University of Zurich. Anaplastische Gliome: Neuropathologie, molekulare Diagnostik und aktuelle Studienkonzepte. Zurich Open Repository and Archive

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1 University of Zurich Zurich Open Repository and Archive Winterthurerstr. 190 CH-8057 Zurich Year: 2010 Anaplastische Gliome: Neuropathologie, molekulare Diagnostik und aktuelle Studienkonzepte Wick, W; Weller, M Wick, W; Weller, M (2010). Anaplastische Gliome: Neuropathologie, molekulare Diagnostik und aktuelle Studienkonzepte. Der Nervenarzt, 81(8): Postprint available at: Posted at the Zurich Open Repository and Archive, University of Zurich. Originally published at: Der Nervenarzt 2010, 81(8):

2 Anaplastische Gliome: Neuropathologie, molekulare Diagnostik und aktuelle Studienkonzepte Wolfgang Wick 1 und Michael Weller 2 1 Neurologische Klinik, Abteilung Neuroonkologie, Universitätsklinikum Heidelberg 2 Neurologische Klinik, UniversitätsSpital Zürich, Schweiz Korrespondenz an: Prof. Dr. med. Wolfgang Wick Abteilung Neuroonkologie, Neurologische Klinik & Nationales Tumorzentrum Universitätsklinik Heidelberg Im Neuenheimer Feld 400 D Heidelberg Tel.: / Fax: / wolfgang.wick@med.uni-heidelberg.de

3 Zusammenfassung Anaplastische Gliome umfassen nach der aktuell gültigen WHO-Klassifikation reine Astrozytome, reine Oligodendrogliome und gemischte Oligoastrozytome. Die molekularen Subgruppenanalysen der NOA-04-Studie (Wick et al. J Clin Oncol 2009;27: ) haben drei molekulare Marker identifiziert, die unabhängig von der Art der Therapie Strahlentherapie oder Chemotherapie mit Alkylanzien die Vorhersage eines längeren progressionsfreien und Gesamt-Überlebens erlauben: die 1p/19q-Kodeletion, die O 6 -Methylguanylmethyltransferase (MGMT)-Promotor- Methylierung und Mutationen im Isozitratdehydrogenase (IDH)-1-Gen. Der klinischprognostische Stellenwert dieser molekularen Marker steht dem der histologischen Subklassifizierung der anaplastischen Gliome nicht nach, so dass solche Marker- Profile in zukünftige Klassifikationen Eingang finden sollten. Die etablierten Behandlungsmethoden für die Primärtherapie anaplastischer Gliome sind Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie mit Alkylanzien. Die aktuellen multinationalen Studienkonzepte wie CATNON versuchen den kombinierten oder sequenziellen Einsatz von Strahlentherapie und Chemotherapie zu optimieren und der Studieneinschluss basiert nicht mehr auf der differenziellen Histologie der anaplastischen Gliome, sondern auf dem 1p/19q-Status. Parallel und ergänzend werden die beim Glioblastom zunehmend eingesetzten Hemmstoffe der Angiogenese zukünftig vermehrt auch zumindest im Rezidiv anaplastischer Gliome eingesetzt werden. Stichwörter Anaplastische Gliome, MGMT, IDH-1, 1p/19q 2

4 Summary Anaplastic gliomas according to the current WHO classification comprise pure astrocytoma and oligodendroglioma and mixed tumors. This review is to summarize findings, discuss problems and define new questions from the past phase III trials in anaplastic gliomas. The molecular subgroup analyses of the NOA-04 trial (Wick et al. J Clin Oncol 2009;27: ) identified three molecular parameters, which independent from the mode of therapy radiotherapy or alkylating chemotherapypredict longer progression-free and overall survival. These are: 1p/19q-co-deletion, methylation of the promoter of the O 6 -Methylguanylmethyltransferase (MGMT) gene and hot-spot mutations in the isocitrate dehydrogenase (IDH)-1-gene. The prognostic relevance of these markers is not lower than that of histopathological subclassification but potentially more robust to determine. Therefore, marker profiles should be included into the next WHO brain tumor classification. The current standard of care for first-line treatment in anaplastic gliomas is radio- or chemotherapy. The next steps, e.g. within the international CATNON trial, are to define the role and optimal sequencing of combined modality treatment focusing on radiotherapy and temozolomide. Inclusion into this trial is already based on the WHO grade and the 1p/19q status and not the histopathological subtype. Further, anaplastic gliomas are an important group of brain tumors to develop future molecularly targeted therapies and should therefore be in the main focus of academic and industrial drug development, which aims at improved efficacy and avoiding longterm side-effects. 3

5 Einführung Ungefähr 6-10% aller neu diagnostizierten primären Hirntumoren bei Erwachsenen sind anaplastische Gliome des WHO-Grads III ( Die WHO- Klassifikation unterscheidet anhand morphologischer Merkmale anaplastische Astrozytome (AA), anaplastische Oligoastrozytome (AOA) oder anaplastische Oligodendrogliome (AO) (15). Die Ergebnisse dreier grosser randomisierter Studien, EORTC (14, 26, 27), RTOG (4) und NOA-04 (35) zeigen zusammengenommen, dass alleinige Strahlentherapie oder alleinige Chemotherapie mit Alkylanzien als Standard in der Primärtherapie gelten sollten und dass der Stellenwert einer kombinierten Radiochemotherapie in der Primärtherapie nicht gesichert ist, sondern Gegenstand zukünftiger Studien sein sollte. Dem Wunsch der Verlängerung des progressionsfreien Überlebens, der beim Glioblastom durch den Einsatz von Temozolomid gelang (22, 23), steht bei den anaplastischen Gliomen die Sorge gegenüber, dass eine Intensivierung der Primärtherapie bei den Patienten, die mehrere Jahre überleben, zu relevanter Neurotoxizität führen könnte. In der Tat zeigen langzeitüberlebende, multimodal und oft wiederholt behandelte Patienten mit Glioblastom mehrheitlich kognitive Defizite (24). Andererseits stehen mit 1p/19- Kodeletion, MGMT-Promoter-Methylierung und IDH-1-Mutationen drei molekulare Merkmale zur Verfügung, die zusätzlich zum Nachweis der oligodendroglialen Komponente eine günstige Prognose voraussagen und deshalb zukünftig zur Stratifizierung für klinische Studien und zur Risikoabschätzung im Einzelfall genutzt werden können (35). Klinische Situation pragmatische Therapie 4

6 Der praktizierte Standard in der Primärtherapie für anaplastische Astrozytome ist die postoperative Radiotherapie oder eine Behandlung analog zu den häufigeren Glioblastomen. Der prognostische Wert der neurochirurgischen Resektion bleibt kontrovers, weil prospektive klinische Daten fehlen. Andererseits können sowohl die Daten der 5-Aminolaevulin-Säure(ALA)-Studie für Glioblastome (21) als auch die Daten der NOA-04-Studie als Hinweise auf die prognostische Relevanz des Ausmaßes der Resektion genutzt werden (35). Bei den oligodendroglialen Tumoren haben Cairncross und Mitarbeiter (3) Procarbazin, Lomustin und Vincristin (PCV) in die Behandlung dieser Tumore eingeführt. Zur gleichen Zeit wurde in Zusammenarbeit mit David Louis vermutet, dass die 1p/19q-Verluste in diesen Tumoren für das Ansprechen auf PCV prädiktiv sind. Erst in den folgenden Jahren wurde klar, dass Patienten mit 1p/19q-deletierten Tumoren auf jedwede genotoxische Therapie einschließlich Radiotherapie besser ansprechen. Dennoch haben in den letzten Jahren aus diesem Grund viele große Studien auf PCV als Chemotherapie-Regime sowie 1p/19q als wichtigsten molekularen Parameter fokussiert. Im Gegensatz zur Situation bei Glioblastomen (22) und der deutschen NOA-01-Studie (28) wurden anaplastische Gliome meist sequenziell mit einer Radio- und Chemotherapie behandelt. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Studie / Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) Studie / Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft der Deutschen Krebsgesellschaft (NOA) Studie NOA-04: Was waren die Fragen, was sind die Antworten? Die RTOG Studie versuchte, das Gesamtüberleben von Patienten mit anaplastischen oligodendroglialen Tumoren durch eine neo-adjuvante PCV-Chemo- 5

7 therapie vor der Standard-Radiotherapie zu verbessern. Zeitgleich fand in Europa die EORTC Studie im gleichen Patientenkollektiv statt, die PCV im Anschluss an die Radiotherapie applizierte. Beide Studien zeigten eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens ohne Einfluss auf das Gesamtüberleben. Das verbesserte Zwischenresultat wurde in beiden Studien auf Kosten einer erheblichen Hämatotoxizität durch die PCV-Chemotherapie erreicht (4, 26). Die NOA-04-Studie interessierte sich für die Sequenz einer Radio- oder Chemotherapie mit PCV oder dem zu Beginn der Studie neu zur Verfügung stehenden Temozolomid. Die Studiengruppe sah aufgrund des bis zum Ende der 90er Jahre zur Verfügung stehenden Resultats aus Kombinationstherapien keinen Anlass anzunehmen, dass anaplastische Gliome mit einer Kombinationstherapie behandelt werden sollten. Wegen der differenziellen Toxizität und individuellen Belastung der einzelnen Therapie und aus Interesse, nicht nur oligodendrogliale Tumoren, sondern alle anaplastischen Astrozytome in einer Studie zu untersuchen, wurden 318 Patienten in 5 ½ Jahren randomisiert und behandelt. Die primäre Therapie mit Bestrahlung oder der Chemotherapie und die nachfolgende Rezidivtherapie erzielt vergleichbare Resultate und diese auf einer einheitlichen Referenzpathologie basierende Studie zeigte keine Unterschiede reiner anaplastischer Oligodendrogliome oder anaplastischer Oligoastrozytome. Die Bedeutung der oligodendroglialen Komponente wurde jedoch bestätigt. Auch im progressionsfreien Überleben waren die Radio- oder Chemotherapie (PCV oder Temozolomid) gleichwertig. Da das Gesamtüberleben der NOA-04-Studie mit etwa 7 Jahren deutlich besser war als das der internationalen Vergleichsstudien, besteht auch retrospektiv kein Anlass zu der Annahme, dass Patienten in Deutschland untertherapiert wurden; im Gegenteil sind die auch klinisch 6

8 herausragenden Ergebnisse dieser Studie ein positives Indiz für die Versorgung neuroonkologischer Patienten an deutschen Zentren (Tabelle 1). Empfehlung zur Nutzung lokaler und zentraler pathologischer Begutachtungen In der NOA-04-Studie zeigten Patienten mit anaplastischen Oligodendrogliomen und Mischgliomen ein weitgehend identisches Ergebnis. Frühere Untersuchungen hatten eine deutlich schlechtere Prognose für Patienten mit Mischgliomen vermuten lassen. Die erheblichen Diskrepanzen zwischen der lokalen Diagnose und dem zentralen Review, aber auch die hohe Rate der Diskordanz zwischen den Reviewexperten lassen vor allem Zweifel an der Reproduzierbarkeit und Güte der diagnostischen Kriterien aufkommen. In der NOA-04-Studie wurden sehr strikte Kriterien zur Klassifikation eines anaplastischen Astrozytoms genutzt. In dieser Studie wurden Tumoren mit nur einer geringen oder zweifelhaften oligodendroglialen Differenzierungskomponente in die Gruppe der anaplastischen Astrozytome einsortiert. Aus diesem Grund war diese Studie in der Lage, zwei prognostisch distinkte Gruppen unter den anaplastischen Gliomen zu differenzieren: anaplastische Astrozytome und anaplastische oligodendrogliale Tumoren. Daher sollte aus diesen Daten die Schlussfolgerung gezogen werden, dass nur Patienten mit einer klaren und quantitativ relevanten oligodendroglialen Komponente von den reinen Astrozytomen abgegrenzt werden sollten (2). Da in der EORTC Studie die Patienteneinschlüsse auf der Basis der lokalen Diagnose durchgeführt wurden, war diese Studie möglicherweise am Ende für die eigentliche primäre Studienfrage nicht ausreichend berechnet. Im Gegensatz dazu haben die deutschen und die nordamerikanischen Studien den pathologischen Review vor der Randomisierung gefordert, allerdings nur bei der NOA-04 Studie konsequent durchgeführt. Dies wird als Ergebnis auch bei den 7

9 laufenden Studien der EORTC und amerikanischer Konsortien, z. T. unter Beteiligung der NOA, ebenso durchgeführt (Abbildung). Eine Hauptschwierigkeit der zentralen Pathologie ist die meist notwendige Therapieentscheidung vor Ort auf Basis lokaler Histopathologie. Daher ist eine weitere Verbesserung der WHO-Klassifizierung und die Integration molekularer Marker in die WHO-Klassifizierung notwendig, um die subjektiven Elemente der Diagnose weiter zu reduzieren. Was ist die Bedeutung der Bildgebung? Die Bedeutung der Bildgebung, vor allem für klinische Studien, darf nicht unterschätzt werden. In den letzten Jahren wird versucht, prähistologisch größtmögliche Sicherheit über die zu erwartende Diagnose durch Erweitung der MR-Untersuchung zu erzielen. Die Probleme der Histopathologie sollten hier aber vor allzu großem Optimismus schützen. Andererseits ist eine engere Korrelation zwischen Histologie und MRT-Parametern, wie z. B. perfusionsgewichteten Bildern oder MR- Spektroskopie (5) oder Positronenemissionstomographie (PET) (25) für Entscheidungen der Einteilung und Graduierung anaplastischer Tumoren zunehmend relevant. Außerdem ist es wichtig, bildgebende Daten über das Tumorwachstum und die Rezidivmuster (34) zusammenzufassen. Größere, kollaborative Ansätze mit standardisierten Bildgebungsprotokollen wie z. B. im Deutschen Gliomnetzwerk realisiert ( oder die EORTC in ihren kommenden Studieninitiativen plant, werden notwendig sein, um die bisherigen Befunde zu substantiieren. Neben den standardisierten Basisprotokollen sollten anspruchsvollere Sequenzen (Perfusions- und Diffusions-MRT sowie MR Spektroskopie) in ausgewählten Zentren ebenfalls nach einheitlichen Protokollen eingesetzt und hinsichtlich ihres Wertes zur Beantwortung der grundlegenden 8

10 klinischen Fragen (i) Tumor oder Entzündung, (ii) Tumorrezidiv oder Therapiefolge, (iii) Pseudoprogression, (iv) Pseudoregression, (v) frühzeitige Vorhersage des Therapieansprechens und (vi) des Therapieversagens untersucht werden. In diesem Rahmen sollten auch metabolische Bildgebungen, wie die Positronenemmissionstomographie (PET) systematisch evaluiert werden. Molekulare Klassifizierungsansätze bei anaplastischen Gliomen Bei der molekularen Klassifikation der anaplastischen Gliome können mindestens 4 Marker herangezogen werden: die Amplifikation des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR), die 1p/19q-Kodeletion, die MGMT-Promoter- Methylierung und IDH-1-Mutationen. Die genannten molekuaren Marker verteilen sich nicht zufällig auf die Subtypen anaplastischer Gliome (Tabelle 2). Die EGFR-Amplifikation, sowie auch konstitutiv aktivierende Mutationen, führt zu einer z.t. Liganden-unabhängigen Aktivierung eines Pfadwegs, der zu vermehrter Proliferation und Apoptoseresistenz führt. Sie ist mit dem primären Glioblastom assoziiert. Die 1p/19q-Kodeletion ist das Ergebnis einer unbalancierten Translokation t(1;19)(q10;p10), die zum Verlust eines Hybridchromosoms und dadurch Verlust der Heterozygotie (LOH) führt (9, 13). Sie ist deutlich mit oligodendroglialer Histologie assoziiert, kommt ausserhalb der Gliome kaum je vor und kennzeichnet Patienten mit anaplastischen Gliomen, die besser auf Strahlentherapie und Chemotherapie ansprechen (4, 26). Untersuchungen an nur operativ behandelten Patienten mit niedriggradigen Gliomen lassen die Vermutung zu, dass die 1p/19q-Kodeletion eher prädiktiv für das Ansprechen auf genotoxische Therapie ist als einen günstigen natürlichen Verlauf kennzeichnet (29). 9

11 MGMT ist ein DNA-Reparatur-Enzym, das Alkylgruppen von der DNA entfernt, dabei verbraucht und deshalb auch als Suizidenzym bezeichnet wird. Über einen Zusammenhang zwischen MGMT-Expression und Wirksamkeit alkylierender Chemotherapie speziell bei Gliomen wird seit über 20 Jahren spekuliert (30). Besondere Beachtung fanden die Beobachtungen, dass der Nachweis einer Methylierung der Promoterregion des MGMT-Gens mittels methylierungsspezifischer PCR mit progressionsfreiem und Gesamtüberleben korrelierte, wenn Glioblastompatienten mit BCNU oder Temozolomid behandelt wurden (7, 11). Ein solcher quantitativer Test wird in Kürze durch die Firma Oncomethylome Sciences kommerzialisiert werden. Zu beachten ist hier, dass in den oben zitierten Arbeiten nicht untersucht wurde, ob die MGMT-Promoter-Methylierung tatsächlich zu einem Verlust der Genexpression führte (30). Somatische Mutationen der IDH-Gene wurden 2008 als charakteristische molekulare Veränderungen in Gliomen erstmals beschrieben (19). Das IDH-1-Gen kodiert für die zytosolische NADP+-abhängige IDH, während das IDH-2-Gen für die mitochondriale NADP+-abhängige IDH kodiert. Yan und Kollegen (36) beschrieben Mutationen des Kodons 132 des IDH-1-Gens bei mehr als 70% der Patienten mit Astrozytomen und Oligodendrogliomen der WHO-Grade II und III. Tumoren ohne diese Mutation hatten oft eine Mutation im analogen Kodon 172 des IDH-2-Gens. IDH-mutierte Tumoren zeigten einen günstigeren Verlauf. Mutationen der IDH-Gene sollen zu einer Aktivierung der hypoxia-inducible factor (HIF)-abhängigen Signaltransduktion führen (37). Klassische 1p/19q-Kodeletion 10

12 Die Deletionen von 1p und 19q sind prognostisch für ein günstigeres progressionsfreies und Gesamtüberleben bei anaplastischen Gliomen, die mit Radiooder Chemotherapie behandelt werden (3, 35), allerdings nicht für Patienten mit niedergradigen oligodendroglialen Tumoren, die nur operiert wurden (29). In einer korrelativen Studie zur EORTC Studie wurde die 1p/19q-Kodeletion vor allem bei reinen Oligodendrogliomen diagnostiziert und war mit einem Wachstum im Frontallappen assoziiert. In der multivariaten Analyse war sie der stärkste positive prognostische Marker. In dieser Studie wurden jedoch MGMT und IDH1 erst in späteren Analysen hinzugefügt. Heute weiß man, dass die 1p/19q-Kodeletion als unbalancierte Translokation von 19p nach 1q (9, 13) stattfindet und prognostisch und allgemein prädiktiv für Ansprechen auf genotoxisch Therapie einschließlich Radiotherapie ist. Sie hilft jedoch nicht bei der Auswahl der Therapie. Die 1p/19q- Kodeletion wird aktuell als Eingangskriterium für Studien bei anaplastischen Gliomen verwendet ( und Abbildung). Das janusköpfige MGMT: Ausblick zur Lösung des Problems Während die MGMT-Gen-Promotor-Methylierung der stärkste prognostische Faktor für Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom ist, ist ihre Bedeutung als prädiktiver Marker für das Ansprechen auf alkylierende Chemotherapien durch die Ergebnisse der NOA-04- und der EORT Studie zumindest in Frage gestellt. Bei diesen Tumoren ist MGMT ausschließlich prognostisch unabhängig davon, ob die Patienten radiotherapiert oder chemotherapiert wurden. Es gibt Hinweise dafür, dass die starke Korrelation der MGMT-Promotor-Methylierung mit einer 1p/19q-Ko- Deletion (27, 35), welche ein bekannter günstiger Faktor bei anaplastischen Gliomen ist, eine von den Glioblastomen abweichende epigenetische Deregulierung von 11

13 MGMT in anaplastischen Gliomen zeigt. Bei anaplastischen Gliomen könnte die MGMT-Promotormethylierung jenseits der Chemosensitivität relevant wird. Hier wird ein distinktes molekulares Profil vermutet (18). Gegenwärtig laufende Forschungsarbeiten versuchen, Kandidatengene innerhalb des Subtyps der Tumoren mit methyliertem MGMT gegenüber den Tumoren mit dem nicht-methylierten MGMT zu identifizieren. IDH1: The new kid on the block In der NOA-04-Studie wurde erstmals IDH1 als neues prognostisches Molekül im Kontext einer prospektiven klinischen Studie untersucht (35). In dieser Studie wurde außerdem eine Risikofaktorhirarchie aufgestellt. Diese zeigte, dass die IDH1- Mutation wichtiger als der MGMT-Status und die Histologie war, so dass reine anaplastische Astrozytome mit IDH1-Mutation die gleiche Prognose hatten wie anaplastische oligodendrogliale Tumore mit IDH1-Mutation. Zudem hatten anaplastische astrozytäre Tumore mit dieser Mutation eine deutlich bessere Prognose als oligodendrogliale Tumore ohne die IDH1-Mutation. Daher erscheint es aus heutiger Sicht für den Kliniker und den Neuropathologen besonders relevant zu sein, zur Abschätzung der Prognose neben dem WHO-Grad vor allem den IDH1- Mutationsstatus zu kennen. In einer aktuellen Untersuchung wird gezeigt, dass die IDH1-Mutation mit einem Gliom-CpG-Insel-Methylierungsphänotyp (glioma-cpg island methylator phenotype, G-CIMP), der bei WHO Grad II und III Gliomen häufiger ist, als bei Glioblastomen, verbunden ist (18). Durch diese Daten in Verbindung mit den Informationen zur Korrelation zwischen MGMT-Status und 1p/19q-Ko-Deletion (27, 35) entsteht eine 12

14 Verbindung zwischen den wichtigsten bisher bekannten molekularen Markern, sowie eine mögliche gemeinsame Regulierungsgrundlage. Entwicklung neuer Standards für neu diagnostizierte und rezidivierte anaplastische Gliome Neuroonkologen müssen akzeptieren, dass sogar bei den ursprünglich als therapiesensitiv eingestuften oligodendroglialen Tumoren eine Therapieintensivierung in der Primärtherapie keine Verbesserung der Überlebenszeit erbracht hat. Bisher fehlen Konzepte, diese prognostisch günstigen, aber möglicherweise gleichfalls Therapieinsensitiven Tumoren besser zu behandeln. Verbesserung von Radio- oder Chemotherapie: In der EORTC und der RTOG 9402-Studie gab es jeweils einen Trend zu besserem progressionsfreiem Überleben durch die Hinzunahme von Nitrosoharnstoffen in den 1p/19q-kodeletierten Tumoren (4, 12, 26). Demgegenüber gibt es für Glioblastom-Patienten eine klare Bedeutung der postchirurgischen Radio- Chemo-Therapie (22, 23) und der Rezidivchemotherapie (32). Kompliziert wird die Situation durch das Fehlen von Surrogat-Parametern, wie z. B. die objektive Ansprechrate (16, 31), um das progressionsfreie oder Gesamt-Überleben vorherzusagen. Die prädiktiven Parameter der Empfindlichkeit gegenüber genotoxischer Therapie bleiben unklar. Die molekulare Erklärung für eine größere Empfindlichkeit 1p/19q kodeletierter Tumoren kann teilweise durch die häufigere MGMT-Promotorgen- Methylierung erklärt werden. Aktuelle Forschungsarbeiten fokussieren auf Gliominitiierende Zellen, die möglicherweise differenzielle therapeutische Empfindlichkeiten 13

15 im Vergleich zur Haupttumormasse zeigen, und in separaten, z. B. perivaskulär geschützten Nischen zu finden sind. Es kann sein, dass die Therapieintensivierung per se für die Patienten mit anaplastischen Gliomen mit guter Prognose von limitiertem Wert ist, andererseits könnten die Patienten mit dem prognostisch ungünstigeren, rein astrozytären Tumor ohne IDH1-Mutation und MGMT- Promotormethylierung möglicherweise von einer Radio-Chemo-Therapie ähnlich der Behandlung von Glioblastomen profitieren. Andererseits bestehen weiterhin Vorbehalte gegenüber z. B. später Neurotoxizität, welche längere Zeit nach kombinierter Radio-Chemo-Therapie z. B. durch kognitive Einschränkungen, wie bei Patienten mit primären ZNS-Lymphomen, deutlich werden (1). Bei Glioblastomen wurde dies immer als weniger relevant eingestuft, weil bisher nur wenige Patienten lange genug leben, um diese Effekte zu entwickeln. Andererseits könnte dies für Patienten mit anaplastischen Gliomen, die oft viele Jahre nach Therapie rezidivfrei sind, hinsichtlich der Lebensqualität bedeutsam sein. Diese Bedenken sind ein weiteres Argument, vor allem Patienten mit schlechter Prognose eine intensivere Therapie zukommen zu lassen, während die prognostisch günstigeren Patienten möglicherweise zunächst mit Temozolomid behandelt werden sollten, welches sicher über viele Jahre gegeben werden kann (20, 32). Was ist die Rolle molekular-definierter Therapien? Trotz enttäuschender Resultate der Rezidivtherapiestudien mit molekular definierten Therapien bei malignen Gliomen könnten diese zumindest theoretisch effektiver und weniger toxisch sein als die traditionellen zytotoxischen Chemotherapien. Ähnlich wie bei rezidivierten Glioblastomen zeigte eine Phase II-Studie in rezidivierten anaplastischen Gliomen interessante Aktivität verschiedener Therapieschemata mit 14

16 Bevacizumab und Irinotecan. Die Ansprechraten waren wieder sehr hoch (61 % partielles Ansprechen, gemäß 16) und die Progressionsfreiheit bei 6 Monaten lag mit 55 % ebenfalls sehr hoch (6). Im Licht der bisherigen negativen Studien mit anderen Substanzen und der Schwierigkeit, die Ergebnisse von Glioblastomen auf anaplastische Gliome zu übertragen, fällt es schwer zu verstehen, dass angesichts dieser beeindruckenden Daten von Bevacizumab keine kontrollierten Studien, welche die Selektion ausgleichen, durchgeführt werden und dass nicht versucht wird, die Rolle von Irinotecan bei anaplastischen Gliomen möglicherweise neu zu definieren, nachdem es bei rezidivierten Glioblastomen nur limitierte Aktivität gezeigt hatte (8). Es erscheint aus diesem Grund notwendig, dass die erfolgreichsten der genannten molekular-definierten Therapien auch in den verschiedenen Subgruppen von anaplastischen Gliomen reanalysiert werden. Diese Tumore können als exzellente Paradigmen zur Testung der Aktivität neuer Substanzen und Kombinationen dienen, weil der Krankheitsverlauf langsamer und möglicherweise auf Basis einer anderen Biologie stattfindet. Dies gilt zumindest für die Gruppe der oligodendroglialen Tumoren. 15

17 Zusammenfassung IDH1-mutierte (10) oder MGMT-methylierte oder oligodendrogliale oder 1p/19q kodeletierte anaplastische Tumoren sind seltene, diffus infiltrierende Neoplasien, die in der weißen Substanz der zerebralen Hemisphären entstehen, und eine bessere Prognose und möglicherweise Therapiesensitivität als andere anaplastische Gliome zeigen. Es gibt bisher keine prädiktiven Faktoren, um für verschiedene Therapieregime zu stratifizieren, und auch der MGMT-Status ist bei diesen Tumoren ausschließlich prognostisch, und nicht, wie in den Glioblastomen, prädiktiv für die Wirkung von Alkylanzien. Die Therapie der Wahl für alle anaplastischen Gliome besteht in der möglichst radikalen und sicheren Resektion, gefolgt von einer Radio- oder Chemotherapie. Es ist wichtig, dass diese seltenen Erkrankungen präferenziell in klinischen Studien getestet werden, die aktuell die Rolle der begleitenden Chemotherapie mit Temozolomid oder neue Substanzen untersuchen. Außerhalb dieser Studien können diese Tumore bestrahlt oder mit Temozolomid oder anderen Alkylanzien, vor allem Lomustin und Procarbazin, behandelt werden. Die Rezidivtherapie hängt von der Vortherapie ab, von der Dauer der Remission und der Verfügbarkeit von Studien mit antiangiogenen, antiinvasiven, differenzierenden oder immunmodulatorischen Substanzen. Die aktuellen Forschungsbemühungen werden vor allem die differenzielle Biologie der prognostisch günstigeren anaplastischen Gliome, und möglicherweise auch Kandidaten zur Therapieprädiktion hervorbringen. 16

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21 37. Zhao S, Lin Y, Xu W, et al. (2009) Glioma-derived mutations in IDH1 dominantly inhibit IDH1 catalytic activity and Induce HIF-1a. Science 324:

22 Tabellen Tab. 1. Progressionsfreies (PFÜ) und Gesamtüberleben (GÜ) in Monaten [95% Konfidenzintervall] in den Studien (4, 26, 34) und Behandlungsgruppen RTOG (4) RT PCV + RT Medianes PFÜ 20.4 [ ] 31.2 [ ] Medianes GÜ 56.4 [ ] 58.8 [ ] EORTC (27) RT RT + PCV Medianes PFÜ 13.0 [ ] 23.0 [ ] Medianes GÜ 30.6 [ ] 40.3 [ ] NOA-04 (35) RT PCV or TMZ Medianes PFÜ 52.1 [36.4-n.r] 52.7 [33.9-n.r.] Medianes GÜ

23 Tab. 2. Häufigkeit molekularer Veränderungen in anaplastischen Gliomen Marker Histologie Häufigkeit Referenz EGFR-Amplifikation AA 72% 17 AOA/AO 21.8% 14 1p/19q-Kodeletion AA 14.9% 35 AOA 58.7% AO 77.4% MGMT-Promotor- Methylierung AA 50% 35 AOA 70.7% AO 71% IDH-1-Mutationen AA 57% 35 AOA 73% AO 71% 22

24 Legenden zu den Abbildungen Abb. Vergleich der NOA-04-Studie (A, 35) mit dem Design der neuen EORTC Studien 26081/22086 (B) und CATNON (C). Abkürzungen: NOA (Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft der Deutschen Krebsgesellschaft); PCV (Procarbazin, Lomustin/CCNU, Vincristin); TMZ (Temozolomid); Weltgesundheitsorganisation (WHO) 23