; 37: Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN Zusammenfassung Die Standardtherapie des Glioblastoms im Erwachsenenalter besteht aus operativer Resektion, Bestrahlung der erweiterten Tumorregion begleitet von einer kontinuierlichen Temozolomidtherapie, gefolgt von 6 Zyklen einer adjuvanten Temozolomidtherapie. Therapiestudien mit dem Ziel, diese Standardtherapie zu verbessern, werden derzeit mit dem Integrinantagonisten Cilengitide, mit Tyrosinkinaseinhibitoren, mit dem PKC-β-Hemmer Enzastaurin, mit Neoangiogenesehemmern und anderen durchgeführt. In der Rezidivtherapie werden intensivierte Chemotherapieprotokolle und zunehmend der Neoangiogenesehemmer Bevacizumab eingesetzt. Im Rezidiv enttäuscht haben bislang sog. targeted therapies mit small molecules allein oder in Kombination mit Zytostatika. Für die anaplastischen Gliome, WHO-Grad III, hat die NOA 04-Studie einen neuen Therapiestandard definiert: Diese Gliome dürfen, unabhängig von der oligodendroglialen oder astroglialen Zuordnung, primär mit einer Chemotherapie behandelt werden. Die Vorgehensweise, differenzierte Gliome bei makroskopisch kompletter Resezierbarkeit zu operieren, soweit neue neurologische Störungen vermieden werden können, wurde durch 2 große retrospektive Serien 2008 bestätigt: Beide zeigten eine deutlich verlängerte Gesamtüberlebenszeit und progressionsfreie Überlebenszeit bei nach MRT-Kriterien erzielter makroskopisch kompletter Tumorresektion. Abstract The standard of care in adult glioblastoma is tumour resection followed by concomitant radio- / chemotherapy with temozolomide and 6 cycles of adjuvant temozolomide. To improve this standard, clinical trials are under way to evaluate efficacy and toxicity of cilengitide, an integrin antagonist, inhibitors of tyrosine kinases, of PKC-β and of neo-angiogenesis and others. In the recurrent situation intensified chemotherapy regimens are applied and with increasing frequency the use of bevacizumab, an antibody to the vascular endothelial growth factor (VEGF). For recurrent glioblastoma the results with small molecules have been disappointing so far. For anaplastic glioma, WHO grade III, results of the NOA04-trial established a new standard in Regardless of an astrocytic or oligodendroglial origin, the results allow us to treat these grade III tumours postoperatively with chemotherapy alone as the first-line option. Low-grade glioma should be resected if complete tumour removal is achievable without new neurological symptoms. This guideline has gained support by 2 recent large retrospective analyses, showing a significantly better overall survival and progression-free survival in those patients whose tumour was (nearly) completely resected according to post-operative MRI measurements. Korrespondenzadresse Dr. med. Annika Kowoll Universitätsklinik für Neurologie Knappschaftskrankenhaus Bochum In der Schornau Bochum annika.juergens@kk-bochum.de Einleitung Seitdem im März 2005 durch Stupp und Koautoren mit der Publikation der EORTC-NCIC-Therapiestudie zur konkomitanten und adjuvanten Temozolomidtherapie ein neuer Behandlungsstandard in der Primärbehandlung des Glioblastoms etabliert worden [1] ist, sind die therapeutischen Neuentwicklungen in der Chemotherapie maligner Gliome rasch vorangeschritten. Auch bei anaplastischen Gliomen, WHO-Grad III, wurde im Jahre 2009 mit den Ergebnissen der NOA- 04-Studie ein neuer Therapiestandard gesetzt [2]. Bei den Glioblastomen werden zusätzlich zur

2 164 Neues in der Neurologie Standardtherapie die gezielte Therapie mit small molecules, mit Neoangionesehemmern, mit Integrinantagonisten und mit spezifischen Antikörpern eingesetzt. Intensivierte Chemotherapieprotokolle besitzen möglicherweise in der Primärbehandlung zumindest bei einem Teil der Glioblastome ein hohes Potenzial und zeigen auch in der Rezidivtherapie dieser Tumoren eine gewisse Wirksamkeit. Viel Interesse in der Rezidivtherapie erfährt der Neoangiogenesehemmer Bevacizumab, der insbesondere nach radiologischen Kriterien bei einigen Glioblastomen ein dramatisches Therapieansprechen zu erzielen scheint. Die wesentlichen prognostischen Faktoren, welche die Therapieeffizienz bzw. die Empfindlichkeit von Tumorzellen auf alkylierende Substanzen zu vermitteln scheinen, sind bestimmte molekulare Signaturen. So besitzt das Vorhandensein des DNA-Reparaturenzyms O6-Methylguanin-Methyltransferase (MGMT) einen hohen Vorhersagewert für die Chemotherapieempfindlichkeit bei Glioblastomen [3], jedoch offenbar auch für Chemosensitivität und Radiosensitivität bei WHO-Grad-III-Gliomen [2]. Mit IDH1 wurde ein neuer Marker identifiziert, dessen prognostische Bedeutung so groß zu sein scheint wie die histopathologische Tumorgradierung [4]. Auch in den neuesten Studien zur Therapie oligodendroglialer Tumoren hat sich die prognostische Vorhersagekraft von einem kombinierten 1p/ 19q-Verlust bestätigt. Bei differenzierten Gliomen sind die Therapieempfehlungen deutlich schwieriger. Die Indikationen zur operativen Resektion, zur Strahlen- und Chemotherapie werden uneinheitlich gestellt. Zwei große neurochirurgische retrospektive Serien aus 2008 legen jedoch nahe, dass Patienten, deren Tumor nach MRT-Kriterien vollständig reseziert werden konnte, aber nur diese (), eine deutlich bessere Prognose erreichen [5, 6]. In der folgenden Übersicht soll über die Neuentwicklungen bei der Therapie von Gliomen berichtet werden mit einem besonderen Augenmerk auf mögliche therapeutische Implikationen, die sich bereits heute absehen lassen. Neues zur molekularen Diagnostik In Gliomen lassen sich zahlreiche genetische Veränderungen im Sinne somatischer Mutationen nachweisen; für wenige dieser Alterationen konnte ein prognostischer oder prädiktiver Wert gezeigt werden: 1p/ 19q-Verlust Als Folge einer kombinierten Translation der Chromosomen 1 und 19 t(1; 19) (q10, p10) kommt es bei der Mehrheit oligodendroglialer Tumoren zu einem Verlust der gesamten Chromosomenabschnitte 1p und 19q [7]. Bei oligodendroglialen Tumoren ist dieser kombinierte Verlust der Chromosomenarme 1p und 19q (1p / 19q-Verlust) mit einem besseren Ansprechen auf eine Radio- oder Chemotherapie assoziiert [2, 8 10]. Zum Nachweis der 1p- und 19q-Deletion werden spezifische Oligonukleotide, sog. Mikrosatelliten, an elektrophoretisch aufgetrennter Tumorund Normalgewebe-DNA eingesetzt. Sie hybridisieren mit Abschnitten der Chromosomenregionen 1p und 19q, welche eine hohe Heterozygotie aufweisen, und belegen durch einen Verlust im Bandenmuster des Tumors im Vergleich zum Normalgewebe den loss of heterozygosity (LOH) und damit die Deletion des betreffenden Chromosomenabschnittes. Für die neuroonkologische Praxis ist bedeutsam, dass der Nachweis einer 1p / 19q-Deletion zwar prognostisch wichtig, aber für die Therapieplanung irrelevant, da sie bei jeder angewandten Therapie mit einem besseren Verlauf assoziiert ist. MGMT-Status Eine Hypermethylierung des MGMT-Promoters bewirkt ein sog. epigenetisches Silencing dieses DNA-Reparatur-Enzyms [3]. Das Vorliegen eines hypermethylierten MGMT-Promoters, also die herabregulierte Expression und damit das Fehlen des Enzyms im Gliom korreliert positiv mit dem Ansprechen auf eine Chemotherapie mit Alkylanzien, wie z. B. mit Temozolomid [3]. Zum Nachweis der Promotermethylierung wird häufig die Methode der methylierungsspezifischen PCR (MSP) verwendet [3]. Alternativ steht die Pyrosequenzierung des MGMT-Promotors zur Verfügung [11]. Beide Verfahren können an formalinfixierten und paraffineingebetten Tumorgewebsproben durchgeführt werden. Mutationen im IDH1- oder IDH2-Gen Die Isocitratdehydrogenase (IDH) ist ein Katalysator der oxidativen Decarboxylierung von Isocitrat zu α-ketoglutarat. Insgesamt sind 5 Gene, die für IDH codieren, bekannt. Das IDH1-Gen codiert für eine im Zytosol vorkommende Variante, die für die Bereitstellung von NADPH u.a. für die Lipidsynthese wichtig ist. Das IDH2- Gen codiert für eine im Mitochondrium vorkommende IDH- Form. Punktmutationen im IDH1-Gen, oder seltener im IDH2-Gen, finden sich in der Mehrheit der diffusen astrozytären, oligodendroglialen und oligoastrozytären Tumoren sowie der sekundären Glioblastome. In primären Glioblastomen sind diese Mutationen sehr selten. Innerhalb der Gruppen der Glioblastome und anaplastischen Gliome sind IDH1 / 2-Mutationen mit günstigerer Prognose assoziiert [4, 12]. Die Bestimmung des IDH1 / 2-Mutationsstatus erfolgt mittels direkter Sequenzierung. Glioblastome Primärtherapie Eine 5-Jahres-Analyse der EORTC-NCIC-Studie zur konkomitanten Radio-Chemotherapie und adjuvanten Temodal-Chemotherapie beim Glioblastom [1] zeigte für diesen neuen Therapiestandard stabil verbesserte Überlebenszeiten mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 9,8 % für Patienten, die initial mit Temozolomid behandelt worden waren versus 1,9 % für die Patienten, die initial mit einer Strahlentherapie allein behandelt worden waren. Für Patienten mit einem methylierten MGMT-Promoter lag die 5- Jahres-Überlebensrate sogar bei 13,8 % [13]. Bemerkenswerterweise zeigte sich in dieser Studie auch eine deutliche Überlegenheit ab dem 3. Beobachtungsjahr für Patienten, die initial nur bestrahlt worden waren, wenn deren MGMT-Promoter im Gliomgewebe methyliert war [13]. Auch für Patienten zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr war die Therapie mit Temozolomid zusätzlich zur Strahlentherapie vorteilhaft. Für die klinische Betreuung von Patienten mit Glioblastomen ist ein kürzlich publizierter, überraschender Befund von Bedeutung: Blumenthal u. Mitarb. [14] konnten in einer retrospektiven Analyse von insgesamt 3052 Patienten mit supratentoriellem Glioblastom, die innerhalb großer US-amerikanischer Studien behandelt worden waren, zeigen, dass eine Verzögerung der Einleitung einer Strahlentherapie bis zu 6 Wochen nach Operation eines Glioblastoms keinen negativen Einfluss auf die Gesamtüberlebenszeit hatte: Patienten, deren Strahlentherapie in einem Zeitraum zwischen 4 und 6 Wochen nach Operation begonnen Kowoll A et al. Neue Entwicklungen in der Gliomtherapie Akt Neurol 2010; 37:

3 Neues in der Neurologie 165 Tab.1 Tyrosinkinaseinhibitoren ( small molecules ) und Antikörper. Jahr Substanz Ziel Indikation 2000 Trastuzumab (Herceptin) ErbB2/ Neu 2001 Imatinib (Glivec) BCR-Abl, Kit, PDGFR wurden, zeigten sogar eine signifikante längere Überlebenszeit mit 12,5 vs. 9,2 Monaten für Patienten, deren Strahlentherapie innerhalb von weniger als 2 Wochen nach Operation begonnen wurde. MGMT ist ein sich verbrauchendes Enzymsystem: Jede Reparatur eines DNA-Moleküls verbraucht ein MGMT-Molekül. Deshalb war es naheliegend, durch eine Intensivierung der alkylierenden Chemotherapie eine Depletion von MGMT bei Patienten mit unmethyliertem MGMT-Promoter-Status anzustreben: In einer kleinen oligozentrischen einarmigen Studie [15] wurde Temozolomid deshalb mit CCNU kombiniert, initial mit 100 mg/m 2 CCNU an Tag 1 und Temozolomid 100 mg/m 2 an den Tagen 2 6, gefolgt von einer therapiefreien Pause. Die Therapie wurde nach jeweils 6 Wochen wiederholt für bis zu 6 Zyklen, dann in einer an die Myelotoxizität angepassten Dosis. Die Patientengruppe umfasste 31 Patienten mit dieser Dosierung und 8 weiteren Patienten, die ein intensiviertes Protokoll erhielten. Die Patienten wurden im Rezidiv mit unterschiedlichen Strategien intensiv behandelt, z. T. mit einer Re-Bestrahlung, z. T. mit Re-Operation. Dennoch ist die Gesamtüberlebenszeit mit 23,1 Monaten ungewöhnlich lang sowie das 4-Jahres-Überleben mit 18,5 % ungewöhnlich hoch. Bemerkenswert ist, dass nach einer medianen Beobachtungszeit von 41,5 Monaten die Gesamtüberlebenszeit für die 8 intensiviert behandelten Patienten noch nicht erreicht war, dass bereits 4 dieser Patienten mindestens 56 Monate ihre Erkrankung überlebt hatten, 2 davon ohne Rezidiv. Allerdings konnte für die Patienten mit unmethyliertem MGMT-Promotor im Gegensatz zum Ziel der Studie keine Verbesserung erreicht werden. Ein positiver MGMT-Promoter-Methylierungsstatus war dagegen mit einem hochsignifikant längeren Überleben verbunden: 34,3 Monate im Vergleich zu 12,5 Monaten bei den nicht methylierten. Insgesamt war dieses Protokoll deutlich myelotoxischer als die Standardtherapie mit Temozolomid alleine. Eine randomisierte Phase-III-Studie zur Überprüfung der Überlebenszeit dieses CCNU-Temozolomid-basierten Protokolls im Vergleich zur Standardtherapie mit Temozolomid alleine ist geplant. Mehrere Strategien zur Verbesserung der Primärtherapie des Glioblastoms werden derzeit evaluiert. Hierzu zählt die CEN- TRIC-Studie, in welcher der Integrin-Antagonist Cilengitide auf seine Wirksamkeit untersucht wird. Integrine werden von Gliomzellen und Tumorblutgefäßen exprimiert; sie besitzen u. a. eine Funktion bei der Neoangiogenese und bei der Migration. In einer prospektiven, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie wird Cilengitide zusätzlich zur Bestrahlung, konkomitanten Temozolomid- und adjuvanter Temozolomidtherapie randomisiert verglichen mit der Standardtherapie allein. Cilengitide wird dabei als Infusion 2-mal pro Woche in einer Dosis von 2000 mg pro Infusion verabreicht. In einer einarmigen Phase-I/ IIa-Studie mit insgesamt 52 Patienten mit Primärdiagnose eines Glioblastoms lag die 1-Jahres-Überlebensfraktion bei 69 %, für die MGMT-Methylierer sogar bei 87 % [16]. In einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie wird derzeit die Wirksamkeit des EGF-Rezeptors Nimotuzumab / Theraloc ( " Tab.1) evaluiert, wobei im experimentellen Therapiearm zusätzlich 400 mg Nimotuzumab intravenös 1-mal pro Woche zur Standardtherapie über 35 Wochen der Antikörper gegeben wird. Eine weitere multizentrische Phase-I/ II-Studie zur Primärtherapie von Glioblastomen mit negativem Methylierungsstatus von MGMT zur Überprüfung der Verträglichkeit und Wirksamkeit von Enzastaurin steht kurz vor dem Abschluss. Enzastaurin ist ein oral applizierbarer PKC-β-Hemmer, welcher in umfassenden In-vitro- [17] und In-vivo-Untersuchungen eine Wirksamkeit gegen Gliomzellen zeigte und in klinischen Studien eine gute Verträglichkeit aufwies. Für Glioblastome konnten mit dem TGF-β2 Antisense Oligonucleotid AP in einer multizentrischen, randomisierten Phase-II-Studie noch keine messbaren Therapieverbesserungen erzielt werden, wobei die Ergebnisse bei anaplastischen Astrozytomen ermutigender sind (s. u.). " Tab.1 zeigt in der Onkologie eingeführte Tyrosinkinase-Inhibitoren ( Nibs ) und monoklonale Antikörper. Progress oder Pseudoprogress Mammakarzinom CML, GIST 2002 Gefitinib (Iressa) EGFR Bronchialkarzinom 2003 C225 (Erbitux) EGFR Kolonkarzinom 2004 Bevacizumab (Avastin) VEGF Kolonkarzinom 2005 Erlotinib (Tarceva) EGFR Bronchialkarzinom 2005 Sorafenib (Nexavar) VEGFR, Raf Nierenzellkarzinom 2006 Sunitinib (Sutent) VEGFR, PDGFR Kit, Flt-3, CSF-1, RET 2006 Nimotuzumab / OSAG101 EGFR 2007 Lapatinib (Tykerb) EGFR, ErbB2/ Neu Nierenzellkarzinom, GIST Hirnstammgliome Mammakarzinom Nach der konventionellen postoperativen Strahlentherapie eines Glioblastoms war das radiologische Bild einer raumfordernden Strahlennekrose mit intensiver, ringförmiger Kontrastmittelaufnahme und fingerförmigem Ödem mit einer Häufigkeit von 1,3 und 9,3% [18] selten. Nach Einführung der kombinierten Strahlen- / Chemotherapie mit Temozolomid ist dieses Phänomen deutlich häufiger zu beobachten und betrifft bei einem Kontroll- MRT 4 8 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie bis zu 50 % der Patienten [19]. In einem neuerlichen MRT weitere 4 Wochen nach diesem Ausgangsbefund zeigen dann nur noch etwa 2 Drittel von diesen das Bild eines Progresses [20, 21]. Die Abgrenzung einer Strahlennekrose vom Tumorrezidiv hat eine relevante Konsequenz für die Wahl des therapeutischen Vorgehens: Abwarten oder Therapiewechsel? Die diagnostische Unterscheidung mittels konventioneller Kernspintomografie ist begrenzt. Spezielle kernspinbasierte Untersuchungstechniken können jedoch zur Differenzierung zwischen Strahlennekrose und Tumorprogress dienen. So spricht in der MR-Spektroskopie ein hoher Cholin-Peak, in der Perfusionswichtung ein höheres regionales zerebrales Blutvolumen (rcbv) und in der Diffusionswichtung ein niedriger ADC-Wert (hohe Zellularität) für den Tumor und gegen die Nekrose [18]. Auch das 18FDG-PET ist zur Differenzierung hilfreich, steht jedoch in den wenigsten Zentren für diese Routinediagnostik zur Verfügung. Im Falle einer vermuteten Radionekrose ist ein Therapiewechsel nicht sinnvoll; es wird im Zweifelsfalle eine Fortsetzung der Therapie und eine kurzfristige bildgebende Kontrolle im Verlauf (nach 4 Wochen) empfohlen. Ebenso wie ein Pseudoprogress zu Fehlinterpretationen des klinischen Verlaufes und des Therapieerfolges führen kann, sind deutliche Abnahme von Raumforderung und Kontrastmittelaufnah-

4 166 Neues in der Neurologie me noch mehrere Monate nach Operation und Strahlentherapie möglich. Ein solcher Pseudoregress darf dann nicht als Zeichen für die Wirksamkeit einer in dieser Situation initiierten Salvagetherapie missinterpretiert werden. Diese Gefahr ist besonders groß unter erhöhter Steroidmedikation. Rezidivtherapie Die unbefriedigende Behandlungssituation bei malignen Gliomen macht es erforderlich, neue medikamentöse Therapieverfahren zu entwickeln. Auf ihre Wirksamkeit hin untersucht wurden in dieser Situation bislang im Wesentlichen die Dosisintensivierung der zur Verfügung stehenden Zytostatika und neue Strategien mit targeted therapies sowie die Neoangiogenesehemmung. Eine Rezidivtherapie mit einem intensivierten Temozolomidprotokoll (150 mg/m 2 pro Tag am Tag 1 7, gefolgt von einer 1-wöchigen Pause usw.) zeigte bei 90 Patienten mit Rezidivgliom eine akzeptable Verträglichkeit und zeitigte eine progressionsfreie- Überlebensfraktion nach 6 Monaten (PFÜ-6) für die 64 in die Studie eingeschlossenen Glioblastome von 44 % [22]. Einschränkend muss für die Bedeutung dieser Studie aus heutiger Sicht gesagt werden, dass nur 9 der 64 Patienten vor ihrem Rezidiv mit Temozolomid behandelt worden waren. Dennoch wird heute in zahlreichen Kliniken ein Temozolomid-Rechallenge beim Rezidiv eines Glioblastoms durchgeführt, wobei sich die PFÜ-6-Daten einer retrospektiven Serie mit 26 vs. 28 % nicht wesentlich für Glioblastome unterschieden, die zuvor 8 Wochen temozolomidfrei waren oder nicht [23]. Umfangreiche retrospektive Analysen von Patientenserien, die mit einer mitrosoharnstoff- und / oder procarbazinbasierten Chemotherapie behandelt wurden, zeigen Ansprechraten durchweg unter 30 % und PFÜ-6-Daten für die prä-temozolomid-ära von nicht über 40 % [24 26] und sind zudem in 50 % mit einer Hämatotoxizität Grad 3/4 vergesellschaftet [26, 27]. Tyrosinkinasehemmer ( Nibs )( " Tab.1) wie z.b. der EGF-Rezeptorhemmer Erlotinib und die Multi-Target-Tyrosinkinasehemmer Gefitinib und Imatinib sind Moleküle, die hochspezifisch an Tyrosinkinasen an den Zelloberflächen von Tumorzellen und normalen Zellen andocken, dabei deren Wirkung in das Zellinnere verhindern und bei Tumorzellen hochselektiv Proliferation inhibieren. Diese Substanzklasse schien zunächst sehr attraktiv, da maligne Gliomzellen die Tyrosinkinasen tragenden Rezeptormoleküle an der Zelloberfläche in hohem Ausmaß exprimieren, z. B. den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF)-Rezeptor. In prospektiven, multizentrischen, klinischen Studien bei Gliomen wurden mehrere Tyrosinkinasehemmer eingesetzt, z. B. Gefitinib (Iressa ), Erlotinib (Tarceva ) und Imatinib (Glivec ). Imatinib allein oder in Kombination mit Hydroxyharnstoff hatte in unizentrischen, unkontrollierten Serien ein therapeutisches Potenzial erhoffen lassen. Allerdings konnte bislang keine der Substanzen in randomisierten, prospektiven klinischen Studien in der Rezidivsituation des Glioblastoms eine Verbesserung des Therapieerfolges erzielen. Für Imatinib lag in einer prospektiven, einarmigen Phase-II-Studie die PFÜ-6 bei Glioblastomen gar bei nur 4 % [28]. In einer randomisierten Phase-II-Studie zur Überprüfung der Wirksamkeit von Imatinib mit Hydroxyharnstoff konnte kein Überlebensvorteil im experimentellen Arm gefunden werden [29]. Damit ist nicht ausgeschlossen, dass Tyrosinkinase-Inhibitoren in der Primärtherapie des Glioblastoms ein Potenzial entfalten könnten. Eine einarmige offene, multizentrische Phase-II- Abb.1 zeigt das Kernspintomogramm in T1-Wichtung mit Kontrastmittel einer 54-jährigen Patientin mit linkstemporalem Glioblastom, a, b vor und c, d nach 3 Zyklen einer kombinierten Therapie mit Bevacizumab und Irinotecan. Studie zeigte für die Primärtherapie von Glioblastomen mit Erlotinib in Kombination mit Temozolomid eine mediane Überlebenszeit von 19,3 Monaten [30]. Neoangiogenesehemmung: Nicht zuletzt durch eindrucksvolle bildmorphologische Befunde ( " Abb.1) geriet Bevacizumab, ein Antikörper gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), in den Mittelpunkt des neuroonkologischen Interesses. VEGF ist ein wesentlicher Mediator der Neoangiogenesehemmung in Gliomen; er wird von hypoxischen Gliomzellen sezerniert und stimuliert die Neubildung von Kapillarendothelien. Eine Blockade von VEGF vermag in vivo und in humanen Glioblastomen, dokumentiert durch immunhistochemische Untersuchungen von reseziertem Tumorgewebe zuvor behandelter Patienten, wirkungsvoll die Neoangiogenese zu hemmen [31]. In einer Phase-II-Studie bei insgesamt 35 Patienten mit Rezidiv eines Glioblastoms war die PFÜ-6 nach Kombination von Bevacizumab mit dem Zytostatikum Irinotecan 46 % [32]. Die in der zitierten Arbeit exemplarisch dargestellten Abbildungen zeigten eine ausgeprägte Volumenreduktion der kontrastmittelaufnehmenden Tumoranteile. In einer kürzlich publizierten Phase-II-Studie, in der Bevacizumab als Monotherapie bei Rezidiv eines Glioblastoms bei 48 Patienten eingesetzt wurde und Irinotecan in Kombination mit Bevacizumab lediglich bei einem weiteren Progress eingesetzt wurde, betrug die mediane progressionsfreie Überlebenszeit 16 Wochen, das PFÜ-6 29 % und das Gesamtüberleben 31 Wochen [33]. Die evaluierbaren 19 Patienten, die mit Bevacizumab + Irinotecan bei einem neuerlichen Progress behandelt wurden, zeigten kein objektivierbares radiologisches Ansprechen. In einer prospektiven, multizentrischen Phase-II-Studie [34] zum randomisierten Vergleich einer Monotherapie mit Bevacizumab mit einer Kombinationstherapie von Bevacizumab Kowoll A et al. Neue Entwicklungen in der Gliomtherapie Akt Neurol 2010; 37:

5 Neues in der Neurologie 167 und Irinotecan (85 vs. 82 Patienten) zeigte sich für Rezidive bei malignen Gliomen (mehr als 90 % Glioblastome) kein Unterschied für die Gesamtüberlebenszeit (9,2 vs. 8,7 Monate), für die progressionsfreie Überlebensfraktion nach 6 Monaten (42,6 vs. 50,3 %) oder für die Ansprechrate (28,2 vs. 37,8 %). Von Bedeutung ist, dass in der Studie von Kreisl für etwa die Hälfte der Patienten die Rezidivtherapie mit einer klinischen Besserung verbunden war, und dass diese Patienten die Steroidtherapie vorübergehend reduzieren konnten. Die zitierten Befunde legen nahe, dass Bevacizumab bei einem Teil der Glioblastomrezidive eine transiente Wirksamkeit besitzt, dass jedoch zum jetzigen Zeitpunkt keine zusätzliche Effektivität durch die Kombination mit Irinotecan erwiesen ist. In Bezug auf ihre Wirksamkeit als unbewiesen muss derzeit die intrakranielle Thermotherapie mit Nanopartikeln gelten, die in einer kleinen unizentrischen offenen Serie an 14 Patienten mit heterogenem Behandlungsstatus ihrer Glioblastome in der Situation des Progresses eingesetzt wurde [35]. Eine Nachfolgestudie wird derzeit durchgeführt. Der alte Patient mit Glioblastom Patienten ab dem 65. Lebensjahr mit Glioblastom zeigen deutlich schlechtere Überlebenszeiten als jüngere Betroffene. Die in prospektiven Studien und retrospektiven Analysen erhobenen medianen Überlebenszeiten liegen trotz des Einsatzes von Strahlentherapie (und Temozolomid) nur zwischen 4 und 10 Monaten [36]. Dies ist besonders bedeutsam, weil der größte Häufigkeitsgipfel für Glioblastome nach dem 65. Lebensjahr liegt. Die Verlängerung der Überlebenszeit durch eine Strahlentherapie in üblicher Dosierung wurde bei Glioblastompatienten ab dem 65. Lebensjahr in einer prospektiven, randomisierten französischen Studie nachgewiesen [37]. Auch eine kürzliche retrospektive Erhebung an 394 US-amerikanischen Patienten mit Glioblastom im Durchschnittsalter von 71,9 Jahren spricht für ein offensives therapeutisches Vorgehen bei alten Patienten in einer guten körperlichen Verfassung: Iwamoto u. Mitarb. [38] fanden eine mediane Überlebenszeit in dieser Population von 8,6 Monaten. Allerdings reduzierte sich das Sterberisiko bei denjenigen, die eine adjuvante Chemotherapie erhielten, gegenüber denjenigen, die nur mit Radiotherapie behandelt wurden, um 65 %. Neben dem Lebensalter waren der klinische Zustand und das Ausmaß der Tumorresektion wichtigste prognostische Faktoren, sodass eine Berechtigung dafür besteht, ältere Patienten mit Glioblastomen, die günstige prognostische Faktoren aufweisen, mit einer multimodalen Therapie zu behandeln. Dennoch ist es sinnvoll, für alte Patienten zu untersuchen, ob die Strahlentherapie auf alternative Fraktionierungsschemata (z. B. 13 2,67 Gy) umgestellt werden kann, wie dies in der EORTC-Studie geplant ist. Darüber hinaus überprüft die kurz vor dem Abschluss der Rekrutierung stehende NOA08-Studie die Hypothese, dass die adjuvante Chemotherapie mit Temzolomid allein nach Operation der adjuvanten Strahlentherapie nicht unterlegen ist. Sie klärt damit die Frage, ob alten Patienten eine wirksame adjuvante Therapie nach Resektion eines Glioblastoms angeboten werden kann, die genauso wirksam, aber leichter anwendbar, ist als die Strahlentherapie ( Anaplastische Gliome, WHO-Grad III Für anaplastische Astrozytome, WHO III, galt bis 2008 die adjuvante Bestrahlung der erweiterten Tumorregion mit Gy nach operativer Resektion als Standardtherapie; nach den Ergebnissen der NOA01-Studie 2003 hatte sich außerdem in zahlreichen deutschen Zentren die zusätzliche Chemotherapie mit ACNU / VM26 [39] etabliert. Auch bei anaplastischen oligodendroglialen Tumoren, Oligodendrogliomen und Oligoastrozytomen, WHO-Grad III, galt die adjuvante Strahlentherapie als Standard. Wegen der ausgeprägten Chemotherapieempfindlichkeit dieser Tumoren war jedoch eine adjuvante Chemotherapie mit Procarbazin, CCNU (und Vincristin), PCV oder mit Temozolomid als Primärtherapie vertretbar [40]. Bewiesen war seit 2006 durch 2 große randomisierte Therapiestudien, dass eine PCV-Chemotherapie zusätzlich zur adjuvanten Bestrahlung keinen Überlebensvorteil erzielte [8, 10]. In der 2008 ausgewerteten NOA04-Studie [2] wurde geprüft, ob eine primäre ausschließliche Chemotherapie einer primären ausschließlichen Strahlentherapie bei postoperativen Behandlung nach Resektion eines anaplastischen Glioms, WHO III (Astrozytom, Oligoastrozytom und Oligodendrogliom) überlegen oder unterlegen ist. Darüber hinaus sollte untersucht werden, ob die histologische Zuordnung zu einem dieser 3 Typen eine prognostische Bedeutung besitzt. Insgesamt wurden 312 Patienten randomisiert verglichen und folgenden Primärtherapien zugeordnet: Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion vs. Chemotherapie mit Procarbazin, CCNU und Vincristin (PCV) vs. Chemotherapie mit Temozolomid. Nach Versagen der Primärtherapie, d. h. also bei Progredienz oder Rezidiv sollte auf die jeweils andere Modalität, also bei primärer Chemotherapie auf die Strahlentherapie umgestellt werden und umgekehrt. Primärer Endpunkt der Studie war die Zeit bis zum Therapieversagen, wobei das Therapieversagen definiert wurde mit Rezidiv oder Progress nach der 2. Therapiemodalität. Sekundäre Endpunkte waren u. a. Zeit bis zum 1. Progress, Gesamtüberleben und Toxizität. Für alle 3 histologischen Tumorentitäten zeigte sich in Bezug auf den primären Endpunkt Zeit bis zum Therapieversagen und in Bezug auf den sekundären Endpunkt Zeit bis zum Progress kein Unterschied zwischen den gewählten Therapieverfahren. Allerdings zeigte sich ein statistisch hochsignifikanter Unterschied zwischen reinen Astrozytomen und oligodendroglialen Tumoren. Dieser Unterschied bestand nicht zwischen Oligodendrogliomen und Oligoastrozytomen. Für alle Tumoren besaßen außerdem der genetische Verlust von Chromosomenabschnitten 1p und 19q sowie ein positiver MGMT-Methylierungsstatus einen unabhängigen prognostischen Wert. Damit hat diese Studie einen neuen Therapiestandard definiert, der es erlaubt, anaplastische Gliome, WHO-Grad III, primär mit einer Chemotherapie zu behandeln, wegen der besseren Verträglichkeit mit Temozolomid in üblicher Dosierung über 8 Zyklen. In der Situation des Tumorrezidivs bzw. Tumorprogresses nach/ unter Chemotherapie ist es dann sinnvoll, eine konventionelle externe Strahlentherapie mit 60 Gy der erweiterten Tumorregion einzusetzen. Die Studie zeigte weiter, dass es ohne Belang ist, ob ein Tumor histologisch als reines Oligodendrogliom oder als Oligoastrozytom charakterisiert wird. Der Transforming growth factor-β2 (TGF-β2) besitzt eine wichtige Funktion bei der Unterdrückung von Immunantworten des Gastorganismus gegenüber Tumorzellen. Gliomzellen exprimieren TGF-β2, welches offensichtlich auch bei Mechanismen des Tumorprogresses eine Rolle spielt [41]. Zur Suppression von TGF-β2 wurde das spezifische antisense Oligonukleotid AP12009

6 168 Neues in der Neurologie entwickelt [42]. In In-vitro-Experimenten konnte die Spezifität und Effektivität der TGF-β2-Inhibition bei humanen malignen Gliomzellen nachgewiesen werden. In einer klinischen Phase-I/ II-Studie konnte eine verlängerte Überlebenszeit gegenüber historischen Kontrollen erzielt werden [41]. Daten einer nachfolgenden Phase-IIb-Studie stehen aus, sprechen jedoch möglicherweise für einen Therapieeffekt bei anaplastischen Gliomen. Bei oligodendroglialen Tumoren gibt es zur Rezidivtherapie (nach Strahlentherapie und Temozolomid-Chemotherapie) ebenfalls erste Ergebnisse zum Einsatz von Bevacizumab und Irinotecan [43]. Niedrig maligne Gliome Operation Neuroradiologisch nachgewiesene Läsionen, die mit einem diffusen Astrozytom (WHO-Grad II) vereinbar sind, sollen histologisch geklärt werden, zumindest durch eine stereotaktische Serienbiopsie [40]. Der Wert der operativen Resektion eines niedriggradigen Glioms ist nie in einer prospektiven randomisierten Serie untersucht worden. Eine solche Studie wird es aus zahlreichen methodischen Gründen mit hoher Wahrscheinlichkeit auch nie geben. Jeder Versuch der Resektion dieser Tumoren erfolgt daher unter der Maßgabe, dass die Vermeidung neuer, permanenter neurologischer Defizite Priorität hat. Sofern dies beachtet wird, wird nach vorherrschendem neuroonkologischem Konsens der Versuch der weitgehenden Resektion dieser Tumoren befürwortet [40]. Diese Empfehlung wird durch 2 große retrospektive neurochirurgische Serien aus dem Jahre 2008 untermauert [5,6]. In einer retrospektiven unizentrischen Analyse [6] wurde der Verlauf von 170 Patienten ausgewertet (132 bei Erstoperation, 38 bei Re-Resektion). Nach kernspintomografischen Kriterien wurden unterteilt: 1. makroskopisch komplette Resektion (38 % der Patienten), 2. nahezu komplette Resektion (23 % der Patienten) und 3. subtotale Resektion (39 % der Patienten). Die Analyse ergab, dass ein statistisch signifikanter Unterschied in Bezug auf die Gesamtüberlebenszeit und auf die progressionsfreie Überlebenszeit bestand zwischen makroskopisch kompletter Resektion und allen anderen Situationen, nicht jedoch zwischen makroskopisch nahezu kompletter Resektion und subtotaler Resektion. Die Gesamtüberlebenszeiten für Patienten mit makroskopisch kompletter Resektion waren nach 5 Jahren 95 % und nach 10 Jahren 76 %, für die anderen Situationen deutlich schlechter. In einer weiteren unizentrischen retrospektiven Analyse an 216 Patienten [5] wurde unterschieden zwischen Patienten mit einer mindestens 90 %igen Entfernung ihres Tumorvolumens mit allen anderen Situationen. Es zeigte sich auch hier, dass die 5-Jahres- Überlebensfraktion bei mehr als 90 %iger Tumorvolumenreduktion statistisch signifikant besser war als bei einer Resektion von weniger Volumen. Dieser signifikante Unterschied blieb auch im Rahmen einer unifaktoriellen Analyse bestehen. Die Analyse der perioperativen Morbidität ergab bei 36 Patienten von 216 (17 %) neue postoperative neurologische Defizite, jedoch nur bei 4 von 216 (2 %) permanente neurologische Defizite. Die Studien zeigen, dass bei sorgfältiger Indikationsstellung und mit modernen mikrochirurgischen Operationstechniken das Risiko einer perioperativen Morbidität gering ist. Sie sprechen dafür, dass Patienten dann von einer operativen Resektion eines niedriggradigen malignen Tumors in Bezug auf ihre Überlebenszeit profitieren, wenn mindestens 90 % des kernspintomografisch identifizierbaren Tumorvolumens entfernt werden können. Dies ist deshalb besonders wichtig, weil viele Patienten mit niedriggradig malignen Gliomen jung sind und keine neurologischen Defizite haben. Die meisten dieser Patienten werden durch symptomatische zerebrale Anfälle auffällig und sind unter einer antiepileptischen Medikation dann beschwerdefrei. Beide Studien machen jedoch auch wahrscheinlich, dass eine neurochirurgische Tumorentfernung dann sinnvoll und indiziert ist, wenn der Tumor mit hoher Wahrscheinlichkeit makroskopisch komplett ohne zu befürchtende permanente neurologische Defizite entfernt werden kann. Chemotherapie Differenzierte Gliome zeigen ein kontinuierliches Wachstum, welches in einem Bereich zwischen 3 und 6mm für den größten Tumordurchmesser pro Jahr liegt [44]. An einer unizentrischen Fallsammelserie von 149 Patienten, konnte bei 53 % der Patienten ein Ansprechen des Tumors auf eine Temozolomid-Chemotherapie, bei weiteren 37 % eine Stabilisierung, bei 10 % ein Tumorprogress beobachtet werden [45]. Die progressionsfreie Überlebenszeit für die Gesamtgruppe war 28 Monate. Allerdings war ein Großteil der untersuchten und behandelten Tumoren oligodendroglialer Herkunft. Es wurden in dieser Studie deutlich mehr Behandlungszyklen durchgeführt als üblicherweise bei malignen Gliomen, da das Maximum des Tumoransprechens bei diesen niedrigmalignen Gliomen erst nach 12 Monaten erreicht wurde mit einer Varianz von 3 30 Monaten [45]. Bei den 147 Patienten, die im Median 14 Therapiezyklen erhielten (2 30 Zyklen), trat in 7%/ 8 % WHO-Grad-III / IV-Myelotoxizität auf. Ein therapieassoziierter Todesfall wurde nicht beobachtet. Diese Beobachtungen erlauben bei Patienten mit niedriggradig malignen Gliomen, welche einen Tumorprogress aufweisen und die nicht einer weitgehend kompletten operativen Resektion zugänglich sind, einen initialen Therapieversuch mit Temozolomid in üblicher Dosierung, der bei Ansprechen oder Stabilisierung über mindestens 1 Jahr durchgeführt werden sollte. Interessenkonflikte Prof. Schlegel hat Vertragshonorare erhalten von Essex Pharma GmbH, Mundipharma GmbH und sigma-tau GmbH. Die anderen Autoren haben keinen Interessenkonflikt. Literatur 1 Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005; 352: Wick W, Hartmann C, Engel C et al. NOA-04 randomized phase III trial of sequential radiochemotherapy of anaplastic glioma with procarbazine, lomustine, and vincristine or temozolomide. J Clin Oncol 2009 (Epub 11/11/2009) 3 Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 2005; 352: Yan H, Parsons DW, Jin G et al. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med 2009; 360: Smith JS, Chang EF, Lamborn KR et al. Role of extent of resection in the long-term outcome of low-grade hemispheric gliomas. J Clin Oncol 2008; 26: McGirt MJ, Chaichana KL, Attenello FJ et al. 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