Molekularbasierte Therapie bei Gliomen

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Tomas Schuster
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1 Molekularbasierte Therapie bei Gliomen Interdisziplinäres onkologisches Kolloquium M. Nadji-Ohl Klinikum Stuttgart-Katharinenhospital Neurozentrum/Neurochirurgie

2 Entwicklungen in der GBM Therapie NOA 4 Studie 2016 Seite 2

3 Stupp et al Seite 3

WHO Klassifikation WHO Grad I Dignität: gutartig

langsames Wachstum WHO Grad II Dignität:

hochdifferenziert, langsames Wachstum WHO Grad III

wenig differenziert, schnelles Wachstum WHO Grad IV

undifferenziert, sehr schnelles Wachstum Pilozyt.

4 WHO Klassifikation WHO Grad I Dignität: gutartig (benigne) Eigenschaften: hochdifferenziert, extrem langsames Wachstum WHO Grad II Dignität: halbgutartig (semibenigne) Eigenschaften: hochdifferenziert, langsames Wachstum WHO Grad III Dignität: halbbösartig (semimaligne) Eigenschaften: wenig differenziert, schnelles Wachstum WHO Grad IV Dignität: bösartig (maligne) Eigenschaften: undifferenziert, sehr schnelles Wachstum Pilozyt.Astro.I Astro.II Astro.III Oligo.II GBM IV David Reuss Universitätsklinik Heidelberg Seite 4

5 WHO Klassifikation Glioblastom WHO IV -IDH 1 + IDH 2: Wild-Typ -MGMT- Promote: unmethyliert Seite 5

6 WHO Klassifikation Pilozytisches Astrozytom Glioblastom WHO IV -IDH 1-Mutation -MGMT- Promoter: methyliert Seite 6

7 Die neue WHO Klassifikation H3F3A Seite 7

8 RTOG 9802 Seite 8

9 RTOG 9802 Seite 9

RTOG 9802 Randomosierte Phase 3 Studie, n= 251 Arm A: Alleinige Strahlentherapie Arm B: Strahlentherapie gefolgt von 6 Zyklen Chemotherapie mit PCV Med.

10 RTOG 9802 Randomosierte Phase 3 Studie, n= 251 Arm A: Alleinige Strahlentherapie Arm B: Strahlentherapie gefolgt von 6 Zyklen Chemotherapie mit PCV Med. ÜLZ Progressionsfreie Intervall nach 10 J Arm A: 7,8 J 21% Arm B:13,3J 51% Schlußfolgerung: Kombinationstherapie ist der alleinigen Strahlentherapie überlegen. Seite 10

11 RTOG PCV+RT 143 RT PCV+RT PCV+RT bei Nicht Codel PCV+RT Codel vs. Nicht Codel RT Codel vs. Nicht Codel. Seite 11

12 EORTC PFS A = Codel 19/19q B = Keine Codel 1p/19q OS A = Codel 19/19q B = Keine Codel 1p/19q Seite 12

13 Gliom WHO I BRAF-V600E Mutation Malignem Melanom Seröses Ovarial-Ca. Kolon-Ca. Papilläres Schilddrüsen-Ca. Acta Neuropathol. Epub 2011 Jan 29. Analysis of BRAF V600E mutation in 1,320 nervous system tumors reveals high mutation frequencies in pleomorphic xanthoastrocytoma, ganglioglioma and extra-cerebellar pilocytic astrocytoma. Schindler G, Capper D, Transl Oncol Dec;5(6): Epub 2012 Dec 1. Analysis of the BRAF(V600E) Mutation in Central Nervous System Tumors. Myung JK. Seite 13

14 Gliom WHO II Risikostratifizierung (Pignatti Score) Alter >40 1 Alter <40 0 Tumor Ø >6cm 1 Tumor Ø <6cm 0 Bilaterale Tumorausdehnung 1 Unilaterale Tumorausdehnung 0 Astrozytom 1 Oligodendrogliom 0 Neurologisches Defizit 1 Kein neurologisches Defizit 0 Seite 14

15 WHO II Gliom 04/ / / /2017 Seite 15

16 Gliome WHO II Temozolomide chemotherapy versus radiotherapy in molecularly characterized (1p loss) lowgrade glioma: A randomized phase III intergroup study by the EORTC/NCIC-CTG/TROG/MRC- CTU (EORTC ). BG Baumert et al. Arm A: Radiotherapie (Kontrollarm 50,4 Gy), Standard Fraktionieren 28 1,8 Gy in konformaler Technik Arm B: Temozolomid 75 mg/m2 Körperoberfläche täglich über 24 Tage in einem 28 Tage-Schema bis zum Progress oder für mindestens 12 Zyklen Einschlusskriterien: Nachgewiesenes Gliom WHO II(III) n=477, PFS nach 46 Mo. Mindestens einer der folgenden Risikofaktoren: Arm A 46 Mo. Arm B: 39Mo Alter > 40 J Neurologische Symptomatik Tumorprogress im MRT Nicht therapierbare Krampfanfälle Seite 16

17 Gliome WHO III ASCO Annual Meeting 2016 Results of the interim analysis of the EORTC randomized phase III CATNON trial on concurrent and adjuvant temozolomide in anaplastic glioma without 1p/19q co-deletion: An Intergroup trial. Martin J. Van Den Bent MD 748/ 1407 Pat OS PFS TMZ % 5 J Median No (n=372) 44% 19 Mo Yes (n=373) 55,9% 42,8 MO Anaplastische Gliome WHO III - Kodeletion 1p/19q + Kodeletion 1p/19q S U R G E R Y RT 59,4 Gy Randomisation No adjuvant treatment RT 59,4 Gy+ TMZ Adjuvant TMZ 5/28 12 Cycles RT + TMZ 5/28 RT + PC (V) Follow- up Seite 17

$Temozolomid-Chemotherapie intensiviert Temozolomide versus standard 6-week radiotherapy versus hypofractionated radiotherapy in patients older$ than 60 years with glioblastoma: the Nordic randomised, phase 3 trial Dr Annika Malmström et al. A. konventionelle Strahlentherapie mit 60 Gy über sechs Wochen B.

than 60 years with glioblastoma: the Nordic randomised, phase 3 trial Dr Annika Malmström et al. A. konventionelle Strahlentherapie mit 60 Gy über sechs Wochen B.

18 Glioblastom IV des älteren Patienten A. konventionelle Strahlentherapie mit 60 Gy über sechs Wochen gegenüber B. Temozolomid-Chemotherapie intensiviert Temozolomide versus standard 6-week radiotherapy versus hypofractionated radiotherapy in patients older than 60 years with glioblastoma: the Nordic randomised, phase 3 trial Dr Annika Malmström et al. A. konventionelle Strahlentherapie mit 60 Gy über sechs Wochen B. Kurzzeitstrahlentherapie mit 34 Gy (bei 3,4 Gy Einzeldosis) über nur zwei Wochen C. alleiniger Temozolomid-CT (200mg/m2Tag 1 5 alle 28 Tage für 6 Zyklen). Seite 18

19 Glioblastom IV A PHASE III RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL OF SHORT-COURSE RADIOTHERAPY WITH OR WITHOUT CONCOMITANT AND ADJUVANT TEMOZOLOMIDE IN ELDERLY PATIENTS WITH GLIOBLASTOMA (NCIC CTG CE.6, EORTC , TROG 08.02, NCT ) James R. Perry et al. Neuro Oncol (2014) 16 (suppl_3): iii46. N= 562 med. Alter: 73J Med. Überleben RT 40 Gy + TMZ 13,5 Mo(+MGMT) 10 Mo (-MGMT) RT 40 Gy 7,7 Mo (+MGMT) 7,9 Mo(-MGMT) Co-Morbidität Molekulare Marker Resektionsausmaß Seite 19

20 Diffuse Mittellinien-Gliome IDH-Wildtyp Glioblastom H3F3A-Gen G34R/V K27M Ungünstige Prognose H3F3A K27M Mutation 27% bei Glioblastom 17,9% bei Anaplastischem Astrozytom Aber in keinem anderen Tumor!!!! Seite 20

21 Gliomatosis cerebri 12/ /2017 Seite 21

22 Integrierte Diagnose Histologie + Immunhistochemie + Molekularpathologie Färbung der Tumorzellen für GFAP Glioblastom (histologisches Präparat mit typischen strichförmigen Nekrosen und palisadenartiger Anordnung pleomorpher Tumorzellen um die Nekrosen Färbung mit einem gegen mutiertes IDH1-Protein gerichteten Antikörper Färbung für p53 Seite 22

23 Biomarker Diagnostische Biomarker = Präzisierung der Tumorklassifikation Prognostische Biomarker = Einschätzung der individuellen Prognose Prädiktive Biomarker = Ansprechbarkeit verschiedener Therapiemodalitäten Seite 23

24 Biomarker Diagnostisch Prädiktiv Prognostisch MGMT- Methylierung MGMT- Methylierung (?) IDH- Mutationsstatus IDH- Mutationsstatus (?) IDH-Mutationsstatus Kodeletion1p/19q Kodeletion1p/19q Kodeletion1p/19q ATRX-Mutation ATRX-Mutation H3F3A K27M H3F3A K27M BRAF-V600 E BRAF-V600 E (?) EGFR Amplifikation? TERT- Mutation Seite 24

25 Molekulare Stratifizierung von Gliomen Grad II-IV bezüglich Prognose Gliome WHO II,III und IV IDH 1 oder IDH 2 Mutation IDH 1 oder IDH 2 Wildtyp 1p/19q kodeletiert TERT Promoter mutiert 1p/19q intakt ATRX mutiert TP 53 mutiert TERT Promoter mutiert + Chr.7 / -Chr.10 EGFR Amplifikation Oligodendrogliom WHO II oder III Astrozytom WHO II oder III Glioblastom IV Günstige Prognose Intermediäre Prognose Ungünstige Prognose Seite 25

26 Molekulare Stratifizierung von Gliomen Grad II-IV bezüglich Diagnose Nicht mutiert IDH1-/IDH2-Status mutiert Gliom WHO III Glioblastom Pleomorphes Xantthoastrozytom Pilozytisches Astrozytom Ependymom Diffuses oder anaplastisches Gliom Glioblastom MGMT Status BRAF-Mutation Bei diffusen Mittellinien Gliom H3F3A-Mutation EGFR viii-expression BRAF-Mutation BRAF-Fusion RELA-Fusion Supratentorielle Ependymome deletiert Nukleäre ATRX-Expression erhalten verloren 1p/19q Status Nicht deletiert Oligodendrogliom WHO II oder III Astrozytom WHO II oder III Seite 26

27 Zukunft? Cancer Cell 17, , January 19, 2010 ª2010 Elsevier Inc. Seite 27

28 Konsequenzen Seite 28

29 Low Grad Gliom Seite 29

30 High Grad Gliom Seite 30

31 Danke Seite 31

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Struktur der Clinical Pathways Gliome Verantwortlich: PD Dr. Machein, PD Dr. Schnell, Dr. Dr. Oehlke, Dr. Fritsch, Dr. Doostkam, Prof. Dr. Mader, Dr. Reinacher, Prof. Dr. Zentner, Prof. Dr. Grosu Freigabe: interdisziplinärer Qualitätszirkel