Bedarf an systematischen Übersichtsarbeiten am Beispiel des Diabetes mellitus Typ 2

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1 Aus dem Institut für Medizinische Biometrie und Medizinische Informatik der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i.br. Bedarf an systematischen Übersichtsarbeiten am Beispiel des Diabetes mellitus Typ 2 INAUGURAL DISSERTATION Zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i.br. Vorgelegt 21 Von Stefan Peter Kamprath Geboren in Kempten (Bayern) I

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3 Dekan Prof. Dr. Christoph Peters 1. Gutachter PD Dr. A. Timmer 2. Gutachter Prof. Dr. med. Jochen Seufert Jahr der Promotion 21 III

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5 Inhaltsverzeichnis Zusammenfassung...1 Einleitung...2 Hintergrund Evidenz in der Medizin Was ist Evidenz-basierte Medizin (EbM)? Die Cochrane Collaboration als Quelle von Evidenz Wichtiges zum Diabetes mellitus Typ Epidemiologie des Diabetes mellitus Typ Pathophysiologie Symptomatik Folgeerkrankungen... 8 Fragestellung Initial zu klärende Fragen Kernfragestellungen Sekundäre Fragestellungen Methodik Katalog therapeutischer Massnahmen des DM Erstellung und Auswertung der Umfrage Fragestellung Erstellung der Fragebögen Durchführung der Umfrage Auswertung der Umfrage Evaluation der systematischen Übersichtsarbeiten der Cochrane Library Gegenüberstellung - In wieweit decken Reviews / Protokolle das Spektrum an therapeutischen Interventionen des DM 2 ab? Untersuchung der in Reviews definierten Endpunkte V

6 3.3. Untersuchung der in Reviews eingeschlossenen Patientengruppen Ergebnisse Beschreibung der Umfrageteilnehmer Berufsgruppen Responseverhalten Einfluss von Vorerfahrung des Umfrageteilnehmers mit Evidenzprodukten auf den empfundenen Evidenzbedarf Ergebnisse der Suche in der Cochrane Library Ergebnisse der Umfrage und Gegenüberstellung der Cochrane Reviews Lebensstiländerungen und Gewichtsverlust Komplementär-alternative Massnahmen Orale antidiabetische Medikation Neue Medikamente Insuline und Applikationsweise Behandlung der Dyslipidämie Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen / Behandlung eines arteriellen Hypertonus Behandlung des diabetischen Fusses Behandlung der diabetischen Polyneuropathie Behandlung der diabetischen Nephropathie Behandlung der diabetischen Retinopathie Behandlung neurologischer/psychiatrischer Komorbiditäten Behandlung eines diabetischen Notfalls Perioperatives Blutzuckermanagement bei DM Betreuung durch Spezialisten Ausbildung und weitere komplexe Interventionen In Reviews untersuchte Endpunkte Anzahl an untersuchten Endpunkten in Reviews und Protokollen Abbildung der verschiedenen Patientengruppen in Reviews Diskussion Einführung und Diskussion der Fragestellung Diskussion der Methodik VI

7 2.1. Identifikation von Interventionen, Endpunkten und Patientengruppen Umfrage Identifikation relevanter Reviews / Protokolle Diskussion der Ergebnisse der Studie Formale Charakteristika von Cochrane Reviews Relevanz und Evidenzbedarf Abdeckung von therapeutischen Massnahmen durch Cochrane Reviews In Cochrane Reviews untersuchte Endpunkte In Cochrane Reviews untersuchte Patientengruppen Bedeutung der Studie Weiterhin offene Fragen Abbildungsverzeichnis...13 Tabellenverzeichnis...15 Anhang...17 Abkürzungen...17 Literaturverzeichnis Eingeschlossene Cochrane Reviews Eingeschlossene Protokolle für Cochrane Reviews Danksagung VII

8 Zusammenfassung Hintergrund Die vorliegende Arbeit ist eine Bedarfsuntersuchung für systematische Übersichtsarbeiten in Form von Cochrane Reviews am Beispiel des Diabetes mellitus Typ 2. Fragestellung 1. Wie gut sind interventionelle Fragestellungen in der Versorgung von Typ 2 Diabetikern bislang durch systematische Übersichtsarbeiten der Cochrane Collaboration abgedeckt? 2. Entspricht die bisherige Themenwahl von Cochrane Reviews dem klinischen Bedarf? Methodik Identifikation von Therapiemassnahmen des DM 2 auf der Grundlage publizierter Leitlinien b,d und einer Expertenbefragung. Anschliessend erfolgte eine Onlineumfrage an Mitgliedern der Deutschen Diabetesgesellschaft (DDG) a zur Erfassung von Relevanz und Evidenzbedarf der identifizierten Massnahmen. Den Umfrageergebnissen wurden die in der Cochrane Library (2/28) vorhandenen Reviews zum Thema DM 2 gegenübergestellt. Ergebnisse - 13 mögliche Therapiemassnahmen wurden identifiziert. Die Umfrage erreichte mit 459 Teilnehmern eine Responserate von 15%. Eine anschliessend durchgeführten Suche in der Cochrane Library ergab 56 Cochrane Reviews und 48 Protokolle zum Thema DM 2. Grundsätzlich entsprach die Abdeckung durch Cochrane Reviews der klinischen Relevanz. Relevante Gebiete der antidiabetischen Therapie, z.b. orale Antidiabetika, waren gut durch Cochrane Reviews abgedeckt. Bei geringer Relevanz, z.b. der komplementär-alternativen Massnahmen, existierten nur wenige Reviews. Ausnahmen waren neue Interventionen wie z.b. Amylinanaloga (geringe Relevanz, hoher Evidenzbedarf, Reviews noch nicht fertiggestellt) und Interventionen mit unmittelbar sichtbarer Wirkung, z.b. Interventionen der diabetischen Notfallbehandlung (hohe Relevanz, geringer Evidenzbedarf, keine Reviews). Trotzdem bestanden weiterhin Lücken in der Reviewabdeckung auch relevanter Massnahmen, wie z.b. bei der Therapie von diabetischen Folgeerkrankungen. Schlussfolgerungen - Insgesamt entsprach die bisherige Priorisierung bei der Themenwahl von Cochrane Reviews dem klinischen Bedarf. Trotz allem bestanden auch weiterhin bei relevanten Massnahmen Lücken in der Abdeckung. Die zukünftige Priorisierung sollte sich einerseits auf zügige Untersuchung von neuen Therapiemassnahen, sowie auf Abdeckung spezifischer Subgruppen (Therapie diabetischer Folgeerkrankungen) konzentrieren. Hierzu könnten Untersuchungen wie die vorliegende eine Hilfe sein. 1

9 Einleitung Innerhalb des letzten Jahrzehnts hat das Konzept der Evidenz-basierten Medizin zunehmend auch von klinischer Seite Akzeptanz erfahren. EbM, also Evidenz-basierte Medizin, ist der Gebrauch hochwertiger Evidenz in Kombination mit individueller Expertise des Klinikers bei Entscheidungen der Patientenversorgung. Trotz zunehmender Popularität der EbM besteht bei der praktischen Anwendung von Evidenz, z.b. in Form klinischer Studien oder systematischer Übersichtsarbeiten, immer noch ein grosses Hindernis darin, dass Erkenntnisse aus der Forschung nur langsam ihren Weg in den klinischen Alltag finden. Gründe sind die bisweilen schlechte Zugänglichkeit von Evidenz und ein meist begrenzter Zeitrahmen des Lesers. Diesem steht jedoch ein starker Anstieg der Publikationsmenge gegenüber. Eine Besserung dieser Problematik hat sich die 1993 gegründete Cochrane Collaboration durch Erstellung von systematischen Übersichtsarbeiten (sog. Cochrane Reviews) zum Ziel gesetzt. Cochrane Reviews fassen klinische Studien zu einer spezifischen interventionellen Fragestellung, d.h. einer therapeutischen Massnahme, zusammen. Auf diese Weise soll ein schnellerer und umfassenderer Zugriff auf Evidenz und somit eine breitere Anwendung ermöglicht werden. Abb. 1 Zunahme des Umfangs der Cochrane Library seit 1995, Stand 27, Issue 3 ( Veröffentlicht werden Cochrane Reviews in der Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR) der Cochrane Library. Abbildung 1 zeigt den Zuwachs an Cochrane Reviews seit 2

10 Gründung der Cochrane Collaboration im Jahr 1993 bis zum Jahr 27. Zur Zeit umfasst die Cochrane Library 3826 Reviews und 1959 Protokolle (CLIB 29, Issue 2). Bisher ist allerdings unklar, in wieweit relevante Fragestellungen der verschiedenen medizinischen Fachgebiete ausreichend durch Cochrane Reviews untersucht sind. Unbekannnt ist auch, wieviele Reviews überhaupt nötig sind, um alle relevanten Fragestellungen abzudecken. Die insgesamt benötigte Anzahl an Cochrane Reviews wurde auf ca. 1. geschätzt. (S. Mallet, 23) 1 Diese Schätzung berechnete sich aus der Anzahl der klinischen Studien im Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL, jetzt Clinical Trials) dividiert durch die durchschnittliche Anzahl an eingeschlossenen klinischen Studien pro Review. Eine Aussage darüber, wie gross der Bedarf gemessen an insgesamt denkbaren Fragestellungen ist, wird nicht gemacht. Eine einheitliche, am Bedarf orientierte Strategie zur Steuerung der Themenwahl wurde bisher nicht etabliert. Lediglich eine informelle Priorisierung der Themenwahl durch die jeweiligen Autoren existiert innerhalb der verschiedenen Review Gruppen. Eine solche Strategie könnte sich beim Schliessen von Lücken der Evidenzabdeckung jedoch als sehr wichtig erweisen. Die vorliegende Arbeit ist eine Bedarfsuntersuchung für systematische Übersichtsarbeiten am Beispiel des DM 2. Dieser stellt aufgrund seiner Mortalität, der potentiellen Behandelbarkeit und der Morbidität mit einer Vielzahl an Folgeerkrankungen eine besonders grosse medizinische, epidemiologische wie auch gesundheitsökonomische Herausforderung dar. Kernfragen der vorliegenden Studie sind folgende:wie gut ist der DM 2 bisher durch Cochrane-Reviews abgedeckt, und entspricht die bisherige Themenwahl von Cochrane- Reviews der klinischen Relevanz und dem von Klinikern empfundenen Evidenzbedarf? 3

11 Hintergrund 1. Evidenz in der Medizin Was ist Evidenz-basierte Medizin (EbM)? Geprägt wurde der Begriff der EbM zuerst durch David Sackett und Gordon Guyatt von der McMaster University, Hamilton, Kanada: EBM ist der gewissenhafte, ausdrückliche und vernünftige Gebrauch der gegenwärtig besten externen, wissenschaftlichen Evidenz für Entscheidungen in der medizinischen Versorgung individueller Patienten. Die Praxis der EBM bedeutet die Integration individueller klinischer Expertise mit der bestmöglichen externen Evidenz aus systematischer Forschung. (Sackett 1996) 2 EbM ist demzufolge die Interaktion von individueller Kompetenz einer medizinisch tätigen Person und dem Gebrauch der bestverfügbaren Evidenz in der Versorgung eines individuellen Patienten. Die hier angesprochene Evidenz hat in der Medizin meist die Form klinischer Studien, die in zunehmendem Masse auch in systematischen Übersichtsarbeiten zusammengefasst werden. Das Feld der EbM betrifft viele Berufsgruppen und wissenschaftliche Disziplinen, die sich mit Fragen der medizinischen Evidenz befassen. Die methodische Basis der EbM ist die klinische Epidemiologie. 2. Die Cochrane Collaboration als Quelle von Evidenz Ende der 7er Jahre des letzten Jahrhunderts beklagte Archibald Leman Cochrane, ein britischer Arzt und Epidemiologe, das Fehlen eines Evidenz, z.b. in Form klinischer Studien, zusammenfassenden Mediums: It is surely a great criticism of our profession that we have not organised a criticical summary, by specialty or subspecialty, adapted periodically, of all relevant randomised controlled trials. ( Cochrane, 1979) 3 4

12 Diesem Aufruf folgte Ian Chalmers, der massgeblich an der Gründung des Cochrane Zentrum UK im Jahr 1992 und der Cochrane Collaboration beteiligt war. Ziel der Cochrane Collaboration ist es, hochwertige Evidenz in Form von systematischen Überichtsarbeiten, zusammenzufassen und so besser zugänglich und erfassbar zu machen. Erstellt werden diese Cochrane Reviews von Autoren, die durch entsprechende Cochrane Review Gruppen betreut werden. Autoren wie Mitglieder können aus ganz unterschiedlichen Ländern und Professionen kommen. Die Publikation fertiggestellter wie auch geplanter Reviews (syn. Protokolle) erfolgt im Rahmen der Cochrane Library, in der Cochrane Database of systematic Reviews (CDSR). Da es sich bei der Cochrane Collaboration um eine bottom-up Organisation handelt, die wesentlich auf freiwillige Mitarbeit angewiesen ist, war bzw. ist eine Steuerung bei der Wahl von Reviewthemen schwierig. Zudem war in den Anfangsjahren die Zahl systematischer Übersichtsarbeiten sehr begrenzt, so dass zu dieser Zeit die Erstellung von neuen Cochrane Reviews überhaupt im Mittelpunkt stand und nicht so sehr die Art der Steuerung. Die Frage der Wirksamkeit der momentanen Art der Priorisierung von Themen für Reviews gelangte erst mit zunehmender Anzahl an fertiggestellten Cochrane Reviews zu ihrer heutige Wichtigkeit. 3. Wichtiges zum Diabetes mellitus Typ 2 Der Diabetes mellitus ist eine erbliche chronische Stoffwechselerkrankung, die auf einem absoluten oder relativen Mangel an Insulin beruht und in deren Folge, zumeist erst nach längerer Krankheitsdauer, Schäden an Blutgefässen und Nervensystem auftreten können. (G. Herold, 27) Epidemiologie des Diabetes mellitus Typ 2 Der DM 2 gehört gegenwärtig zur Gruppe der medizinisch wie auch volkswirtschaftlich gesehen global relevantesten Erkrankungen. Ein Anstieg der Prävalenz und Inzidenz fand sich bis vor kurzem v.a. in Ländern der ersten Welt, in denen eine hochkalorische Ernährung einhergeht mit relativem Bewegungsmangel. (R.J. Mash et al. 27) 5 Diese Entwicklung scheint jedoch in den letzten Jahren auch auf weniger entwickelte Länder überzugreifen, wie z.b. Afrika, Südostasien und Südamerika. Man geht davon aus, dass hier ebenfalls durch zunehmende Kalorienzufuhr eine relative Überernährung besteht, die 5

13 ausserdem durch Faktoren wie die genetische Disposition zur Insulinresistenz und soziokulturelle Gegebenheiten beeinflusst wird. (R.J. Mash et al. 27) 5 Auch galt der Typ 2 Diabetes bislang v.a. als eine Erkrankung des zweiten Lebensabschnittes. Dies hat sich in der Weise verändert, dass nun zunehmend auch Kinder und Jugendliche an ihm erkranken: In the USA the MS (Metabolisches Syndrom Anm.d.A.) is now being seen in adolescents and type 2 diabetes is predicted to be commoner than type 1 diabetes in this age group in the near future. (R.J. Mash et al. 27) 5 Abbildung 2 zeigt die Zunahme der Prävalenz des DM in verschienen Regionen der Erde. Eine Differenzierung in DM 1 und DM 2 war nicht möglich, da die zugrundeliegenden Quellen in der Gruppe der erwachsenen Diabetiker nicht zwischen DM 1 und DM 2 differenzieren. (S. Wild et al. 24) 6 [Mio.] Prävalenz 2 Prävalenz 23 5 Nord- und Südamerika Afrika Mittlerer Osten Europa Asien und Australasien Abb. 2 Prävalenz des Diabetes mellitus in absoluten Zahlen für das Jahr 2 und geschätzt für das Jahr 23. (S. Wild et al. 24) 6 Für das Jahr 2 wird die diabetesspezifischen Mortalität auf 2.9 Millionen Todesfälle weltweit geschätzt, das sind ca. 5.2 % aller Todesfälle. In ärmeren Ländern liegt der Anteil diabetes-assoziierter Todesfälle bei 2-3%, steigt aber auf über 8% in den USA, Kanada und dem mittlerem Osten an. Die globale Bedeutung der Erkrankung wird deutliche, wenn man beachtet, dass der Typ 2 Diabetes momentan weltweit die fünfthäufigste Todesursache ist. (Roglic et al., ) 7 6

14 3.2. Pathophysiologie Meist entwickelt sich ein Typ 2 Diabetes auf dem Boden eines metabolischen Syndroms. Dieses ist definiert als die Kombination von arteriellem Hypertonus, Adipositas, gestörter Glukosetoleranz und Dyslipoproteinämie. Das metabolische Syndrom gilt als eine Wohlstandskrankheit, die ausgelöst wird durch Überernährung bei gleichzeitigem Bewegungsmangel. Zwei Faktoren bestimmen die Entstehung eines DM 2: Periphere Insulinresistenz Skelettmuskulatur und Fettgewebe reagieren zunehmend schwächer auf Insulin. Der konsekutive Anstieg des Blutzuckers schädigt langfristig Gefässe, Nerven und anderen Strukturen. Gestörte Insulinsekretion Als Reaktion auf die Insulinresistenz erhöht sich anfänglich die Insulinsekretion des Pankreas, es kommt zur Hyperinsulinämie. Nur so ist die suffiziente Versorgung von z.b. der Skelettmuskulatur mit Glukose zu erreichen, und der Blutzuckerspiegel kann noch ausreichend reguliert werden. Allerdings stimuliert Insulin in Leber, Muskulatur und Fettgewebe die Triglyceridsynthese aus Kohlenhydraten und Fettsäuren der Nahrung. Es resultiert eine Verfettung bzw. Adipositas. Nach diesem anfänglichen Hyperinsulinismus schädigt die dauerhafte Überstimulation die Insulin-produzierenden Betazellen des Pankreas. Dieser irreversible Verlust an Betazellen verursacht langfristig ein Absinken des Insulinspiegels. Auf die anfängliche Hyperinsulinämie folgt ein erst relativer, später ein absoluter Mangel an Insulin, einhergehend mit einem zunehmenden Anstieg der Blutglukosekonzentration. Beide Faktoren, d.h. ein erhöhter Insulinspiegel und ein erhöhter Blutzuckerspiegel, bewirken letztlich eine Artero- bzw. Arteriosklerose sowie eine Nervenschädigung Symptomatik Ein DM 2 verläuft meist über Jahre hinweg unerkannt, mit milder bis keiner Symptomatik. Eine Akutsymptomatik mit starker Leistungsschwäche, Polydipsie/-urie, starkem 7

15 Gewichtsverlust und evtl. diabetischem Koma findet sich dehalb sehr viel seltener als beim Typ 1 Diabetes. Initiale Symptomatik des Typ 2 Diabetes können wiederkehrende Infektionen, nächtliche Wadenkrämpfe, Heisshunger und evtl. spontan auftretende Sehstörungen sein. Meist wird der Krankheitsverlauf allerdings durch die Folgeerkrankungen bestimmt Folgeerkrankungen Folgeerkrankungen sind fast in allen Fällen durch Schäden an kleinen wie grossen Gefässen (Mikro- /Makroangiopathie) und an Nerven (Neuropathie) bedingt. An welchen Organsystemen diese relevant werden, stellen Tab.1 und Tab. 2 dar. Tab. 1 Folgen der Makroangiopathie Pathogenese Organsystem Beispiele Makroangiopathie Kardiovaskuläre Erkrankungen KHK oder cerebrale AVK mit Herzinfarkt oder Schlaganfall pavk (periphere arterielle Verschlusskrankheit) Tab. 2 Folgen der Mikroangiopathie und Neuropathie Pathogenese Organsystem Beispiele Mikroangiopathie und Neuropathie Diabetischer Fuss Periphere Neuropathie Autonome Neuropathie Nephropathie, d.h. Nierenfunktionsstörung Retinopathie, d.h. Beteiligung der Augen z.b. Ulcus z.b. Schmerzen und Sensibilitätsverlust z.b. Magenlähmung oder erektiler Dysfunktion - - 8

16 3.5. Therapie des DM 2 Ziel der Therapie sind die Verbesserung der glykämischen Kontrolle einereits und die Prävention von Folge- und Begleiterkrankungen andererseits. Da in der Behandlung des DM 2 eine zunehmend wachsende Menge an Medikamenten und anderen therapeutischen Verfahren zur Verfügung steht, ist eine evidenz-basierte Absicherung besonders wichtig Interventionen zur Verbesserung der Glukosetoleranz Tabellen 3 bis 5 (s. Seite 1 u. 11) geben einen Überblick über Massnahmen zur Verbesserung der Glukosetoleranz. Führt eine initiale Lebensstiländerung nicht zu einem verbesserten Glukosestoffwechsel, so folgt die orale Mono- oder später Kombitherapie. Gebräuchliche Substanzen sind Metformin und Sulfonylharnstoffe. Im fortgeschrittenen Stadium ist zu suffizienter Blutzuckerkontrolle oft die Behandlung mit Insulin erforderlich. Tab. 3 Lebensstiländerung / orale Antidiabtika Massnahmen Lebensstiländerung Metformin Sulfonylharnstoffe Glitazone Alphaglukosidasehemmer Glinide Wirkungsweise Initial kann bei einem Grossteil der Patienten mittels einer Änderung des Lebensstils, wie z.b. körperlicher Aktivität oder Diät, eine ausreichende Senkung des Blutzuckerspiegels erreicht werden. Metformin gehört zur Klasse der Biguanide. Es hemmt die Glukoneogenese in der Leber, die intestinale Glukoseresorbtion und beschleunigt die Glukoseaufnahme in Muskelzellen. Sulfonylharnstoffe hingegen bewirken durch einen Eingriff in das Membranpotential der Betazellen des Pankreas eine vermehrte Insulinsekretion. Glitazone, sog. Insulinsensitizer, verbessern die Insulinresistenz. Alphaglukosidasehemmer hemmen die intestinale Glukoseresorbtion. Glinide stimulieren die pankreatogene Insulinsekretion. 9

17 Tab. 4 Insulintherapie Massnahmen Behandlung mit Basalinsulin Konventionelle Therapie Intensivierte Therapie Wirkungsweise Basalinsulin wirkt kontinuierlich über eine längere Zeit. Die konventionelle Therapie besteht in der Gabe von Mischinsulinen aus langwirksamem Basalinsulin und Normalinsulin Die intensivierte Therapie besteht in der Gabe eines langwirksamen Basalinsulins und eines schnellwirksamen Insulins zu den Mahlzeiten. Tab. 5 Neue Antidiabetika Neuere Substanzen - GLP-Analoga, Amylinanaloga und DPP-4-Hemmer haben das Potential die körpereigene Insulinproduktion in Abhängigkeit von der aufgenommenen Nahrungsmenge zu stimulieren. Die Insulinsekretion nähert sich somit einem physiologischen Verlauf Behandlung der Begleit- und Folgekrankheiten Die Behandlung der Folgeerkrankungen eines Typ 2 Diabetes beinhaltet für jede Art der Folgeerkankung neben der Blutzuckereinstellung und der Behandlung arteriosklerotischer Risikofaktoren sehr spezifische Massnahmen. Diese werden in den folgenden Listen, orientiert an den Nationalen Versorgungsleitlinien c der ÄZQ, exemplarisch dargestellt. Therapie makrovaskulärer Komplikationen wie koronarer Herzkrankheit, Schlaganfall oder peripher arterieller Verschlusskrankheit - Gefässverschlüsse - Medikamentöser Schutz vor Gefässverschlüssen (ASS, Clopidogrel, Marcumar usw.), Behandlung von Komplikation (z.b. Ballondilatation, Stenteinlage oder Anlage eines Bypasses) - Arterielle Hypertonie Behandlung mittels Blutdrucksenkern (Betablocker, ACE- Hemmer usw.) 1

18 - Dyslipidämie Behandlung mittels Fettsenkern (Statine, Fibrate usw.) Therapie mikrovaskulärer und neuropathischer Komplikationen - Diabetische Nephropathie - Behandlung z.b. mittels Blutdruckeinstellung (ACE- Hemmer), Proteinrestriktion oder letztlich Dialyse bzw. Nierentransplantation. - Diabetische Retinopathie - Behandlung z.b. mittels Angiogenesehemmern, Laserung oder, bei grauem Starr, einer Kataraktextraktion. - Diabetischer Fuss - Behandlung des diabetischen Fusses mittels medizinischer Fusspflege, speziellem Schuhwerk, durchblutungsfördernden Massnahmen bis hin zur chirurgischen Behandlung mittels Abtragung toten Gewebes oder letztlich der Amputation. - Diabetische Neuropathie - Behandlung z.b. durch Schmerzbekämpfung (NSAR, Opioide, Antiepileptika usw.) Die Therapie eines DM 2 besteht also zum Diagnosezeitpunkt v.a. aus Interventionen der Lebensstiländerung und wird mit zunehmender Erkrankungsdauer zur Behandlung mit oralen Antidiabetika, später mit Insulin eskaliert. Gleichzeitig werden Begleiterkerankungen, wie z.b. das metabolische Syndrom, und Folgeerkrankungen des Typ 2 Diabetes behandelt. 11

19 Fragestellung 1. Initial zu klärende Fragen: 1. Welche Massnahmen zur Therapie eines DM 2 existieren? 2. Als wie relevant werden die identifizierten Therapiemassnahmen eingeschätzt? 3. Als wie gross wird der Evidenzbedarf zu diesen Therapiemassnahmen empfunden? 2. Kernfragestellungen: 1. Welcher Anteil der denkbaren interventionellen Fragestellungen in der Versorgung von Typ 2 Diabetikern ist bisher durch systematische Übersichtsarbeiten der Cochrane Collaboration abgedeckt? 2. Entspricht die durch die bisherigen Cochrane Arbeiten dokumentierte Priorisierung der klinischen Relevanz bzw. dem Evidenzbedarf? Für beides ist die Einschätzung durch verschiedene in der Betreuung von Diabetikern engagierte Berufsgruppen entscheidend (s. Fragestellung 1.2 und 1.3). 3. Gibt es bestimmte Patientengruppen, die besonders häufig und umfassend (oder selten und ungenügend) berücksichtigt sind? 4. Wie gut werden unterschiedliche Endpunkte in den bisherigen Arbeiten abgebildet (z.b. Surrogatendpunkte vs. patientenrelevante Kriterien)? 3. Sekundäre Fragestellungen 1. Wie lange dauert die Fertigstellung eines Reviews nach Protokollpublikation? 2. Wie gross ist die Anzahl eingeschlossener Studien, welche Studien werden eingeschlossen und wie ist die Qualität der eingeschlossenen Studien? 3. Wie gross ist der Anteil an Reviews, in denen eine Metaanalyse durchgeführt wird? 4. Wie gross ist der Anteil an Reviews mit konklusiven Ergebnissen? 12

20 Methodik Die Methodik der vorliegenden deskriptiven Studie basierte auf der Identifikation therapeutischer Interventionen und der Identifikation von Cochrane Reviews zu diesen Interventionen. Da postuliert werden muss, dass nicht alle Interventionen gleichrangig sind in Bezug auf klinische Relevanz und Evidenznotwendigkeit, führten wir in einem Zwischenschritt eine Umfrage zur Bewertung dieser Kriterien durch. (Abb.3) Identifikation denkbarer Interventionen zur Therapie des DM 2 mittels Durchsicht von Leitlinien Bewertung dieser Interventionen in Relevanz und Evidenzbedarf mittels Umfrage Identifikation fertiggestellter Cochrane Reviews zu diesen Interventionen Erfassung weiterer Charakteristika der identifizierten Reviews Abb. 3 Auf einen Blick ein vereinfachtes Schema unseres Vorgehens 1. Katalog therapeutischer Massnahmen des DM 2 Die Identifikation vorhandener Leitlinien basierte auf dem Leitlinien-Clearing-Verfahren des Ärztlichen Zentrums für Qualität in der Medizin (ÄZQ). Dieses Verfahren beinhaltet eine multinationale Sammlung an Leitlinien, die mittels systematischer Recherche, sowie Qualitäts- und Angemessenheits-Bewertung durch unabhängige Expertengruppen zusammengestellt wurde. Anschliessend erfolgte die Identifikation aller in den Leitlinien aufgeführten therapeutischen Massnahmen des DM 2. Zusätzlich wurde der Massnahmenkatalog durch Internetrecherche, u.a. der Webportale des Guidelines International Network (G-I-N), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) und der 13

21 Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) ergänzt. In einem letzten Schritt wurde der Massnahmenkataloges zur Beurteilung seiner Aktualität und Vollständigkeit einer Reihe von Diabetesexperten vorgelegt. Liste aller identifizierten Leitlinien: (1) American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) and American College of Endocrinology (2) The American Association of Clinical Endocrinologists Medical guidelines for the management of diabetes mellitus: The AACE system of intensive diabetes self-management. Endocrine Practice 6 (1): (2) American Board of Family Practice (ABFP) (1999; 21) Diabetes mellitus. Lexington: Medical Learning Company. (3) American Diabetes Association (ADA) (21) Clinical practice recommendations 21. Diab Care 24 (Suppl 1): S1-S133. (4) Joint Working Party of the British Diabetic Association (BrDA) (1993) Guidelines for good practice in the diagnosis and treatment of non-insulin dependent diabetes mellitus. J R Coll Physicians Lond 27: (5) Canadian Diabetes Association (CDA) (1998) 1998 Clinical practice guidelines for the management of diabetes in Canada. CMAJ 159 (Suppl 8): S1-S29. (6) Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (1991) The prevention and treatment of complications of diabetes mellitus: A guide for primary care practitioners. CDC Centers for Disease Control and Prevention. (7) Colorado Clinical Guidelines Collaborative (CCGC) (2) Continuing care of the adult patient with diabetes mellitus. Denver: Colorado Medical Society. (8) Deutsche Diabetes-Gesellschaft (DDG) (2) Evidenzbasierte Diabetes-Leitlinien DDG. (9) European Diabetes Policy Group (EDPG) (1999) A desktop guide to type 2 diabetes mellitus. Brüssel: Walter Wirtz. (1) The Hawaii State Department of Health (Haw.), Agbayani, NL, Andrade D, Bogdon, P (1998) Hawaii State practice recommendations for diabetes mellitus. Hawaii: The Hawaii State Department of Health, Diabetes Control Program. (11) Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) (2) Management of type 2 diabetes mellitus. Bloomington: Institute for Clinical Systems Improvement Health care guidelines. (12) Nederlands Huisarten Genootschap (NHG, Dutch College of General Practitioners) (1993) NHG-Standard Typ II Diabetes mellitus. 14

22 (13) New South Wales Health Department (NSW) (1996) Principles of care and guidelines for the clinical management of diabetes mellitus. Sydney: NSW Health Department, Improving diabetes care and outcomes. (14) New Zealand Guidelines Group (NZZG) (2) Primary care guidelines for the management of core aspects of diabetes care. (15) Sächsische Landesärztekammer (SLÄK) (2) Diabetes mellitus Typ 2. Dresden. (16) Vermont Program for Quality in Health Care (VPQHC) (1999) Recommendations for management of diabetes in Vermont. Montpelier. (17) Veterans Health Administration (VHA) (1999) VHA/DOD Clinical practice guidelines for management of diabetes mellitus in the primary care setting. Version 2.2. Washington DC. 2. Erstellung und Auswertung der Umfrage 2.1. Fragestellung Zur Bewertung der in den Listen zusammengestellten therapeutischen Interventionen führten wir eine Internet-basierte Umfrage durch. Untersucht wurden folgende zwei Fragestellungen: (1) Als wie hoch wird die klinische Relevanz von Interventionen zur Behandlung des DM 2 eingeschätzt? (2) Als wie hoch wird der Evidenzbedarf zu diesen Massnahmen angesehen? 2.2. Erstellung der Fragebögen Die Erstellung der Fragebögen erfolgte basierend auf den vorher in den Leitlinien identifizierten therapeutischen Interventionen zur Behandlung eines DM 2. Zu jeder aufgeführten Intervention hatten die Teilnehmer die Möglichkeit, ihre Angaben auf einer nicht kontinuierlichen Skala von extrem wichtig bis unwichtig in 5 Abstufungen abzugeben. Desweiteren konnte zu jeder Interventionsgruppe ein freitextlicher Kommentar abgegeben werden. 15

23 Zusätzlich zum inhaltlichen Frageteil enthielt der Fragebogen eine Frage nach der Berufsgruppe des Teilnehmers. Hierzu konnte er entweder aus vorgegebenen Möglichkeiten wählen oder seine Berufsgruppe freitextlich angeben. In der letzten Frage wurden die Teilnehmer um Angaben zu ihrer Erfahrung mit EbM bzw. entsprechenden Literaturdiensten gebeten. Antworten konnten mittels einer nicht kontinuierlichen Skala von nutze ich täglich bis ist mir unbekannt in sechs Abstufungen gegeben werden. Zur Erstellung der Fragebögen nutzten wir die Software SelectSurvey Version der Firma ClassApps ( Diese bietet die Möglichkeit der Internet-basierten Erstellung von Umfragen, die dann per an Teilnehmer versandt werden können. Ergebnisse der Umfrage wurden mittels Datenexport in SPSS/Excel ausgewertet. Nach Fertigstellung der Rohversion des Fragebogens wurden im Rahmen einer Pilotumfrage einige Exemplare der Umfrage an Testteilnehmer versandt und diese um Kommentare bezüglich fehlender oder obsoleter Interventionen gebeten (1 Diabetesspezialist, 1 klinischer Pharmakologe, 1 Diabetesschwester, 1 Endokrinologe, 2 Allgemeinmediziner). Weitere Modifikationen, wie z.b. das Hinzufügen von zusätzlichen Massnahmen bzw. Fragestellungen, ergaben sich jedoch nach Erhalt der Ergebnisse der Testumfrage nicht. Lediglich kleinere Umformulierungen wurden noch durchgeführt. Ein Exemplar des Fragebogens befindet sich im Anhang. Nach der Pilotumfrage enthielt der Fragebogen in seiner entgültigen Version 135 Fragen in den folgenden 2 Themenkomplexen: (1) Berufsgruppe des Teilnehmers (2) Massnahmen der Lebensstiländerung (3) Komplementär-alternative Massnahmen (4) Orale antidiabetische Therapie (5) Insulintherapie (6) Antidiabetische Therapie mittels neuer Medikamente (7) Therapie von Begleiterkrankungen Behandlung der Dyslipidämie (8) Therapie von Begleiterkrankungen Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen bzw. Behandlung eines Hypertonus (9) Therapie von Folgekrankheiten Behandlung des diabetischen Fusses 16

24 (1) Therapie von Folgekrankheiten Behandlung der diabetischen Polyneuropathie (11) Therapie von Folgekrankheiten Behandlung der diabetischen Nephropathie (12) Therapie von Folgekrankheiten Behandlung diabetischer Augenerkrankungen (13) Therapie neurologischer und psychiatrischer Störungen bei DM 2 (14) Therapie akuter Notfälle Behandlung des ketoazidotischen / hyperosmolaren Komas (15) Therapie akuter Notfälle Behandlung der Hypoglykämie (16) Perioperatives Diabetesmanagement (17) Komplexe Interventionen allgemein (18) Komplexe Interventionen Betreuung durch Spezialisten (z.b. Retinopathiescreening durch Augenarzt) (19) Komplexe Interventionen Ausbildung von Patienten und anderen relevanten Personen (2) Frage zur Erfahrung des Teilnehmers mit medizinischen Literaturdiensten (z.b. PubMed; diese Frage dient als Marker der EBM-Erfahrung des Umfrageteilnehmers) 2.3. Durchführung der Umfrage Die Umfrage wurde aufgrund des grossen Umfanges in zwei Teile geteilt. Von diesen beinhaltete einer Fragen zur Relevanz therapeutischer Massnahmen in der Patientenbetreuung, der andere Fragen zum empfundenen Evidenzbedarf der jeweiligen Massnahmen. Potentielle Teilnehmer konnten per Münzwurf einen der beiden Umfrageteile wählen. Mehrfachbeantwortung eines Umfrageteils durch die gleiche Person war nicht möglich. Die Einladung zur Teilnahme an der Umfrage erfolgte zu Beginn der Umfragelaufzeit und ein zweites Mal eine Woche vor dem Ende der Umfragelaufzeit mittels des -Verteilers der Deutschen Diabetesgesellschaft (DDG). Es konnten so über 3 potentielle Teilnehmer erreicht werden. Genaue Zahlen konnten von Seiten der DDG nicht mitgeteilt werden Auswertung der Umfrage Nach Abschluss der Umfrage wurden die gesammelten Daten mittels der Statistik-Software SPSS ausgewertet. Die Auswertung umfasste folgende Punkte: (1) Umfrageteilnehmer Anzahl Verteilung der Berufsgruppen unter den Teilnehmern 17

25 Responseverhalten der Teilnehmer Einfluss der Erfahrung des Umfrageteilnehmers mit Evidenzprodukten auf Forderung nach Evidenzabsicherung der bewerteten Interventionen (2) Einschätzung der klinischen Relevanz der angeführten Massnahmen durch Teilnehmer (3) Einschätzung des Evidenzbedarfes der angeführten Massnahmen durch Teilnehmer Zur Erfassung des Einflusses von Evidenzerfahrung auf den Evidenzbedarf wurde der Mittelwert der 4 Antworten jedes Teilnehmers auf die Fragen zur Evidenzerfahrung gebildet. Ein Wert von sechs stand für grosse Evidenzerfahrung, ein Wert von eins für geringe Evidenzerfahrung. Teilnehmer, deren Wert über dem Mittel der Skala lagen wurden als evidenzerfahren, Teilnehmer mit einem kleineren Wert als evidenzunerfahren gewertet. Die Darstellung der Umfrageergebnisse erfolgte grafisch. Zur weiteren Beschreibung der Umfrageergebnisse wurden die jeweiligen Extreme, d.h. Kategorie 1 und 2 in weniger wichtig und Kategorie 4 und 5 in sehr wichtig zusammengefasst, Kategorie 3 wurde als wichtig belassen. Die sich daraus ergebenden werte sind im Ergebnisteil in Klammern hinter den genannten Massnahmen zu finden. 3. Evaluation der systematischen Übersichtsarbeiten in der Cochrane Library Zur Identifikation vorhandener Cochrane Reviews wurde die Cochrane Database of systematic Reviews der Cochrane Library (28, Issue 2) durchsucht. Suchterm war diabet*, die Suche bezog sich auf Titel, Abstract und Keywords. Berücksichtigt wurden sowohl fertige Reviews als auch Protokolle. Anschliessend wurde die Auswahl durch Ansicht der Abstracts, falls notwendig auch der Volltexte auf die den DM 2 betreffenden Arbeiten eingegrenzt. Die Evaluation der identifizierten Cochrane Reviews erfolgte mittels eines standardisierten Erfassungsbogens, der folgende Kriterien enthielt: (1) Erstellungs- und Updatedatum des Reviews/Protokolls (2) Autoren des Reviews (3) Untersuchte Intervention, Patientengruppen, Vergleichsinterventionen und Outcomes, in Titel wie gesamtem Review 18

26 (4) Durchsuchte Datenbanken (5) Einschlusskriterien berücksichtigter Stuudien Sprache Design (Randomisierung, Verblindung usw.) (6) Durchführung einer Metaanalyse (7) Anzahl eingeschlossener wie ausgeschlossener Studien (8) Qualität eingeschlossener Studien (nach Aussage der Autoren) (9) Aussagekraft des Reviews Die Kategorien des Erfassungsbogens definitiv empfehlenswert, unentschieden (da ebenbürtig gegenüber Vergleichsinterventionen) und nicht empfehlenswert wurden als aussagekräftiges Reviewergebnis, die Kategorien eher empfehlenswert und unterschiedlich bzgl. Subgruppen/Endpunkte /Vergleichsinterventionen als eingeschränkt aussagekräftiges Reviewergebnis und die Kategorie unklar, neue Studien nötig als nicht aussagekräftiges Reviewergebnis gewertet Gegenüberstellung - In wieweit decken Reviews / Protokolle das Spektrum an therapeutischen Interventionen des DM 2 ab? In diesem Schritt erfolgte die Gegenüberstellung der identifizierten Cochrane Reviews zum Thema DM 2 und der Gesamtheit an möglichen therapeutischen Interventionen bei DM 2. Hierbei war zu berücksichtigen, dass manche Massnahmen als Testinterventionen, andere zusätzlich als Vergleichsinterventionen in Reviews bzw. Protokollen enthalten sind. Eine Intervention kann also das explizite Thema eines Reviews sein, z.b. Sulfonylharnstoffe bei DM 2. Sie kann zusätzlich aber auch in anderen Reviews als eine von mehreren Interventionen untersucht werden, mit der die Testintervention verglichen wird. Die Ergebnisse der Gegenüberstellung sind in folgender Weise dargestellt: Die vertikale Reihenfolge der Diagramme entspricht dem Mittelwert der in der Umfrage angegebenen klinischen Relevanz einer Massnahme. Untergruppen innerhalb einer Interventionsgruppe wurden durch Umrandung weiter voneinander abgesetzt. (Abb.4a und Abb.4b) 19

27 an auf diese Frage erhaltenen Antworten Um welche Intervention handelt es sich im jeweiligen Diagramm? Absolute Anzahl an Antworten zu einer Antwortkategorie Klinische Relevanz bzw. Evidenzbedarf (1 = kaum relevant bis 5 = extrem relevant) N = Anzahl an Antworten auf diese Frage Mittel = arithmetisches Mittel Std. Dev. = Standardabweichung Abb. 4a Legende zu Diagrammen des Ergebnisteils Umfrageergebnisse Reviews Testintervention* Protokolle Testlintervention* Reviews Test- und Vergleichsinterventionen* Protokolle Test- und Vergleichsinterventionen* Therapie allg. 1 1 Nicht-medikamentöse 2 Therapie Medikamentöse 1 1 Therapie * absolute Anzahl Wie aus dem Beispiel ersichtlich finden sich zu der Intervention Therapie allg. ein Review und kein Protokoll, in denen die allg. Therapie des DM 2 als Titelintervention untersucht wurde. In einem Review und keinem Protokoll wurde die allg. Therapie als Vergleichsintervention mit eingeschlossen. Abb.4b Legende zu Tabellen des Ergebnisteils vorhandene Reviews/Protokolle 2

28 3.2. Untersuchung der in Reviews definierten Endpunkte Folgende Fragen wurden in Bezug auf Endpunkte untersucht: (1) Wurden patientenrelevante Endpunkte definiert? (2) Wieviele Zielpunkte betrafen die gewünschte Wirkung einer Intervention, wieviele eventuell schädliche Nebenwirkungen? Basierend auf der Leitliniensammlung des Clearingverfahrens des Ärztliches Zentrum für Qualität in der Medizin (ÄZQ) wurde eine Liste an insgesamt möglichen Endpunkten erstellt. Diese wurden dann weiter in harte Endpunkte, Surrogatendpunkte und alltagsrelevante Endpunkte unterteilt. Anschliessend erfolgt in tabellarischer Form eine Gegenüberstellung aller potentiell möglichen Endpunkte und der Menge an tatsächlich in Reviews untersuchten Endpunkten. Im folgenden sind alle potentiell mögliche Endpunkte gelistet: Harte Endpunkte: (1) Gesamtmortalität (2) Gesamtmorbidität (3) Diabetesspezifische Mortalität (4) Diabetesspezifische Morbidität (5) Stabile Angina pectoris / ACS (6) Apoplex (7) KHK (8) Amputation (9) Diabetischer Fuss (1) Diabetisches Ulcus (11) Infektion eines Ulcus (12) Heilungszeit eines Ulcus (13) Visus (14) Retinopathie (15) Makulaödem (16) Katarakt (17) Dialysepflicht (18) Sensorische Neuropathie (19) Autonome Neuropathie 21

29 (2) Vaskulopathie (21) Gehstrecke (22) Hypoglykämie-Episoden Surrotgatendpunkte: (1) glykämische Kontrolle (HbA1c) (2) Glukosetoleranz (3) Seruminsulin / C-Peptid (4) Lipidestatus (5) Körpergewicht / BMI (6) Blutdruck (7) Laborchemische Parameter einer Niereninsuffizienz (Nephropathie) (8) Hyperglykämie Alltagsrelevante Endpunkte: (1) Lebensqualität (2) Arbeitsunfähigkeitstage (3) Diabetesspezifische Hospitalisation (4) Kosten Zusätzlich wurden interventionsspezifische unerwünschte Wirkungen als Endpunkte gewertet. 22

30 3.3. Untersuchung der in Reviews eingeschlossenen Patientengruppen Entsprechend der Leitliniensammlung des Clearing-Verfahrens der ÄZQ wurde eine Liste aller möglicher Patientengruppen erstellt. (Tab.6) Tab. 6 Patientengruppen Patientengruppen Patientensubgruppen Weitere Patientensubgruppen Prädiabetiker - - Diabetiker allg. - - Typ 2 Diabetiker Typ 2 Diabetiker im Kindesalter - Typ 2 Diabetiker im Erwachsenenalter - Typ 2 Diabetiker bei Adipositas - Typ 2 Diabetiker mit oraler Einstellung Typ 2 Diabetiker mit Insulinpflicht Typ2 Diabetiker mit Therapieresistenz Typ2 Diabetiker mit Komorbidität allg. Typ2 Diabetiker mit Dyslipidämie Typ 2 Diabetiker mit kardiovaskulärer Erkrankung Dyslipidämie nach Myokardinfarkt/Schlaganfall Patient mit Zeichen einer Makro-/Mikroangiopathie Patient nach Myokardinfarkt/Schlaganfall 23

31 Typ2 Diabetiker mit Komorbidität allg. (Fortsetzung) Typ 2 Diabetiker mit arteriellem Hypertonus Grenzwerthypertoniker Patient mit leichter und mittelschwerer Hypertonie Patient mit schwerer Hypertonie jüngere Hypertoniker Hypertoniker mit kardiovaskulären RF Hypertoniker mit Herzinsuffizienz Hypertoniker mit Mikroalbuminurie Typ 2 Diabetiker mit metabolischem Syndrom Typ2 Diabetiker mit Folgeekrankung Typ2 Diabetiker mit diabetischem Fuss Patient mit diabetischem Fuss mit rezidivierenden Ulcera Patient mit diabetischem Fuss mit pavk Patient mit diabetischem Fuss mit Neuropathie Patient mit Charcot-Fuss Patient mit chronischen Wunden 24

32 Typ2 Diabetiker mit Folgeekrankung (Fortsetzung) Typ2 Diabetiker mit diabetischer PNP allg. Patient mit Neuropathie mit Schmerzen Patient mit autonomer diabetischer Neuropathie Patient mit Orthostasesyndrom Patient mit Gastroparese Patient mit Stuhlunregelmässigkeiten Patient mit diabetischer Zystopathie Patient mit erektiler Dysfunktion Patient mit neuropathischem Ödem Patient mit sudomotorischer Dysfunktion Patient mit Defekt des pupillomotorischen Systems Typ2 Diabetiker mit diabetischer Nephropathie Patient mit Mikroalbuminurie Patient mit Niereninsuffizienz Patient mit terminaler Niereninsuffizienz

33 Typ2 Diabetiker mit Folgeekrankung (Fortsetzung) Typ2 Diabetiker mit diabetischer Retinopathie Patient mit nichtproliferativer Retinopathie Patient mit proliferativer diabetischer Retinopathie Patient mit Makulaödem Katarakt Offenwinkelglaukom Typ 2 Diabetiker mit Erkrankungen des oralen Bereiche - - Typ 2 Diabetiker mit neurologischer oder psychiatrischer Erkrankung - - Typ 2 Diabetiker mit Akutkomplikationen Patient mit ketoazidotischem Koma / hyperosmolarem Koma - Patient mit Hypoglykämie - Extragruppen Typ 2 Diabetiker während Schangerschaft Typ 2 Diabetiker mit infauster Komorbidität Typ 2 Diabetiker in peri- /postopertivem Zustand Typ 2 Diabetiker mit Medikation-einschränkender Komorbidität

34 Extragruppen (Fortsetzung) Typ 2 Diabetiker mit Hypoglykämiewahrnehmungsstörungen Typ 2 Diabetiker bei Nikotinabusus Typ 2 Diabetiker-betreuendes medizinisches Personal Die Gegenüberstellung aller potentiell möglichen Patientengruppen und der tatsächlich in Reviews untersuchten Patientengruppen erfolgt in Abschnitt 4.1. des Ergebnisteils. 27

35 Ergebnisse 1. Beschreibung der Umfrageteilnehmer Die Zahl der angeschriebenen Personen lag bei rund 3. Die Umfrage hatte eine Laufzeit von 6 Wochen und fand vom bis zum statt. Während dieser Laufzeit beantworteten 229 Personen den Umfrageteil zur Massnahmenrelevanz und 23 Personen den Umfrageteil zum Evidenzbedarf Berufsgruppen Unter den Teilnehmern der Umfrage waren die verschiedenen Berufsgruppen der Diabetikerbetreuung ähnlich in den beiden Umfrageteilen repräsentiert. Der Anteil an Diabetologen lag jeweils bei zwischen 4% und 5% (Tab. 7) Tab. 7 Zuordnung der Umfrageteilnehmer zu verschiedenen Berufsgruppen der Diabetikerbetreuung Berufsgruppe Umfrageteil zur klinischen Relevanz (absolute Anzahl / gerundeter satz an Gesamtzahl) Umfrageteil zum Evidenzbedarf (absolute Anzahl / gerundeter satz an Gesamtzahl) Diabetologe 17 (47%) 99 (43%) Internist ohne Zusatzbezeichnung Allgemeinmediziner ohne Zusatzbezeichnung Anderer Facharzt ohne Zusatzbezeichnung 15 (7%) 3 (14%) 3 (1%) 1 (4%) 3 (1%) (%) Endokrinologe 7 (3%) 16 (7%) Arzt in/ohne Weiterbildung 1 (4%) 9 (4%) Diabetesberater (nach DDG) 31 (14%) 21 (9%) Diabetesassistent (nach DDG) 15 (7%) 9 (4%) 28

36 Fachpsychologe für Diabetes (nach DDG) 6 (3%) 2 (1%) Betroffener (%) 2 (1%) Andere Berufsgruppen 13 (6%) 14 (6%) Keine Angabe der Berufsgruppe 19 (8%) 18 (8%) Gesamtzahl (N) 229 (1%) 23 (1%) 1.2. Responseverhalten In beiden Umfrageteilen nahm die Response mit zunehmender Anzahl der schon beantworteten Fragen gleichmässig ab, d.h. ein Teil der Teilnehmer führte die Umfrage nicht zu Ende. Von den insgesamt rund 23 Teilnehmern pro Umfrageteil beantworteten 178 (78%) die erste Frage zum Thema Massnahmenrelevanz und 1 (76%) die erste Frage zum Thema Evidenzbedarf. Die letzte Frage im Umfrageteil Massnahmenrelevanz wurde von 135 Personen (59%) beantwortet, im Umfragebogen zum Thema Evidenzbedarf antworteten 119 Personen (52%) auf die letzte Frage. Dieses Responseverhalten war in den beiden Fragebogenteilen, wie auch in den verschiedenen Berufsgruppen ähnlich (Abb.5). 29

37 Alle Antwortenden Diabetologen Diabetesassistenten / Diabetesberater Abb. 5 Responserate (y-achse) pro Fragenkomplex (x-achse); die Fragen sind entsprechend der Reihenfolge der Umfrage angeordnet; gestrichelte Linie = Responserate des Umfrageteils Evidenzbedarf, durchgezogene Linie = Responserate des Umfrageteils Massnahmenrelevanz 3

38 Alle Antwortenden Diabetologen Diabetesassistenten / Diabetesberater Abb. 5 (Fortsetzung) Responserate (y-achse) pro Fragenkomplex (x-achse); die Fragen sind entsprechend der Reihenfolge der Umfrage angeordnet; gestrichelte Linie = Responserate des Umfrageteils Evidenzbedarf, durchgezogene Linie = Responserate des Umfrageteils Massnahmenrelevanz 31

39 Die Gegenüberstellung des Responseverhaltens verchiedener Berufsgruppen ergab, dass folgende Faktoren sich negativ auf das Responseverhalten auszuwirken scheinen: 1. Wenig Vertrautheit der jeweiligen Berufsgruppe mit den in den Fragen enthaltenen Massnahmen: Fragen zu Massnahmen, die nur spezielle Patientengruppen betreffen (z.b. Relevanz der Gabe von Midodrin zur Blutdrucksteigerung bei autonomer Polyneuropathie; 1 Anworten / 229 Teilnehmer ) Fragen zu neuen therapeutischen Massnahmen, v.a. zu neuen Medikamenten wie z.b. klinische Relevanz von Exenatid (EMEA-Zulassung 26; 135 Antworten / 229 Teilnehmer), Pramlintid (FDA-Zulassung ; 126 Antworten / 229 Teilnehmer) und Sitagliptin (EMEA-Zulassung 27; 13 Anworten / 229 Teilnehmer) Fragen zu Massnahmen, die Komorbiditäten bzw. Folgeerkrankungen wie Dyslipidämie, KHK, cerebrale AVK und pavk betreffen (d.h. Erkrankungen, deren Behandlung meist nicht durch auf Diabetes spezialisiertes Personal durchgeführt wird) 2. Spätere Position im Fragebogen und hohe Anzahl an Fragen innerhalb eines Fragenkomplexes (z.b. Massnahmenrelevanz bei diabetischer autonomer PNP mit 27 Massnahmen; 118 Antworten / 229 Teilnehmer) 1.3. Einfluss von Vorerfahrung des Umfrageteilnehmers mit Evidenzprodukten auf den empfundenen Evidenzbedarf Die Gegenüberstellung der evidenzerfahrenen und der evidenzunerfahrenen Gruppe zeigte keine relevanten Unterschiede im Antwortverhalten, weder im Umfrageteil Evidenzbedarf, noch im Umfragteil Massnahmenrelevanz. (Abb. 6) 32

40 Abb. 6 Evidenzbedarf (y -Achse, 1 = sehr geringer bis 5 = grosser Evidenzbedarf) innerhalb der Gruppe Evidenz-erfahrener (durchgezogene Linie) und Evidenz-unerfahrener Personen (gstrichelte Linie) pro Interventionsgruppe (y-achse). 33

41 Abb. 6 (Fortsetzung): Evidenzbedarf (y -Achse, 1 = sehr geringer bis 5 = grosser Evidenzbedarf) innerhalb der Gruppe Evidenz-erfahrener (durchgezogene Linie) und Evidenz-unerfahrener Personen (gstrichelte Linie) pro Interventionsgruppe (y-achse). Die Ergebnisse der Umfrage werden im Folgenden detailliert dargestellt (s.ergebnisteil, Abschnitt 3). 34

42 2. Ergebnisse der Suche in der Cochrane Library Die Suche ergab 162 Funde, davon waren 15 Reviews und 57 Protokolle. Acht der 15 Reviews befanden sich im Status withdrawn. Zurückgezogen wurden Reviews v.a. bei fehlender Aktualisierung, meist aufgrund von Änderungen in der personellen Zusammensetzung einer Review Gruppe. Insgesamt wurden nach Durchsicht von Titel, Abstrakt, Referenzen und Keywords 14 Reviews und Protokolle als relevant eingestuft, davon waren 56 Reviews und 48 Protokolle. Die Untersuchung von prozeduralen Charakteristika ergab eine mittlere Erstellungsdauer von 18 Monaten mit im Durchschnitt 17 eingeschlossenen und 36.5 ausgeschlossenen Studien pro Review. Mit 77% wurden in den meisten Reviews mehrheitlich nur randomisierte kontrollierte Studien eingeschlossen, deren Qualität durch die Reviewautoren in 7% als variabel bis schlecht eingestuft wurde. Nur 2% der eingeschlossenen Studien wurden als qualitativ gut beurteilt. Die Aussagekraft von Reviews wurde in 39% als gut bewertet, trotzdem forderten alle Reviews die Durchführung weiterer Studien zum untersuchten Thema (Tab.8). Tab. 8 Prozedurale Charakteristika von Cochrane Reviews Mittlere Erstellungsdauer eines Cochrane Reviews Durchschnittliche Anzahl eingeschlossener Studien nach Durchsicht der Abtracts Durchschnittliche Anzahl ausgeschlossener Studien nach Durchsicht der Abtracts 18 Monate (Median) Range: 12 Monate IQR: (Median) Range: Studien IQR: 23 36,5 (Median) Range: 131 Studien IQR: 63 Studien Art eingeschlossener Studien (Anzahl) nur randomisierte klinische Studien 43 (77%) auch quasirandomisierte Studien 9 (16%) auch nicht-randomisierte Studien 4 (7%) nicht-experimentelle Studien 9 (16%) 35

43 Bewertung der Qualität eingeschlossener Studien (nach Aussage der Autoren) Gut 1 Review (2%) Variabel 19 Reviews (34%) Schlecht 2 Reviews (36%) nicht explizit bewertet 13 Reviews (23%) keine Studien vorhanden 3 Reviews (5%) Anzahl an Cochrane Reviews die eine 39 (7%) Metaanalyse beinhalteten Aussagekraft von Reviews (Anzahl) Aussagekräftiges Ergebnis 22 (39%) Eingeschränkt aussagekräftiges Ergebnis (44%) Nicht-aussagekräftiges Ergebis 9 (16%) Weitere Studien werden gefordert 56 (1%) 3. Ergebnisse der Umfrage und Gegenüberstellung der Cochrane Reviews 3.1. Lebensstiländerungen und Gewichtsverlust Massnahmen der Lebensstiländerung wurden als in der Patientenversorgung besonders bedeutsam angesehen. Die Umfrageteilnehmer bewerteten sie durchschnittlich in 59% als sehr wichtig. Geringere Wichtigkeit schienen nur die medikamentöse (5,6% sehr wichtig) und chirurgische Gewichtsreduktion (1,7% sehr wichtig) sowie die Gabe von Nahrungsmittelzusätzen (4% sehr wichtig) zu besitzen (Abb.7 und Abb.8). Die Einschätzung der klinischen Relevanz entsprach im allgemeinen dem Evidenzbedarf. Die medikamentöse und die chirurgische Gewichtsreduktion schienen einen etwas höheren Evidenzbedarf als klinische Relevanz zu besitzen (47,4% sehr wichtig / 35,1% sehr wichtig). (Abb.7 u. Abb.8) 36

44 Physische Aktivität und Diät Klinische Relevanz Evidenzbedarf physische Aktivität N = 171 Mittel = 4,1 Std.Dev. = 1, Diät bzw. Gewichtsverlust allgemein N = 178 Mittel = 4,17 Std.Dev. =, Diät bzw. Gewichtsverlust allgemein N = 1 Mittel = 3,93 Std.Dev. =, Kalorienreduktion N = 177 Mittel = 3,89 Std.Dev. =, Kalorienreduktion N = 172 Mittel = 3,66 Std.Dev. = 1,5 Fettreduktion bzw. Einnahme ungesättigter Fettsäuren Fettreduktion / Einnahme ungesättigter Fettsäuren 1 8 N = N = 17 6 Mittel = 3,7 4 5 Mittel = 3,57 2 Std.Dev. =,94 Std.Dev. = 1, Alkohol bzw. Nikotinkarenz Alkohol- bzw. Nikotinkarenz N = Mittel = 3, Std.Dev. =,93 5 N = 169 Mittel = 3,3 Std.Dev. = 1,17 Kohlenhydratreduktion / Einnahme komplexer KH N = Mittel = 3, Std.Dev. =, Salzreduktion Salzreduktion N = Mittel = 2, Std.Dev. =,91 5 N = 173 Mittel = 2,96 Std.Dev. = 1,3 1 5 Nahrungsmittelzusätze N = 171 Mittel = 2,69 Median = 2 Std.Dev. = 1,2 Abb. 7 Umfrageergebnisse zu den Interventionen physische Aktivität und Nahrungsmodifikation 37

45 Andere Massnahmen der Gewichtsreduktion Klinische Relevanz Evidenzbedarf medikamentöse Gewichtsreduktion medikametöse Gewichtsreduktion N = Mittel = 2,12 Median = 2 Std.Dev. =,77 chirurgische Gewichtsreduktion chirurgische Gewichtsreduktion N = Mittel = 1,9 Median = 2 5 Std.Dev. =,67 5 N = 171 Mittel = 3,37 Std.Dev. = 1,1 N = 171 Mittel = 2,98 Std.Dev. = 1,26 Abb. 8 Umfrageergebnisse zu anderen Interventionen zur Gewichtsreduktion Die allgemein als klinisch relevant und evidenzbedürftig angesehenen Massnahmen der Interventionsgruppe Lebensstiländerung waren mit sieben Reviews abgedeckt. (Tab.9) Untersuchte Endpunkte waren meist laborchemischer Natur. Alle Reviews beinhalteten Surrogatmarker. Harte Outcomes wie Mortalität und Morbidität fanden sich selten. So wurden beispielsweise die Endpunkte Mortalität und Morbidität nur in einem von sieben Reviews untersucht. 38

46 Tab. 9 Cochrane Reviews und Protokolle zu Interventionen der Lebensstiländerung und zum Gewichtsreduktion Intervention Reviews Testintervention Protokolle Testintervention Reviews Test- + Vergleichsinterventionen Protokolle Test- + Vergleichsinterventionen Lebensstiländerung allg. 2 3 Diät- bzw. Gewichtsverlust allg Kalorienreduktion Fettmodifikation Kohlenhydratmodifikation Salzreduktion Alkohol- / Nikotinkarenz Physische Aktivität Nahrungsergänzung Medikamentöse Gewichtsreduktion 1 2 Chirurgische Gewichtsreduktion 1 3 Gesamtzahl (Ein Review kann mehrere Interventionen enthalten) * absolute Anzahl Komplementär-alternative Massnahmen Die komplementär-alternativen Massnahmen wurden insgesamt als weniger wichtig in der Patientenbetreuung angesehen. Dies schlug sich auch in einem als gering angesehenen Evidenzbedarf nieder. (Abb.9) 39

47 Komplementär-alternative Massnahmen Klinische Relevanz Evidenzbedarf Naturheilverfahren N = 173 Mittel = 2,5 Median = 2 Std.Dev. = 1, TCM TCM N = Mittel = 1,69 5 Median = 1 Std.Dev. =,86 N = 171 Mittel = 2,28 Median = 2 Std.Dev. = 1,19 Akupunktur N = 173 Mittel = 2,18 Median = 2 Std.Dev. = 1, Homöopathie Homöopathie N = Mittel = 1,63 5 Median = 1 Std.Dev. =,79 N = 172 Mittel = 2,22 Median = 2 Std.Dev. = 1,15 Akupressur N = 173 Mittel = 1,95 Median = 2 Std.Dev. = 1,5 Abb. 9 Umfrageergebnisse zu komplementär-alternativen Massnahmen Die Interventionsgruppe der komplementär-alternativer Massnahmen beinhaltete fünf mögliche Interventionen mit insgesamt niedriger Relevanz und einem ebenfalls niedrigen Evidenzbedarf. Diesen standen ein Review und ein Protokoll gegenüber. (Tab.1) Patientenrelevante Endpunkte wurden nicht untersucht. Untersuchte Endpunkte sind Surrogatmarker des Zuckerstoffwechsels und eventuelle Nebenwirkungen einer Behandlung. 4

48 Tab. 1 Cochrane Reviews und Protokolle zu komplementär-alternative Massnahmen Intervention Reviews Testintervention Protokolle Testintervention Reviews Test- + Vergleichsinterventionen Protokolle Test- + Vergleichsinterventionen KAM allg. Akupressur Akupunktur 1 1 Homöopathie Naturheil-verfahren TCM (traditionell chinesische Medizin) Gesamtzahl (Ein Review kann mehrere Interventionen enthalten) * absolute Anzahl Orale antidiabetische Medikation (Substanzen und Kombi- vs. Monotherapie) Innerhalb der Kategorie orale antidiabetische Medikation wurden alle aufgeführten Substanzklassen sowie die Mono- und Kombinationstherapie als wichtig in der Patientenbetreuung angesehen (durchschnittlich 55% sehr wichtig). Lediglich die Alphaglukosidaseinhibitoren wurden von den Umfrageteilnehmern als weniger relevant eingeschätzt (1,6% sehr wichtig). Es bestand über alle Substanzklassen hinweg ein grosser Evidenzbedarf, auch bei den Alphaglukosidaseinhibitoren ( 61,2% sehr wichtig). (Abb.1 u. Abb.11) 41

49 Klinische Relevanz Orale Antidiabetika Evidenzbedarf Metformin N = 167 Mittel = 3,99 Std.Dev. = 1,4 1 5 Glitazone N = 16 Mittel = 3, Std.Dev. =, Sulfonylharnstoffe Sulfonylharnstoffe N = Mittel = 3, Std.Dev. = 1,7 N = 167 Mittel = 3,92 Std.Dev. = 1, 1 5 Glinide N = 159 Mittel = 3, Std.Dev. =, Alphaglukosidaseinhibitoren Alphaglukosidaseinhibitoren N = Mittel = 2,22 5 Median = 2 Std.Dev. =,99 N = 17 Mittel = 3,62 Std.Dev. = 1,14 Abb. 1 Umfrageergebnisse zu Interventionen der oralen antidiabetischen Therapie Therapieregimes oraler Antidiabetika Klinische Relevanz Evidenzbedarf 1 5 orale Kombitherapie N = 161 Mittel = 3, Std.Dev. =, orale Monotherapie orale Monotherapie N = Mittel = 3,51 5 Std.Dev. =,93 N = 168 Mittel = 3,9 Std.Dev. =,97 Abb. 11 Umfrageergebnisse zu Therapieregimes oraler Antidiabetika 42

50 Der als sehr relevant und evidenzbedürftig eingeschätzte Themenkomplex der oralen Antidiabetika wae bei acht möglichen Fragestellungen durch bisher sechs Reviews vertreten (Tab.11). Auffällig war hier, dass die Sulfonyharnstoffe als klassische Substanz nicht als Testintervention, sondern immer nur als Vergleichsintervention untersucht worden sind (Tab.11). Untersucht wurden in allen sechs Reviews gleichermassen patientenrelevante Outcomes, z.b. Mortalität, wie auch Surrogatparameter wie Seruminsulin und Glukosetoleranz und eventuelle Nebenwirkungen. Tab. 11 Cochrane Reviews und Protokolle zu Interventionen der oralen antidiabetischen Medikation Intervention Reviews Testintervention Protokolle Testintervention Reviews Test- + Vergleichsinterventionen Protokolle Test- + Vergleichsinterventionen Orale Antidiabetika allg. Sulfonylharnstoffe Metformin (Biguanide) Glitazone Alphaglukosi-daseinhibitoren Glinide Orale Monotherapie Orale Kombitherapie Gesamtzahl (Ein Review kann mehrere Interventionen enthalten) * absolute Anzahl neue Medikamente Die Wichtigkeit der neuen antidiabetischen Substanzen sahen die Umfrageteilnehmer im mittleren Bereich, es bestand jedoch ein sehr hoher Evidenzbedarf (GLP-Analoga 89,2% sehr wichtig / DPP-4-Hemmer 87,1% sehr wichtig / Amylin-Analoga 8,5% sehr wichtig). (Abb.12) 43

51 Neue Antidiabetika Klinische Relevanz Evidenzbedarf Abb. 12 Umfrageergebnisse zu neuen Antidiabetika Dem generell hohen Evidenzbedarf der drei Substanzgruppen der neuen Antidiabetika standen bislang keine fertiggestellten Reviews gegenüber. Es existierten allerdings zwei Protokolle zu diesem Thema. (Tab.12) Tab. 12 Cochrane Reviews und Protokolle zu Interventionen der neuen antidiabetischen Medikation Intervention Reviews Testintervention Protokolle Testintervention Reviews Test- + Vergleichsinterventionen Protokolle Test- + Vergleichsinterventionen GLP-Analoga (Exenatide) 1 2 Amylin-Analoga (Pramlintide) DPP-4-Hemmer 1 1 Gesamtzahl (Ein Review kann mehrere Interventionen enthalten) * absolute Anzahl

52 3.5. Insuline und Applikationsweise Den verschiedenen Insulinen, d.h. Humaninsulin, kurz- und langwirksamen Insulinen, wurde eine grosse klinische Bedeutung zugemessen (81,2% sehr wichtig / 71,4% sehr wichtig / 63,4% sehr wichtig). Eine Ausnahme waren die Mischinsuline, deren Wichtigkeit eher im mittleren Bereich angesiedelt wurde, gefolgt von den tierischen und den inhalierbaren Insulinen, die als eher unwichtig angesehen wurden (5,4% sehr wichtig / 1,9% sehr wichtig). (Abb.13) Bei den verschiedenen Therapieregimes wurde die intensivierte Therapie (82,4% sehr wichtig) und die Anwendung von Basalinsulin plus oraler Medikation (63,4% sehr wichtig) als klinisch relevanter als die konventionelle Therapie (21,1% sehr wichtig) eingeordnet. Die Insulinpumpentherapie wurde sehr unterschiedlich in ihrer Wichtigkeit bewertet, sie scheint in der momentanen klinischen Praxis noch keinen grossen Platz einzunehmen. (Abb.14) Bezüglich der Fragestellungen zur Insulinapplikation massen die Umfrageteilnehmer den Themen Injektionsstelle und technik (83,7% sehr wichtig) eine grosse Bedeutung bei, der Spritz-Ess-Abstand (44,4% sehr wichtig) wurde ebenfalls als klinisch relevant angesehen. (Abb.15) Der empfundene Evidenzbedarf entsprach der klinischen Relevanz. Nur bei den noch neueren Interventionen wie dem Einsatz von Insulinpumpen und von inhalierbaren Insulinen überstieg der Evidenzbedarf (7,2% sehr wichtig / 5,9% sehr wichtig) die momentane klinische Bedeutung deutlich (39% sehr wichtig / 1,9% sehr wichtig). (Abb. 13, Abb.14 u. Abb.15) Klinische Relevanz Insulin Evidenzbedarf 1 5 Humaninsulin N = 16 Mittel = 3,78 Std.Dev. = 1, schnellwirksame Insuline schnellwirksame Insuline N = Mittel = 3,9 5 Std.Dev. =,87 N = 161 Mittel = 4,27 Std.Dev. =,86 45

53 lang- und intermediärwirksame Insuline lang- und intermediär- wirksame Insuline N = N = 157 Mittel = 3,73 5 Mittel = 4,2 Std.Dev. =,95 Std.Dev. =,94 Mischinsuline Mischinsuline N = Mittel = 2,8 5 Std.Dev. =,93 N = 156 Mittel = 3,35 Std.Dev. = 1, tierische Insuline tierische Insuline N = Mittel = 1, 5 Median = 2 Std.Dev. =,95 inhalierbare Insuline inhalierbare Insuline N = Mittel = 1,68 Median = 2 Std.Dev. =,72 5 N = 155 Mittel = 2,14 Median = 2 Std.Dev. = 1,29 N = 161 Mittel = 3,31 Std.Dev. = 1,38 Abb. 13 Umfrageergebnisse zu Interventionen der Insulintherapie Insulinregimes Klinische Relevanz Evidenzbedarf intensivierte Therapie intensivierte Therapie N = Mittel = 4,15 5 Std.Dev. =,86 Basalinsulin plus orale Medikation Basalinsulin plus orale Medikation N = Mittel = 3,39 5 Std.Dev. = 1,7 Insulinpumpentherapie Insulinpumpenterapie N = Mittel = 3,3 5 Std.Dev. = 1,34 konventionelle Therapie konventionelle Therapie N = Mittel = 2,87 5 Std.Dev. =,93 N = 161 Mittel = 4,18 Std.Dev. =,89 N = 16 Mittel = 3,93 Std.Dev. = 1,5 N = 161 Mittel = 3,83 Std.Dev. = 1,15 N = 156 Mittel = 3,48 Std.Dev. = 1,12 Abb. 14 Umfrageergebnisse zu Insulinregimes 46

54 Aspekte der Insulinapplikation Klinische Relevanz Evidenzbedarf Injektionsstelle und -technik Spritz-Ess-Abstand Spritz-Ess-Abstand N = Mittel = 3,29 5 Std.Dev. = 1,6 N = 161 Mittel = 3,63 Std.Dev. = 1,5 N = 161 Mittel = 3,63 Std.Dev. = 1,5 Abb. 15 Umfrageergebnisse zu Aspekten der Insulinapplikation Der Insulinbehandlung des DM 2 wurde bei zwölf möglichen Massnahmen und generell als hoch angesehenem Evidenzbedarf durch fünf Reviews untersucht (Tab.13). Untersuchte Endpunkte beschränkten sich meist auf Surrogatparameter wie die glykämische Kontrolle; dies war in fünf von fünf Reviews der Fall. Als hartes Outcome findet sich meist nur das Auftreten von hypoglykämischen Episoden, das in jedem der fünf vorhandenen Reviews untersucht wurde. Tab. 13 Cochrane Reviews und Protokolle zu Interventionen der antidiabetischen Medikation mittels Insulin Intervention Reviews Testintervention Protokolle Testintervention Reviews Test- + Vergleichsinterventionen Protokolle Test- + Vergleichsinterventionen Insulintherapie allg Tierische Insuline 1 1 Humaninsulin 2 2 Schnellwirksame Insuline Lang- und intermediär-wirksame Insuline Basalinsulin + orale Antidiabetika Mischinsuline 1 47

55 Konventionelle Therapie (Intermediärinsulin oder Mischinsulin) Intensivierte Therapie (Basis- Bolus-Konzept) 1 1 Insulinpumpentherapie 1 Inhalierbare Insuline 1 1 Definierter Spritz-Ess-Abstand Auswahl der Injektionsstelle / Injektionstechnik Gesamtzahl (Ein Review kann mehrere Interventionen enthalten) * absolute Anzahl Behandlung der Dyslipidämie In der Behandlung der Dyslipidämie besaßen die Statine die grösste klinische Bedeutung (81,3% sehr wichtig). Alle anderen Substanzen lagen in ihrer geschätzten klinischen Relevanz im mittleren Bereich, mit abnehmender Relevanz v.a. der Nikotinsäurederivate und der Austauschharze (11,3% sehr wichtig / 3% sehr wichtig). Der Evidenzbedarf zeigte sich tendenziell grösser als die klinischen Relevanz. Ausnahme waren diesbezüglich die Statine, deren Evidenzbedarf der klinischen Wichtigkeit zu entsprechen schien (73,4% sehr wichtig), (Abb.16). Klinische Relevanz Medikamentöse Fettsenkung Evidenzbedarf Statine N = 158 Mittel = 3,94 Std.Dev. =, Ezetimibe Ezetimibe N = Mittel = 2,71 5 Std.Dev. =,88 N = 152 Mittel = 3,66 Std.Dev. =,93 48

56 1 5 Fibrate Fibrate N = Mittel = 2,7 5 Std.Dev. =,97 N = 157 Mittel = 3,49 Std.Dev. = 1,6 1 5 Omega-3-Fettsäuren Omega-3-Fettsäuren N = Mittel = 2,66 5 Median = 2,5 Std.Dev. = 1,1 N = 158 Mittel = 3,47 Std.Dev. = 1,6 1 5 Nikotinsäurederivate Nikotinsäurederivate N = Mittel = 2,48 5 Median = 2 Std.Dev. =,85 N = 155 Mittel = 3,29 Std.Dev. = 1,5 Austauschharze N = 15 Mittel = 2,81 Std.Dev. = 1,11 Abb. 16 Umfrageergebnisse zu Interventionen der Behandlung einer Dyslipidämie Bei allen sechs möglichen Massnahmen der Behandlung einer Dyslipidämie bestand ein durchgängig hoher Evidenzbedarf. Diesem standen bisher jedoch keine fertiggestellten Reviews und nur ein Protokoll gegenüber. (Tab.14) Tab. 14 Cochrane Reviews und Protokolle zu Interventionen zur Behandlung einer Dyslipidämie Intervention Reviews Testintervention Protokolle Testintervention Reviews Test- + Vergleichsinterventionen Protokolle Test- + Vergleichsinterventionen Behandlung der Dyslipidämie allg. 1 2 Statine 1 2 Fibrate 1 2 Nicotinsäure 1 2 Austauschharze 1 2 Ezetimibe 1 2 Omega-3-Fettsäuren 1 2 Gesamtzahl (Ein Review kann mehrere Interventionen enthalten) * absolute Anzahl

57 3.7. Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen / Behandlung eines arteriellen Hypertonus Antihypertensive Substanzen wie ACE-Hemmer/AT1-Blocker, Betablocker, Kalziumantagonisten und Diuretika wurden in ihrer klinischen Relevanz im oberen Bereich angesiedelt. Hierbei erhielten die ACE-Hemmer/AT1-Blocker eine besonders hohe Bewertung (91,2% sehr wichtig). Die NaCl- bzw. Flüssigkeitsrestriktion erschien allgemein als wenig relevant (17% sehr wichtig). (Abb.17) Gerinnungshemmende Substanzen (z.b. Heparin, usw.) sowie Massnahmen der Gefässwiedereröffnung (z.b. Lysebehandlung, usw.) lagen in ihrer Wichtigkeit im mittleren bis unteren Bereich. Ausnahmen waren hier die Aggregationshemmer ASS/Clopidogrel/ Ticlopidin und die angioplastischen Massnahmen, die als klinisch sehr relevant angesehen wurden (65,3% sehr wichtig / 55,4% sehr wichtig). (Abb.18) Postmenopausale Hormonersatztherapie und die Gabe von Vitaminen/Spurenelementen schätzten die Befragten als wenig relevant ein (4,1% sehr wichtig / 4,1% sehr wichtig). (Abb.19) Der Evidenzbedarf entsprach auch bei den Massnahmen zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen bzw. eines arteriellen Hypertonus der klinischen Relevanz. Einzig bei der postmenopausalen Hormoneratztherapie und der Gabe von Vitaminen/Spurenelementen überstieg der Evidenzbedarf (43,8% sehr wichtig / 27,9% sehr wichtig) die klinische Wichtigkeit (4,1% sehr wichtig / 4,1% sehr wichtig) deutlich. (Abb.17, Abb.18 u. Abb.19) Antihypertensiva Klinische Relevanz Evidenzbedarf Betablocker Betablocker N = Mittel = 3,66 5 Std.Dev. =,9 N = 146 Mittel = 3,84 Std.Dev. =,95 5

58 1 5 Diuretika Diuretika N = Mittel = 3,51 5 Std.Dev. =,87 N = 145 Mittel = 3,91 Std.Dev. =, sonstige Antihypertensiva sonstige Antihypertensiva N = Mittel = 3,15 5 Std.Dev. =,85 N = 146 Mittel = 3,6 Std.Dev. =, NaCl- bzw. Flüssigkeitsreduktion NaCl- bzw. Flüssigkeitreduktion N = Mittel = 2,69 5 Std.Dev. =,89 N = 146 Mittel = 3,17 Std.Dev. = 1,7 Abb. 17 Umfrageergebnisse zu Antihypertensiva Massnahmen zur Gerinnungshemmung und Gefässwiedereröffnung Klinische Relevanz Evidenzbedarf 1 5 Low Dose Aspirin / Clopidogrel / Ticlopidin Low Dose Aspirin / Clopidogrel / Ticlopidin N = Mittel = 3,78 5 Std.Dev. =,92 N = 144 Mittel = 3,94 Std.Dev. =, Vitamin-K-Antagonisten N = 143 Mittel = 3, Std.Dev. = 1, niedermolekulare Heparine niedermolekulare Heparine N = Mittel = 2,85 5 Std.Dev. = 1,1 Heparine Heparine N = Mittel = 2,74 5 Std.Dev. = 1,4 N = 143 Mittel = 3,33 Std.Dev. = 1,8 N = 144 Mittel = 3,18 Std.Dev. = 1,16 51

59 1 5 angioplastische Maßnahmen angioplastische Maßnahmen N = Mittel = 3,55 5 Std.Dev. =,97 N = 143 Mittel = 3,64 Std.Dev. =,9 1 5 Thrombolyse Thrombolyse N = Mittel = 3,1 5 Std.Dev. = 1,1 N = 142 Mittel = 3,24 Std.Dev. = 1,7 Abb. 18 Umfrageergebnisse zu Massnahmen der Gerinnungshemmung und Gefässwiedereröffnung Sonstige Massnahmen bei kardiovaskulärer Erkrankung Klinische Relevanz Evidenzbedarf 1 5 postmenopausale Hormonersatztherapie N = 146 Mittel = 3,23 Std.Dev. =1,18 Vitamine und/oder Spurenelemente Vitamine und/oder Spurenelemente N = N = 147 Mittel = 1,8 5 Mittel = 2,78 Median = 2 Std.Dev. =,77 Std.Dev. = 1,18 Abb. 19 Umfrageergebnisse zu sonstigen Massnahmen bei kardiovaskulären Erkrankungen Die 14 in der Gruppe Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen / Behandlung eines arteriellen Hypertonus identifizierten Therapiemassnahmen waren durch ein Review und sechs Protokolle in der Cochrane Library vertreten. Dies stand im Gegensatz zu einer hohen klinischen Relevanz und einem ebenfalls hohen Evidenzbedarf, insbesondere der klassischen antihypertensiven Substanzen wie z.b. Betablocker und ACE-Hemmer. (Tab.15) Eingeschlossene Endpunkte des einen bisher fertiggestellten Reviews waren gleichermassen harte Outcomes, z.b. Mortalität oder diabetesspezifische Morbidität, wie auch laborchemische Surrogatparameter und eventuelle Nebenwirkungen. 52

60 Tab. 15 Cochrane Reviews und Protokolle zu Interventionen zur Behandlung einer kardiovaskulären Erkrankung bzw. eines art.hypertonus Intervention Reviews Testintervention Protokolle Testintervention Reviews Test- + Vergleichsinterventionen Protokolle Test- + Vergleichsinterventionen Behandlung einer kardiovaskulären Erkrankung 1 Behandlung eines arteriellen Hypertonus 2 2 Vitamine / Spurenelemente Betablocker ACE-Hemmer / AT1- Antagonisten Calciumantagonisten Diuretika Antihypertensiva allg. 1 2 NaCl-, Flüssigkeitsreduktion 1 2 Postmenopausale Hormonersatztherapie Thrombolyse Angioplastische Massnahmen Low Dose Aspirin / Clopidogrel / Ticlopidin 2 2 Heparin Niedermolekulares Heparin 1 1 Vitamin K-Antagonisten Gesamtzahl (Ein Review kann mehrere Interventionen enthalten) * absolute Anzahl

61 3.8. Behandlung des diabetischen Fusses Den Massnahmen zur Behandlung des diabetischen Fusses wurde allgemein eine grosse klinische Relevanz zugewiesen. Als besonders wichtig zeigten sich die Wund- und Infektionsbehandlung (96,6% sehr wichtig) und die medizinische Fusspflege (94,6% sehr wichtig). Am wenigsten klinische Relevanz wurde dem Einsatz von Prostaglandin E1 (8,7% sehr wichtig) und der Behandlung mit Wachstumsfaktoren (3,6% sehr wichtig) zugerechnet (Abb.2). Der Evidenzbedarf entsprach weitgehend der geschätzten klinischen Relevanz. Ausnahmen bildeten hier die Amputation und der Einsatz von Prostaglandin E1 und von Wachstumsfaktoren. Bei diesen Interventionen überstieg der Evidenzbedarf (59,3% sehr wichtig / 47% sehr wichtig / 45,6% sehr wichtig) die klinische Bedeutung (13,6% sehr wichtig / 8,7% sehr wichtig / 3,6% sehr wichtig) deutlich (Abb.2). Behandlung des diabetischen Fusses Klinische Relevanz Evidenzbedarf medizinische Fußpflege N = 141 Mittel = 4,2 Std.Dev. =,78 chirurgische Maßnahmen mit kurativer Intention N = Mittel = 4,3 Std.Dev. =, Revaskularisierung N = 143 Mittel = 3,95 Std.Dev. =,

62 Gehtraining Gehtraining N = Mittel = 3,59 5 Std.Dev. =,9 N = 139 Mittel = 3,68 Std.Dev. = 1, 1 5 physikalische Therapie physikalische Therapie N = Mittel = 3,27 5 Std.Dev. = 1,5 N = 139 Mittel = 3,62 Std.Dev. = 1, rheologische Maßnahmen rheologische Maßnahmen N = Mittel = 2,85 5 Std.Dev. = 1,2 N = 138 Mittel = 3,54 Std.Dev. =, Amputation N = 14 Mittel = 3,66 Std.Dev. = 1, Prostaglandin E1 Prostaglandin E1 N = Mittel = 2,43 5 Median = 2 Std.Dev. =,9 N = 134 Mittel = 3,41 Std.Dev. = 1, Wachstumsfaktoren Wachstumfaktoren N = Mittel = 2,1 5 Median = 2 Std.Dev. =,8 N = 136 Mittel = 3,36 Std.Dev. = 1,11 Abb. 2 Umfrageergebnisse zu Interventionen zur Behandlung eines diabetischen Fusses Dem mehrheitlich hohen Evidenzbedarf der zwölf identifizierten Massnahmen zur Behandlung eines diabetischen Fusses standen bislang sieben fertiggestellte Reviews gegenüber. Insbesonders die Wund- und Infektionsbehandlung war mit drei Cochrane Reviews aussergewöhnlich gut untersucht. (Tab.16) Unter den untersuchten Endpunkten fanden sich patientenrelevante, harte Outcomes wie z.b. die diabetesspezifische Morbidität oder die Notwendigkeit einer Amputation in vier von sieben Reviews. Zusätzlich wurden in drei von sieben Reviews auch Surrogatoutcomes wie 55

63 die Infektionsrate eines diabetischen Ulcus und eventuelle Nebenwirkungen einer Behandlung untersucht. Tab. 16 Cochrane Reviews und Protokolle zu Interventionen zur Behandlung eines diabetischen Fusses Intervention Reviews Testintervention Protokolle Testintervention Reviews Test- + Vergleichsinterventionen Protokolle Test- + Vergleichsinterventionen Behandlung des diabetischen 2 4 Fusses allg. Medizinische Fusspflege, Diabetesschutzschuhe Physikalische Therapie 1 1 Gehtraining Rheologische Massnahmen 1 PGE1-Gabe 2 2 Wachstumsfaktoren 1 1 Revaskularisierung Hautersatz Wund- und Infektionsbehandlung Vitamin B 1 Chirurgische Massnahmen in 1 2 kurativer Intention Amputation 1 1 Gesamtzahl (Ein Review kann mehrere Interventionen enthalten) * absolute Anzahl Behandlung der diabetischen Polyneuropathie Während Antiepileptika in der Therapie neuropathischer Schmerzen eine hohe Relevanz besassen (4,6% sehr wichtig), nahm die klinische Relevanz von trizyklischen Antidepressiva (29,8% sehr wichtig) über Opioide (22,9% sehr wichtig), Mexiletin (9,8% sehr wichtig), NSAR (9% sehr wichtig) und Capsaicin (2,7% sehr wichtig) zunehmend ab. Physikalische 56

64 Massnahmen wie z.b. die Anlage von Verbänden wurden als wichtig angesehen (57,6% sehr wichtig), (Abb.21). Die Massnahmen zur Behandlung einer autonomen Polyneuropathie wurden gerenell als weniger wichtig eingeschätzt. Während der Verbesserung der Sexualfunktion, z.b. durch Gabe von 5-Phosphodiesterasehemmern, noch eine mittlere Relevanz zugesprochen wurde (18,3% sehr wichtig), wurden Massnahmen zur Therapie einer Magen-/Darmparalyse, z.b. Laxantien (8,4% sehr wichtig) und Parasympathomimetika (6,4% sehr wichtig) als weniger wichtig empfunden. Interventionen zur Behandlung einer dysregulatorischen Hypotonie, z.b. Midodrin (2% sehr wichtig), wurde ebenfalls eine geringe klinische Relevanz zugeordnet. (Abb.22) Der Evidenzbedarf entsprach bei Massnahmen zur Behandlung einer sensorischen diabetischen Neuropathie in etwa der klinischen Relevanz (Abb.21). Bei Massnahmen zur Behandlung einer autonomen Neuropathie hingegen war gegenüber der klinischen Relevanz der Evidenzbedarf leicht erhöht (Abb.22). Massnahmen bei neuropathischem Schmerz Klinische Relevanz Evidenzbedarf 1 5 Antiepileptika Antiepileptika N = Mittel = 3,33 5 Std.Dev. =,86 N = 119 Mittel = 3,66 Std.Dev. =, Opioide Opioide N = Mittel = 2,99 5 Std.Dev. =,79 N = 117 Mittel = 3,22 Std.Dev. = 1,8 1 5 trizyklische Antidepressiva trizyklische Antidepressiva N = Mittel = 2, Std.Dev. =,94 23 N = 12 Mittel = 3,51 Std.Dev. = 1,3 1 5 NSAR NSAR N = Mittel = 2,34 5 Median = 2 Std.Dev. =,9 N = 115 Mittel = 3, Std.Dev. = 1,15 57

65 1 5 Mexiletin Mexiletin N = Mittel = 2,4 5 Median = 2 Std.Dev. = 1, N = 113 Mittel = 2,99 Std.Dev. = 1, Verbände Verbände N = Mittel = 3,64 5 Std.Dev. = 1,18 N = 12 Mittel = 3,29 Std.Dev. = 1, Bett-Fußablage Bett-Fußablage N = Mittel = 3,29 5 Std.Dev. = 1,13 N = 116 Mittel = 3,11 Std.Dev. = 1,12 Abb. 21 Umfrageergebnisse zu Interventionen zur Behandlung von neuropathischem Schmerz Massnahmen bei autonomer PNP Klinische Relevanz Evidenzbedarf 1 5 Erektionshilfesysteme Erektionshilfesysteme N = Mittel = 2,77 5 Std.Dev. =,98 N = 12 Mittel = 2,92 Std.Dev. = 1, Phosphodiesteraseinhibitoren 5-Phosphodiesterasehemmer N = Mittel = 2,72 5 Std.Dev. = 1, N = 113 Mittel = 3,11 Std.Dev. = 1, Glaukombehandlung Glaukombehandlung N = Mittel = 3,62 5 Std.Dev. = 1,6 N = 118 Mittel = 3,3 Std.Dev. = 1, Prokinetika Prokinetika N = Mittel = 2,68 5 Std.Dev. =,88 N = 116 Mittel = 3,22 Std.Dev. = 1,22 58

66 1 5 Antidiarrhoika Antidiarrhoika N = Mittel = 2,47 5 Std.Dev. =,89 N = 115 Mittel = 2,95 Std.Dev. = 1, Selbstkatheterisation Selbstkatheterisation N = Mittel = 2,4 5 Median = 2 Std.Dev. =,94 N = 113 Mittel = 2,56 Median = 2 Std.Dev. = 1, Alphaliponsäure Alphaliponsäure N = Mittel = 2, Median = 2 Std.Dev. = 1,13 N = 116 Mittel = 3,19 Std.Dev. = 1, Biofeedback Biofeedback N = Mittel = 2, Median = 2 Std.Dev. = 1,4 N = 11 Mittel = 2,73 Std.Dev. = 1, Laxantien Laxantien N = Mittel = 2,3 5 Median = 2 Std.Dev. =,96 Parasympathikomimetika Parasympathikomimetika N = Mittel = 2,28 5 Median = 2 Std.Dev. =,87 N = 113 Mittel = 2,82 Std.Dev. = 1,28 N = 113 Mittel = 2,78 Std.Dev. = 1,16 topische Therapie mittels Externa (z.b. Cremes) topische Behandlung mittels Externa (z.b. Cremes) 1 N = N = Mittel = 2, 5 Mittel = 2,57 Median = 2 Median = 2 Std.Dev. = 1,1 Std.Dev. = 1, Aprostadil Aprostadil N = Mittel = 2,24 5 Median = 2 Std.Dev. =,94 N = 11 Mittel = 2,88 Std.Dev. = 1, Anticholinergika Anticholinergika N = Mittel = 2,2 5 Median = 2 Std.Dev. =,87 Clonidin Clonidin N = Mittel = 2,17 Median = 2 Std.Dev. =,92 5 N = 116 Mittel = 2,81 Std.Dev. = 1,17 N = 114 Mittel = 2,87 Std.Dev. = 1,13 59

67 topisches Capsaicin N = 111 Mittel = 3,13 Std.Dev. = 1,13 gastrale Elektrostimulation N = 117 Mittel = 2,98 Std.Dev. = 1,2 1 5 Sondenernährung Sondenernährung N = Mittel = 2,7 5 Median = 2 Std.Dev. =,89 N = 115 Mittel = 2,71 Std.Dev. = 1, Fludrokortison N = 17 Mittel = 1, Median = 2 Std.Dev. =,84 RR-steigernde Medikamente N = 11 Mittel = 2,67 Median = 2 Std.Dev. = 1,23 Abb. 22 Umfrageergebnisse zu Interventionen zur Behandlung einer autonomen Neuropathie Während Massnahmen zur Behandlung einer sensorischen Neuropathie eine hohe klinische Relevanz sowie ein hoher Evidenzbedarf zugeschrieben wurden, wurden bei Massnahmen zur Behandlung einer autonomen Neuropathie Relevanz wie Evidenzbedarf als geringer angesehen. Dem entsprach, dass bei insgesamt 26 identifizierte Massnahmen zur Behandlung einer diabetischen Neuropathie sechs der sieben fertiggestellten Cochrane Reviews sich auf die sensorische Neuropathie bezogen, und nur eines auf die autonome Neuropathie (Tab.17). Patientenrelevante, harte Endpunkte, wie z.b. Schmerzen bei sensorischer Neuropathie, wurden in allen sieben Reviews untersucht. Auch das Auftreten eventueller Nebenwirkungen einer Behandlung wurde in allen sieben vorhandenen Reviews als Endpunkt untersucht. 6

68 Tab. 17 Cochrane Reviews und Protokolle zu Interventionen zur Behandlung einer diabetischen Neuropathie Intervention Reviews Testintervention Protokolle Testintervention Reviews Test- + Vergleichsinterventionen Protokolle Test- + Vergleichsin- Terventionen * Behandlung der diabetischen Neuropathie allg Verbände Bettfussablage Alphaliponsäure 1 1 NSAR Opioide Antiepileptika 4 4 Mexiletin Trizyklischen Antidepressiva 1 1 Topisches Capsaicin Fludrocortison Blutdruck-steigernde Medikamente Prokinetika Sondenernährung Gastrale Elektrostimulation Antidiarrhoika Laxantien Biofeedback Selbstkatheterisation Parasympathikomimetika 5-Phosphodiesterasehemmer 1 1 Aprostadil 1 Erektionshilfesysteme 1 Anticholinergika Clonidin Topische Therapie mit Cremes Glaukombehandlung 61

69 Gesamtzahl (Ein Review kann mehrere Interventionen enthalten) * absolute Anzahl Behandlung der diabetischen Nephropathie Innerhalb des Spektrums an Massnahmen zur Behandlung einer diabetischen Nephropathie wurden alle Interventionen als sehr relevant angesehen, insbesonders die Blutdruckeinstellung (99,3% sehr wichtig) und die Behandlung mit ACE-Hemmern (93,5% sehr wichtig). Der Evidenzbedarf wurde dementsprechend ebenfalls über alle Massnahmen hinweg als hoch bewertet, v.a. bei Massnahmen zur Blutdruckeinstellung und der Behandung mit ACE- Hemmern (89,6% sehr wichtig / 86,1% sehr wichtig). (Abb.23) Diabetische Nephropathie Klinische Relevanz Evidenzbedarf RR-Einstellung N = 1 Mittel = 4,46 Median = 5 Std.Dev. =, Korrektur einer renalen Anämie N = 121 Mittel = 3,84 Std.Dev. =,

70 1 5 NaCl- und Proteinrestriktion NaCl- und Proteinrestriktion N = Mittel = 3,39 5 Std.Dev. =,98 N = 121 Mittel = 4,46 Std.Dev. = 1,1 1 5 ph-einstellung N = 136 Mittel = 3,35 Std.Dev. =, Vitamin D - Substitution Vitamin-D-Subtitution N = Mittel = 3,2 5 Std.Dev. =,95 N = 123 Mittel = 3,43 Std.Dev. =, Nierentransplantation N = 131 Mittel = 3, Std.Dev. =, Abb. 23 Umfrageergebnisse zu Interventionen zur Behandlung einer diabetischen Nephropathie Einer hohen klinischen Relevanz stand entgegen, dass zehn mögliche Interventionen nur durch zwei Reviews und vier Protokolle in der Cochrane Library abgebildet waren. (Tab.18) Eingeschlossene Endpunkte waren harte Outcomes wie z.b. Mortalität in zwei von zwei Reviews, desweiteren auch Surrogatparameter wie Laborparameter der Nierenfunktion und das Auftreten von Nebenwirkugen einer Behandlung in ebenfalls zwei von zwei Reviews. 63

71 Tab. 18 Cochrane Reviews und Protokolle zu Interventionen zur Behandlung einer diabetischen Neuropathie Intervention Reviews Testintervention Protokolle Testintervention Reviews Test- + Vergleichsinterventionen Protokolle Test- + Vergleichsinterventionen Behandlung der diabetischen Nephropathie 3 6 Blutdruckeinstellung NaCl- /Proteinrestriktion ACE-Hemmer 1 1 Antibiose bei Harnwegsinfekt Elektrolyteinstellung 1 ph-einstellung Vitamin D 1 Korrektur einer renalen Anämie Dialyse Nieren- / Nieren-Pankreastransplantation Gesamtzahl (Ein Review kann mehrere Interventionen enthalten) * absolute Anzahl Behandlung der diabetischen Retinopathie In der Behandlung der diabetischen Retinopathie wurde allen Massnahmen eine hohe klinische Wichtigkeit beigemessen, v.a. der Laserphotokoagulation (87,3% sehr wichtig). Ausnahmen waren die medikamentöse Behandlung (34,1% sehr wichtig) und die Anwendung der Neoangiogenesehemmer (23,3% sehr wichtig), deren Relevanz im mittleren Bereich angesiedelt wurde. Der Evidenzbedarf wurde über alle Massnahmen hinweg als hoch angesehen. Dies ist auch der Fall bei der medikamentösen Behandlung der diabetischen Retinopathie (68,9% sehr wichtig) und der Behandlung mit Neoangiogenesehemmern (79.1% sehr wichtig). (Abb.24) 64

72 Diabetische Retinopathie Klinische Relevanz Evidenzbedarf Laserphotokoagulation N = 117 Mittel = 3,91 Std.Dev. =, Behandlung eines Offenwinkelglaukoms N = 114 Mittel = 3,58 Std.Dev. = 1, 1 5 Kataraktextraktion N = 115 Mittel = 3,61 Std.Dev. = 1, 1 5 Vitrektomie Vitrektomie N = Mittel = 3,86 5 Std.Dev. =,91 N = 114 Mittel = 3,66 Std.Dev. =,96 medikamentöse Behandlung der Retinopathie medikamentöse Behandlung der Retinopathie 1 N = N = Mittel = 3, 5 Mittel = 3,79 Std.Dev. = 1,12 Std.Dev. = 1, 1 5 Angiogenesehemmer Angiogenesehemmer N = Mittel = 2,84 5 Std.Dev. = 1,1 N = 115 Mittel = 4,3 Std.Dev. =,8 Abb. 24 Umfrageergebnisse zu Interventionen zur Behandlung einer diabetischen Retinopathie Einem durchwegs hohen Evidenzbedarf standen bei sechs möglichen Massnahmen zur Behandlung einer diabetischen Retinopathie zwei fertiggestellte Reviews und drei Protokolle gegenüber. (Tab.19) Untersuchte harte Endpunkte waren Visus und diabetesspezifische Morbidität in einem von zwei Reviews, auch Nebenwirkungen wurden in einem von zwei Reviews untersucht. 65

73 Tab. 19 Cochrane Reviews und Protokolle zu Interventionen zur Behandlung einer diabetischen Retinopathie Intervention Reviews Testintervention Protokolle Testintervention Reviews Test- + Vergleichsinterventionen Protokolle Test- + Vergleichsinterventionen Behandlung der diabetischen Retinopathie allg. 1 Medikamentöse Behandlung Angiogenesehemmer Laserphotokoagulation 1 3 Vitrektomie 1 1 Kataraktextraktion Behandlung eines Offenwinkelglaukoms Gesamtzahl (Ein Review kann mehrere Interventionen enthalten) * absolute Anzahl Behandlung neurologischer/psychiatrischer Komorbiditäten Massnahmen zur Therapie einer diabetesassoziierten Demenz wie auch einer diabetesassoziierten Depression wurden als klinisch hoch relevant eingeschätzt (62,4% sehr wichtig / 89,1% sehr wichtig). Dem entsprach ein ebenfalls hoher Evidenzbedarf (69,4% sehr wichtig / 76,9% sehr wichtig). (Abb.) Demenz und Depression Klinische Relevanz Evidenzbedarf

74 Abb. Umfrageergebnisse zu Interventionen zur Behandlung einer Demenz / Depression bei DM 2 Die als klinisch sehr relevant wie auch evidenzedürftig angesehenen Massnahmen zur Prävention bzw. Behandlung neuropsychiatrischer Störungen bei DM 2 waren bei zwei möglichen Interventionen durch ein Cochrane Review vertreten. (Tab.2) Neben Surrogatmarkern des Glukosestoffwechsels wurde die Lebensqualität als Outcome untersucht. Harte Outcomes fanden sich nicht. Tab. 2 Cochrane Reviews und Protokolle zu Interventionen zur Behandlung einer Demenz / Depression bei DM 2 Intervention Reviews Testintervention Protokolle Testintervention Reviews Test- + Vergleichsinterventionen Protokolle Test- + Vergleichsinterventionen Therapie neuropsychiatrischen Erkrankung bei DM 2 allgemein Demenz 1 1 Depression Gesamtzahl (Ein Review kann mehrere Interventionen enthalten) * absolute Anzahl Behandlung eines diabetischen Notfalls Beim hyperglykämischen Notfall wurde die Behandlung mittels Altinsulin, Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution, aber auch die Infektionsbehandlung, als klinisch hochrelevant angesehen (94,1% sehr wichtig / 97,8% sehr wichtig / 94,1% sehr wichtig / 96,6% sehr wichtig). Einen zusätzlichen Pufferausgleich (mittels Bikarbonat/Phosphat) sahen die Umfrageteilnehmer als mittelmässig relevant an (34,3% sehr wichtig / 2,3% sehr wichtig). (Abb.26) Der Evidenzbedarf wurde insgesamt im Mittelfeld angesiedelt, wobei der Evidenzbedarf einer Puffersubstitution mittels Bikarbonat/Phosphat als am kleinsten angesehen wurde (Abb.26). 67

75 Zur Therapie des hypoglykämischen Notalls erachteten die Umfrageteilnehmer die schnelle Kohlenhydratzufuhr als sehr relevant (97,8% sehr wichtig), auch die Anwendung von Glukagon wurde als wichtig angesehen (61,% sehr wichtig). (Abb.27) Der Evidenzbedarf beider Massnahmen fand eine sehr unterschiedliche Einschätzung ohne eindeutige Tendenz. (Abb.27) Hyperosmolares Koma / Ketoazidotisches Koma Klinische Relevanz Evidenzbedarf 3 Flüssigkeitssubstitution N = 116 Mittel = 3,62 Std.Dev. = 1, Elektrolyteinstellung N = 116 Mittel = 3,59 Std.Dev. = 1, Altlinsulin N = 117 Mittel = 3,46 Std.Dev. = 1, Infektionsbehandlung Infektionsbehandlung N = Mittel = 3,89 5 Std.Dev. =,9 N = 117 Mittel = 3,34 Std.Dev. = 1, Bikarbonatgabe Bikarbonatgabe N = Mittel = 3,4 5 Std.Dev. = 1,13 N = 117 Mittel = 3,35 Std.Dev. = 1, Phosphatgabe Phosphatgabe N = Mittel = 2,61 5 Median = 2 Std.Dev. = 1,4 N = 116 Mittel = 3,3 Std.Dev. = 1,11 Abb. 26 Umfrageergebnisse zu Interventionen zur Behandlung eines hyperglykämischen Notfalls 68

76 Hypoglykämischer Notfall Klinische Relevanz Evidenzbedarf schnelle Kohlenhydratzufuhr N = 119 Mittel = 3,24 Std.Dev. = 1,4 1 5 Glukagongabe N = 118 Mittel = 3, Std.Dev. = 1,29 Abb. 27 Umfrageergebnisse zu Interventionen zur Behandlung eines hypoglykämischen Notfalls Bei hoher klinischer Relevanz und einem mittleren Evidenzbedarf wurde das Thema Behandlung diabetischer Akutkomplikationen weder in Cochrane Reviews untersucht, noch existierten Protokolle zu diesem Thema. (Tab.21a u. Tab.21b) Tab.21a Cochrane Reviews und Protokolle zu Interventionen zur Behandlung hyperglykämischer diabetischer Notfälle Intervention Reviews Testintervention Protokolle Testintervention Reviews Test- + Vergleichsinterventionen Protokolle Test- + Vergleichsinterventionen Behandlung des diabet. Notfalls allg. Altinsulin Elektrolytausgleich Flüssigkeitssubstitution Bikarbonatpufferung Phosphatpufferung 1 Infektionsbehandlung Gesamtzahl (Ein Review kann mehrere Interventionen enthalten) * absolute Anzahl 1 69

77 Tab. 21b Cochrane Reviews und Protokolle zu Interventionen zur Behandlung hypoglykämischer diabetischer Notfälle Intervention Reviews Testintervention Protokolle Testintervention Reviews Test- + Vergleichsinterventionen Protokolle Test- + Vergleichsinterventionen Hypoglykämiebehandlung allg. Schnelle Kohlenhydratzufuhr Glukagongabe Gesamtzahl (Ein Review kann mehrere Interventionen enthalten) * absolute Anzahl Perioperatives Blutzuckermanagement bei DM 2 Im Rahmen des perioperativen Blutzuckermanagements bei Diabetikern wurden die beiden Massnahmen Glukosegabe + Senkung der kontinuierlichen Insulinzufuhr und Glukose-Kalium- Insulin-Zufuhr als klinisch hochrelevant eingeordnet (71,8% sehr wichtig / 56,5% sehr wichtig). Dem entsprach ein ebenfalls hoher Evidenzbedarf (5,4% sehr wichtig / 59,% sehr wichtig) zu diesen zwei Massnahmen. (Abb.28) Perioperatives Blutzuckermanagement Klinische Relevanz Evidenzbedarf Glukoase-Kalium-Insulin-Infusion Glukose-Kalium-Insulin-Infusionen N = N = Mittel = 3,53 5 Mittel = 3,57 Std.Dev. = 1,2 Std.Dev. = 1,1 Abb. 28 Umfrageergebnisse zu Interventionen des perioperativen Blutzuckermanagements 7

78 Momentan existieren zum Thema perioperatives Blutzuckermanagement weder Cochrane Reviews noch Protokolle (Tab.22). Tab. 22 Cochrane Reviews und Protokolle zu Interventionen zu perioperativem Blutzuckermanagement Intervention perioperatives Diabetesmanagement allg. i.v.-gabe von Glukose-Insulin- Kalium Hypoglykämie-behandlung mittels Glukosezufuhr + Senkung der Insulinzufuhr Gesamtzahl (Ein Review kann mehrere Interventionen enthalten) * absolute Anzahl Reviews Testintervention Protokolle Testintervention Reviews Test- + Vergleichsinterventionen Protokolle Test- + Vergleichsinterventionen Betreuung durch Spezialisten Die Betreuung durch Spezialisten, d.h. Screening auf Retinopathie, AVK/pAVK und zahnärztliche Kontrolle, wurde als sehr wichtig empfunden (94,9% sehr wichtig / 87,5% sehr wichtig / 54,1% sehr wichtig). (Abb.29) Dem entsprach ein generell ebenfalls hoher Evidenzbedarf (79,3% sehr wichtig / 76,9% sehr wichtig / 47,1% sehr wichtig). (Abb.29) 71

79 Betreuung durch Spezialisten Klinische Relevanz Evidenzbedarf Screening auf AVK / pavk N = 121 Mittel = 3,95 Std.Dev. = 1,2 1 5 zahnärztlliche Kontrollen zahnärztliche Kontrollen N = Mittel = 3,64 5 Std.Dev. =,91 N = 121 Mittel = 3,4 Std.Dev. = 1,11 Abb. 29 Umfrageergebnisse zu Interventionen im Rahmen der Betreuung durch Spezialisten Zum Thema Spezialistenbetreuung fanden sich trotz hoher klinischer Relevanz und grossem Evidenzbedarf nur ein Review und ein Protokoll. (Tab.23) Tab. 23 Cochrane Reviews und Protokolle zu Interventionen im Rahmen einer Betreuung durch Spezialisten Intervention Reviews Testintervention Protokolle Testintervention Reviews Test- + Vergleichsinterventionen Protokolle Test- + Vergleichsinterventionen Spezialistenbetreuung allg Retinopathiescreening zahnärztliche Kontrollen Screening auf AVK/pAVK Gesamtzahl (Ein Review kann mehrere Interventionen enthalten) * absolute Anzahl

80 3.16. Ausbildung und weitere komplexe Interventionen Die in Abbildung 3 aufgeführten komplexen Massnahmen wurden insgesamt als sehr relevant in der Patientenversorgung angesehen. Als besonders wichtig erachteten die Umfrageteilnehmer die Schulung Betroffener (91,1% sehr wichtig) und die hausärztliche Betreuung (84,6% sehr wichtig). (Abb.3) Der Evidenzbedarf entsprach auch hier in etwa der klinischen Relevanz. (Abb.3) Schulung und weitere komplexe Interventionen Klinische Relevanz Evidenzbedarf Diabetesmanagement N = 12 Mittel = 4,8 Std.Dev. =, Abb. 3 Umfrageergebnisse zu Interventionen der Ausbildung und weiteren komplexen Interventionen Die klinisch relevanten wie evidenzbedürftigen komplexen Interventionen wurden bei fünf möglichen Interventionen in 16 Cochrane Reviews und acht Protokollen untersucht. Diese verteilten sich allerdings nicht gleichmässig auf sämtliche Interventionen der Gruppe, sondern 73

81 behandelten v.a. Massnahmen zur Schulung Betroffener und anderer relevanter Personen. (Tab.24a u. Tab.24b) Untersuchte Endpunkte waren in zehn von 16 Reviews patientenrelevante, harte Outcomes wie z.b. Mortalität und diabetesspezifische Morbidität, weiterhin wurden Surrogatmarker wie z.b. glykämische Kontrolle, Glukosetoleranz oder der Lipidstatus in 13 von 16 Reviews untersucht. Tab.24a Cochrane Reviews und Protokolle zu komplexen Interventionen Intervention Reviews Testintervention Protokolle Testintervention Reviews Test- + Vergleichsinterventionen Protokolle Test- + Vergleichsinterventionen komplexe Interventionen allg hausärztliche Betreuung Pneumokokken- /Grippeimpfung Gesamtzahl (Ein Review kann mehrere Interventionen enthalten) * absolute Anzahl Tab. 24b Cochrane Reviews und Protokolle zu komplexen Interventionen, v.a. der Ausbildung Betroffener Intervention Reviews Testintervention Protokolle Testintervention Reviews Test- + Vergleichsinterventionen Protokolle Test- + Vergleichsinterventionen Ausbildung allg Diabetesmanagement psychologische Interventionen 1 1 Gesamtzahl (Ein Review kann mehrere Interventionen enthalten) * absolute Anzahl

82 4. In Reviews untersuchte Endpunkte Die Mehrheit der Reviews untersuchte gleichermassen harte Endpunkte wie auch Surrogatendpunkte. Ausnahmen waren allerdings die Interventionsgruppen der Lebensstiländerungen, der Insulintherapie und der komplexen Massnahmen. Hier beschränkten sich Reviews abgesehen vom Endpunkt auftretender Hypoglykämien häufig auf Surrogatparameter wie z.b. den HbA1c in Reviews zur Insulintherapie eines DM 2. Harte Outcomes wie Mortalität und Morbidität hingegen fanden sich selten (Tab. und Tab. 26).

83 76

84 Tab. : Surrogatendpunkte, alltagsrelevante Endpunkte und Nebenwirkungen Vorhandene Reviewtitel Erfasste Endpunkte Glykämische Kontrolle Glukosetoleranz Seruminulin/C-Peptid Lipidstatus Körpergewicht/BMI Blutdruck Laborchemische Zeichen einer Nephropathie Hyperglykämie Lebenqualität Arbeitsunfähigkeit diabetesspezif. Hospitalisation Kosten Nebenwirkungen Lebensstiländerung bzw. Gewichtsverlust Long-term non-pharmacological weight loss interventions for adults with type Omega-3 polyunsaturated fatty acids (PUFA) for type 2 diabetes mellitus Low glycaemic index diets for coronary heart disease Exercise for type 2 diabetes mellitus Fish oil in people with type 2 diabetes mellitus Pharmacotherapy for weight loss in adults with type 2 diabetes mellitus Surgery for morbid obesity Komplementär-alternative Massnahmen Chinese herbal medicines for type 2 diabetes mellitus Orale Antidiabetika Metformin monotherapy for type 2 diabetes mellitus Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes Rosiglitazone for type 2 diabetes mellitus Pioglitazone for type 2 diabetes mellitus Alpha-glucosidase inhibitors for type 2 diabetes mellitus Meglitinide analogues for type 2 diabetes mellitus Insulintherapie Insulin monotherapy versus combinations of insulin with oral hypoglycaemic "Human insulin" versus animal insulin in people with diabetes mellitus Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for Inhaled insulin in diabetes mellitus Behandlung einer kardiovaskulären Erkrankung bzw. Behandlung eines arteriellen Hypertonus Antihypertensive agents for preventing diabetic kidney disease Behandlung eines diabetischen Fusses Pressure relieving interventions for preventing and treating diabetic foot ulcers Topical negative pressure for treating chronic wounnds Hyperbaric oxygen as an adjuvant treatment for malignant otitis externa Hyperbaric oxygen therapy for chronic wounds

85 Debridement of diabetic foot ulcers Type of incision for below knee amputation Silver based wound dressings and topical agents for treating diabetic foot ulcers Diabetische Neuropathie Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain Carbamazepine for acute and chronic pain Gabapentin for acute and chronic pain Lamotrigine for acute and chronic pain Antidepressants for neuropathic pain Aldose reductase inhibitors for the treatment of diabetic polyneuropathy Phosphodiesterase inhibitors for erectile dysfunction in patients with diabetes Diabetische Nephropathie Protein restriction for diabetic renal disease Angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II rezeptor Diabetische Retinopathie Intravitreal steroids for macular edema in diabetes Vitamin C and superoxide dismutase (SOD) for diabetic retinopathy Neuropsychiatrische Komplikationen Effect of treatment of type 2 diabetes mellitus on the development of cognitive Komplexe Massnahmen allg. Systems for routine surveillance for people with diabetes mellitus Effectiveness of shared care across the interface between primary and specialty Physician advice for smoking cessation Hormonal versus non-hormonal contraceptives in women with diabetes mellitus Komplexe Massnahmen Ausbildung relevanter Personen Dietary advice for treatment of type 2 diabetes mellitus in adults Group based training for self-management strategies in people with type Interventions for improving adherence to treatment recommendations in people Patient education for preventing diabetic foot ulceration Self-monitoring of blood glucose in patients with type 2 diabetes mellitus who Interventions before consultation for helping patients address their information Multiple risk factor interventions for primary prevention of coronary heart disease Self-management education programmes by lay leader for people with chronic Expanding the role of outpatient pharmacists Improving health professionals' management and the organisation of care for Interventions to improve the management of diabetes mellitus in primary care Specialist nurses in diabetes mellitus Educational outreach visits effects on professional practice and health care

86 Tab. 26 Harte Endpunkte Vorhandene Reviewtitel Erfasste Endpunkte Gesamtmortalität Gesamtmorbidität diabetesspezif. Mortalität diabetesspezif. Morbidität stabile Angina pectoris / ACS Apoplex KHK Amputation diabet. Fuss Diabetisches Ulcus Infektion eines Ulcus Heilungszeit eines Ulcus Visus Retinopathie Makulaödem Katarakt Dialyse sensor. Neuropathie autonome Neuropathie Neuropathie Vaskulopathie Gehstrecke Hypoglykämie Lebensstiländerung bzw. Gewichtsverlust Long-term non-pharmacological weight loss interventions for adults Omega-3 polyunsaturated fatty acids (PUFA) for type 2 diabetes mellitus Low glycaemic index diets for coronary heart disease Exercise for type 2 diabetes mellitus Fish oil in people with type 2 diabetes mellitus Pharmacotherapy for weight loss in adults with type 2 diabetes mellitus Surgery for morbid obesity Komplementär-alternative Massnahmen Chinese herbal medicines for type 2 diabetes mellitus Orale Antidiabetika Metformin monotherapy for type 2 diabetes mellitus Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type Rosiglitazone for type 2 diabetes mellitus Pioglitazone for type 2 diabetes mellitus Alpha-glucosidase inhibitors for type 2 diabetes mellitus Meglitinide analogues for type 2 diabetes mellitus Insulintherapie Insulin monotherapy versus combinations of insulin with oral hypoglycaemic "Human insulin" versus animal insulin in people with diabetes mellitus Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for Inhaled insulin in diabetes mellitus

87 Behandlung einer kardiovaskulären Erkrankung bzw. Behandlung eines arteriellen Hypertonus Antihypertensive agents for preventing diabetic kidney disease Behandlung eines diabetischen Fusses Pressure relieving interventions for preventing and treating diabetic foot ulcers Topical negative pressure for treating chronic wounnds Hyperbaric oxygen as an adjuvant treatment for malignant otitis externa Hyperbaric oxygen therapy for chronic wounds Debridement of diabetic foot ulcers Type of incision for below knee amputation Silver based wound dressings and topical agents for treating diabetic foot ulcers Diabetische Neuropathie Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain Carbamazepine for acute and chronic pain Gabapentin for acute and chronic pain Lamotrigine for acute and chronic pain Antidepressants for neuropathic pain Aldose reductase inhibitors for the treatment of diabetic polyneuropathy Phosphodiesterase inhibitors for erectile dysfunction in patients with diabetes Diabetische Nephropathie Protein restriction for diabetic renal disease Angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II rezeptor Diabetische Retinopathie Intravitreal steroids for macular edema in diabetes Vitamin C and superoxide dismutase (SOD) for diabetic retinopathy Neuropsychiatrische Komplikationen Effect of treatment of type 2 diabetes mellitus on the development of cognitive Komplexe Massnahmen allg. Systems for routine surveillance for people with diabetes mellitus Effectiveness of shared care across the interface between primary and specialty Physician advice for smoking cessation Hormonal versus non-hormonal contraceptives in women with diabetes mellitus (Spezialistenbetreuung)

88 Tab. 26: Harte Endpunkte (Fortsetzung) Vorhandene Reviewtitel Erfasste Endpunkte Gesamtmortalität Gesamtmorbidität diabetesspezif. Mortalität diabetesspezif. Morbidität stabile Angina pectoris / ACS Apoplex KHK Amputation diabet. Fuss Diabetisches Ulcus Infektion eines Ulcus Heilungszeit eines Ulcus Visus Retinopathie Makulaödem Katarakt Dialyse sensor. Neuropathie autonome Neuropathie Neuropathie Vaskulopathie Gehstrecke Hypoglykämie Komplexe Massnahmen Ausbildung relevanter Personen Dietary advice for treatment of type 2 diabetes mellitus in adults Group based training for self-management strategies in people with type Interventions for improving adherence to treatment recommendations in people Patient education for preventing diabetic foot ulceration Self-monitoring of blood glucose in patients with type 2 diabetes mellitus who Interventions before consultation for helping patients address their information Multiple risk factor interventions for primary prevention of coronary heart disease Self-management education programmes by lay leader for people with chronic Expanding the role of outpatient pharmacists Improving health professionals' management and the organisation of care for Interventions to improve the management of diabetes mellitus in primary care Specialist nurses in diabetes mellitus Educational outreach visits effects on professional practice and health care

89 4.1. Anzahl an untersuchten Endpunkten in Reviews und Protokollen Die Untersuchung der Anzahl von Endpunkten in Reviews und Protokollen ergab, dass Reviews im Median 6 Endpunkte eines gewünschten Effektes und 2 Endpunkte einer unerwünschten Wirkung beinhalteten. In den von uns untersuchten Protokollen lag die Zahl an Endpunkten mit im Median 8,5 etwas höher als bei Reviews, die Zahl an Endpunkten unerwünschter Wirkungen glich mit im Median 2 den Reviews. Desweiteren zeigte sich, dass Reviews und Protokolle jedoch auch eine grössere Anzahl an Endpunkten der gewünschten und der unerwünschten Wirkungen aufweisen können (maximal 18/24 Endpunkte gewünschter Wirkungen in Reviews/Protokollen und 17/11 Endpunkte unerwünschter Wirkungen in Reviews/Protokollen). (Tab.27) Tab. 27 Absolute Anzahl an Endpunkten gewünschter bzw. unerwünschter Wirkungen Anzahl an Endpunkten gewünschter Wirkungen in Reviews Anzahl an Endpunkten evtl. schädlicher Nebenwirkungen in Reviews Anzahl an Endpunkten gewünschter Wirkungen in Protokollen Endpunkte evtl. schädlicher Nebenwirkungen in Protokollen Mittelwert 6, 2, 8,5 2, (Median*) Standardabweichung* 4,5 3,7 5,7 2,2 Minimum* Maximum* *je der absoluten Anzahl an Endpunkten aller erfassten Reviews/Protokolle 82

90 5. Abbildung der verschiedenen Patientengruppen in Reviews Tabelle 28 gibt einen Überblick darüber, wie häufig eine potentiell untersuchbare Patientengruppe tatsächlich in Cochrane Reviews abgebildet wurde. Es wird deutlich, dass mit steigendem Differenzierungsgrad Patientengruppen zunehmend schlechter in Reviews abgebildet wurden. So fand man in Cochrane Reviews zum Thema DM 2 häufig den Typ 2 Diabetiker allgemein als Patientengruppe. Auch eine Spezifizierung z.b. des Ernährungszustandes, wie beim Typ 2 Diabetiker mit Adipositas, oder der Art der antidiabetischen Medikation, oral versus Insulin, fand sich in mehreren Fällen. Während Patienten mit Begleit- und Komorbiditäten noch explizit als Patientengruppen einbezogen wurden, z.b. Typ 2 Diabetiker mit Nephropathie, fand eine weitere Differenzierung diesbezüglich nicht statt. So wurden beispielweise Patienten mit diabetischer Nephropathie und Mikroalbuminurie nicht als separate Patientengruppe in Reviews abgebildet. Als einzige Folgeerkrankung wurde der diabetische Fuss in weitere Patientensubgruppen aufgeteilt, so etwa den pavk-assoziierten und den Neuropathieassoziierten diabetischen Fuss. Weiterhin ist auffällig, dass Diabetiker mit Akutkomplikationen wie einem hyperglykämischen Koma bisher nicht als Patientengruppe erwähnt worden sind. Reviews zu diesem Thema existierten zum Zeitpunkt der Auswertung nicht. Tab. 28 Häufigkeit von Patientengruppen in Reviews Patientengruppen insgesamt Patientensubgruppen Häufigkeit der Erwähnung in Reviews ( %) Prediabetes - 1 (1,4%) DM - 12 (16,9%) Typ 2 Diabetiker DM 2 allgemein 5 (7%) - Typ 2 Diabetiker im Kindesalter (%) 83

91 Typ 2 Diabetiker (Fortsetzung) - Typ 2 Diabetiker im Erwachsenenalter - Typ 2 Diabetiker bei Adipositas - Typ 2 Diabetiker mit oraler Einstellung - Typ 2 Diabetiker mit Insulinpflicht - Typ 2 Diabetiker mit Therapieresistenz 5 (7%) 3 (4,2%) 7 (9,9%) 4 (5,6%) 1 (1,4%) Diabetiker mit Komorbidität Komorbidität allgemein 1 (1,4%) Dyslipidämie 1 (1,4%) - Dyslipidämie bei KHK/cAVK (%) Kardiovaskuläre Erkrankung / Hypertonie 1 (1,4%) - Patient mit Zeichen einer Makro-/Mikroangiopathie (%) - Patient nach Myokardinfarkt/ Schlaganfall (%) - arterieller Hypertonus 1 (1,4%) - Grenzwerthypertonus (%) - Leichte und mittelschwere Hypertonie (%) - schwere Hypertonie (%) - jüngere Diabetiker mit art. Hypertonie - Diabetiker mit kardiovaskulären RF (%) (%) - Herzinsuffizienz (%) - Metabolisches Syndrom (%) 84

92 Tab.28 (Fortsetzung) Häufigkeit von Patientengruppen in Reviews Diabetiker mit Folgeerkrankung allg. (%) Folgeerkankungen diabetischer Fuss 1 (1,4%) - Diabetischer Fuss mit rezidivierenden Ulcera 3 (4,2) - Diabetischer Fuss mit pavk 3 (4,2) - Diabetischer Fuss mit Neuropathie 2 (2,8) - Charcot-Fuss (%) - chronischen Wunden 2 (2,8%) diabetische PNP 1 (1,4%) - Neuropathie mit Schmerzen 5 (7%) - autome diabetischer Neuropathie (%) - Orthostasesyndrom (%) - Gastroparese (%) - Stuhlunregelmässigkeiten (%) - Zystopathie (%) - erektile Dysfunktion (%) - neuropatisches Ödem (%) - Sudomotorische Dysfunktion (%) - Defekt des pupillomotorischen 1 (1,4%) Systems Diabetische Nephropathie 2 (2,8%) - Nephropathie mit Mikroalbuminurie (%) - Nephropathie mit Niereninsuffzienz (%) - Nephropathie ESKD (%) 85

93 Tab.28 (Fortsetzung) Häufigkeit von Patientengruppen in Reviews Diabetiker mit diabetische Retinopathie 1 (1,4%) Folgeerkankungen - Nicht-proliferative (Fortsetzung) Retinopathie (%) - Proliferative Retinopathie (%) - Makulaödem (%) - Katarakt (%) - Offenwinkelglaukom 1 (1,4%) Erkrankungen des oralen Bereiches - (%) Diabetiker mit neurologischer oder psychiatrischer Erkrankung - (%) Diabetiker mit Akutkomplikationen Diabetiker mit Akutkomplikationen allgemein - Patient mit ketoazidotischem/ hyperosmolarem Notfall - Patient mit hypoglykämischem Notfall (%) (%) (%) Extragruppen - Typ 2 Diabetiker während Schwangerschaft - Typ 2 Diabetiker mit infauster Komorbidität - Typ 2 Diabetiker in peri- /postopertivem Zustand (%) 1 (1,4%) (%) 86

94 Tab.28 (Fortsetzung) Häufigkeit von Patientengruppen in Reviews Extragruppen (Fortsetzung) - Typ 2 Diabetiker mit Medikationeinschränkender Komorbidität - Typ 2 Diabetiker mit Hypoglykämiewahrnehmungsstörungen - Typ 2 Diabetiker bei Nikotinabusus - Typ 2 Diabetikerbetreuendes medizinisches Personal (%) (%) 1 (1,4%) 5 (7,%) 87

95 Diskussion 1. Einführung und Diskussion der Fragestellung Die vorliegende Studie widmete sich der Problematik, in wieweit Fragestellungen zur Wirksamkeit therapeutischer Massnahmen im Gesundheitswesen bislang durch systematische Übersichtsarbeiten, insbesonders in Form von Cochrane Reviews, bearbeitet sind. Weiterhin war von Interesse, als wie relevant und evidenzbedürftig diese Therapiemassnahmen angesehen werden, und in wieweit in Cochrane Reviews relevante Endpunkte und verschiedene, potentielle Patientensubgruppen untersucht werden. Diese Fragen wurden aufgrund seiner weltweit hohen Prävalenz, Morbidität und Mortalität am Beispiel des DM 2 untersucht. Allerdings wurde mit diesem Thema auch ein Feld ausgewählt, auf dem die Abdeckung durch Evidenz gerade aufgrund der globalen Relevanz der Erkrankung vermutlich überdurchschnittlich gut ist. Aufgrund dessen würde eine Übertragung der Studienergebnisse auf andere Erkrankungen vermutlich einen eher zu optimistischen Eindruck vermitteln. Derzeit liegen zum Thema der Abdeckung von interventionellen Fragestellungen durch Cochrane Reviews bzw. der Priorisierung von bestimmten Reviewthemen nur wenige Arbeiten vor. Mallett und Clarke schätzen die Zahl an Cochrane Reviews, die notwendig wären, um alle klinischen Studien des Cochrane Registers für Clinical Trials (früher CENTRAL) in Reviews aufzunehmen, auf ca. 1.. Ihre Schätzung basiert auf der Gesamtzahl an klinischen Studien in Clinical Trials, verglichen mit der durchschnittlichen Anzahl an eingeschlossenen Studien pro Cochrane Review. (Mallet et al., 23) 1 Im Vergleich hierzu ging die vorliegende Studie von der Gesamtzahl an Interventionen aus, die potentielle Fragestellungen für Cochrane Reviews sind. Ein Grund für diesen Ansatz war, dass der momentane Bestand an klinischen Studien, der der Untersuchung von Mallett und Clarke zugrunde liegt, nicht notwendigerweise den wirklichen klinischen Bedarf wiederspiegelt. Zusätzlich flossen die mittels Umfrage evaluierte klinische Relevanz und der empfundene Evidenzbedarf einer jeden Massnahme mit in die vorliegende Untersuchung ein. Auf diese Weise wurde eine Näherung an den realen Bedarf an Evidenz angestrebt. Eine andere Arbeit, die sich mit dem Bedarf an Übersichtsarbeiten in Form von Cochrane Reviews auseinandersetzt, wurde von Doyle, Waters et al. durchgeführt. (Doyle, Waters et 88

96 al.) 9 Sie erstellten einen Katalog von globalen Prioritäten für Cochrane Reviews im Cochrane Health Promotion and Public Health Feld und identifizierten in ihrer Arbeit 186 relevante Cochrane Reviews und Protokolle, die meist hauptsächlich Infektionskrankheiten, Tabakabusus und Sexualkrankheiten zum Thema hatten. Den so identifizierten Reviews wurden dann Prioritäten des WHO World Health Report 22 gegenübergestellt, und von der WHO priorisierte aber bislang wenig in Reviews untersuchte Aspekte der Gesundheitsversorgung herausbearbeitet. Zusätzlich wurde von Experten verschiedenster Gesundheitsinstitutionen eine Liste an 26 potentiell wichtigen Reviewthemen zusammengestellt. In wieweit diese schon durch Reviews abgedeckt sind, war aus der Studie nicht ersichtlich. Beide der hier angeführten Untersuchungen beschäftigen sich mit der Priorisierung von Fragestellungen für Cochrane Reviews. Sie unterscheiden sich allerdings grundlegend in Fragestellung und Methodik von der hier vorliegenden Studie. Die Frage, ob bzw. in wieweit die Menge der bisherigen Cochrane Reviews der klinischen Priorisierung entspricht, beantwortet derzeit keine der den Autoren bekannten Studien. 2. Diskussion der Methodik 2.1. Identifikation von Interventionen, Endpunkten und Patientengruppen Zu Beginn der Studie stand die Identifikation potentieller interventioneller Fragestellungen, Endpunkte und Patientengruppen in der Behandlung des DM 2 auf der Grundlage einer multinationalen Sammlung an Leitlinien. Diese hatten das Clearingverfahren des Ärztlichen Zentrums für Qualität in der Medizin (ÄZQ) durchlaufen, d.h. systematische Recherche, sowie Qualitäts- und Angemessenheits-Bewertung von Leitlinien zu ausgewählten Versorgungsbereichen durch unabhängige Expertengruppen. Mittlerweile haben sich zahlreiche deutsche wie auch internationale Arbeitsgruppen in ihrer Arbeit auf das Deutsche Leitlinienclearingverfahren bezogen. Der Grund für dieses Vorgehen war die schon erwähnte Multinationalität der vorliegenden Leitliniensammlung. Durch sie schien es möglich, den Einfluss geografisch, national oder ethnisch bedingter Trends auf die Vollständigkeit des erfassten Spektrums an Interventionen zu minimieren. Diese Annahme wurde im Folgenden dadurch gestützt, dass auch durch weitere Ergänzungen von Diabetesexperten, u.a. dem Coordinating Editor der Cochrane 89

97 Metabolic and Endocrine Disorders Group, keine zusätzlichen Interventionen identifiziert werden konnten Umfrage Die zur Erfassung der klinischen Relevanz und des Evidenzbedarfs durchgeführte Onlineumfrage konnte mittels des -Verteilers der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) die grosse Zahl von über 3 potentiellen Teilnehmern erreichen. Die genaue Anzahl war aus systemtechnischen Gründen nicht eruierbar. Die Responserate fiel mit etwas über 15% (459 Teilnehmer) scheinbar niedrig aus, entspricht jedoch gemäss Sheehan durchaus dem gegenwärtigen Erwartungswert bei Online-Umfragen. (Sheehan, 21) 16 Demzufolge wirken v.a. Faktoren wie eine niedrige Fragenanzahl, Vorabbenachrichtigung und die Anzahl an Erinnerungs s responsefördernd. Auch ein hoher Bekanntheitsgrad des jeweiligen Umfragethemas hat einen positiven Effekt auf das Responseverhalten. Allgemein nimmt die Teilnahmebereitschaft an Online-Umfragen seit ihrer Einführung jedoch ab. In der hier durchgeführten Umfrage wirkte sich möglicherweise die grosse Anzahl an Fragen responsehemmend aus. Trotzdem wurde eine Anzahl an Teilnehmern von insgesamt 459 Personen erreicht. Auch bezüglich des Responseverhaltens innerhalb des Umfragebogens wirkten Faktoren wie hoher Bekanntheitsgrad des Themas der jeweiligen Fragestellung, bzw. die Vetrautheit mit einer jeweiligen Intervention, und die geringe Fragenanzahl innerhalb eines Fragekomplexes responsefördernd. Dies deckte sich ebenfalls mit den von Sheehan erhobenen Daten. (Sheehan, 21) 16 Eine Verfälschung durch unabsichtliche wie beabsichtigte Mehrfachbeantwortung einzelner Personen war in der hier durchgeführten Umfrage technisch ausgeschlossen. Allerdings gab es dadurch, dass die Randomisation im Münzwurf durch den Teilnehmer selbst bestand, die Möglichkeit diese zu umgehen. Es zeigte sich aber, dass nach Abschluss der Umfrage in beiden Gruppen eine ähnliche Anzahl an Teilnehmern vorlag. Im Umfrageteil zur klinischen Relevanz waren dies 229 Teilnehmer, im Umfrageteil zum gefühlten Evidenzbedarf 23 Teilnehmer. In den Fällen, in denen Teilnehmer die Umfrage vorzeitig beendeten, wurde dies meist mit dem Fehlen von Kompetenz bezüglich gewisser Interventionen durch die Teilnehmer kommentiert und führte gegen Ende des Fragebogens zu einer Responserate von zwischen 9

98 5-6%. Dies war zu erwarten, da wie schon beschrieben, eine Vielzahl an unterschiedlich qualifizierten Berufsgruppen im Teilnehmerfeld vertreten waren. Der Anteil an Diabetologen lag in beiden Umfrageteilen bei rund der Hälfte der Teilnehmer, so dass von guter ärztlicher Expertise im Umfragekollektiv ausgegangen werden kann. Andererseits kann vor diesem Hintergrund und aufgrund dessen, dass alle Teilnehmer Mitglieder der DDG waren, nicht von allgemeiner Repräsentativität des Umfragekollektives für die Gesamtheit aller an der Diabetikerbetreuung beteiligten Pesonen gesprochen werden. Ferner waren die Teilnehmer der hier vorliegenden Umfrage im Hinblick auf wissenschaftlichen Anspruch, z.b. durch Forderung von Absicherung durch Evidenz, vermutlich überdurchschnittlich hoch angesiedelt.ausserdem untersuchte die Umfrage die empfundene Relevanz sowie den empfundenen Evidenzbedarf, es handelte sich demnach nicht um eine objektive Erfassung dieser Parameter. Durch den Miteinbezug nicht-ärztlicher Berufsgruppen der Diabetikerbetreuung konnte auf Kompetenz bei Interventionen auch der nicht-ärztlichen Versorgung zugegriffen werden. So waren je zehn der Umfrageteilnehmer Diabetesberater. Beispiele für nicht-ärztliche Interventionen sind die Ernährungsberatung, Fusspflege oder die Herstellung von passendem Schuhwerk. Diese stellen einen wichtigen Anteil der medizischen Behandlung des DM 2 sowie seiner Folgeerkrankungen dar Identifikation relevanter Reviews / Protokolle Aufgrund des breitgefassten Suchterms diabet*, der Durchführung der Suche nicht nur in Titeln, sondern auch in Abstracts und Keywords und des gegenwärtig noch begrenzten Umfangs der Cochrane Library kann davon ausgegangen werden, dass relevante Cochrane Reviews identifiziert wurden. Acht der auf diese Weise identifizierten 56 DM 2 - relevanten Cochrane Reviews befanden sich im Status withdrawn. Gründe hierfür waren laut jeweiliger editorial group fehlende Aktualisierung und Übernahme der Review-Betreuung durch ein anderes Reviewteam. Koch zufolge waren im Jahr insgesamt weniger als 5% aller Cochrane Reviews up-todate, d.h. dass in den vorangegangenen 3 Jahren keine Ergänzung, beinhaltend eine erneute Literatursuche, durchgeführt worden war.(koch, 26) 1 Weiterhin zeigte sich, dass die von der Cochrane Collaboration angestrebte zweijährliche Aktualisierung bislang nicht erreicht wird.(bastian et al., ) 22 Bei benötigten 1 Aktualisierungen stagniert die jährliche Rate bei 2 Aktualisierungen pro Jahr. 91

99 Shojania et al. kamen ferner zu dem Ergebnis, dass meistens schon früh nach der Publikation eines Reviews die Notwendigkeit zur Aktualisierung auftritt. (Shojania, 27) 17 Dies war bei 23% der untersuchten systematischen Übersichtsarbeiten innerhalb von zwei Jahren der Fall, vier bedurften sogar schon zum Zeitpunkt ihrer Publikation der Aktualisierung. Das Zeitintervall bis zur Notwendigkeit der Aktualisierung wurde hier definiert als der Zeitraum zwischen Veröffentlichung und einerseits einer Veränderung der statistischen Signifikanz eines primären Outcomes oder einer relativen Veränderung des Effektmasses von mindestens 5% und andererseits der Aufdeckung neuer Informationen über u.a. Effektivität und Nebenwirkungen. Diese Daten sind auch interessant vor dem Hintergrund, dass die Erstellungszeit von Cochrane Reviews zum Thema DM 2 in unserer Studie im Median 18 Monate betrug. Allerdings bedeutet häufige Aktualisierung nicht notwendigerweise die Veränderung der Aussage eines Reviews. French zufolge resultiert das Aktualisieren (= Updaten ) von Cochrane Reviews nur in 9% der Fälle in einer substantiellen Änderung der Schlussfolgerungen. (French, ) 11 Vor dem Hintergrund einer weiterhin wachsenden Menge an Cochrane Reviews wurde in den letzten Jahren das Thema einer systematischen Aktualisierung intensiver untersucht. Hopewell et al. haben u.a. Indikatoren für die Notwendigkeit einer Aktualisierung indentifiziert wie das Vorhandensein neuer Evidenz oder neuer Methoden, das Alter eines Reviews oder die praktische Anwendung der Evidenz in der Leitlinienerstellung. (Hopewell, 28) Diskussion der Ergebnisse der Studie 3.1. Formale Charakteristika von Cochrane Reviews Im Median umfasste ein Review zum Thema DM 2 rund 17 klinische Studien, die Zahl ausgeschlossener Studien nach Durchsicht der Abstracts lag bei 36,5 Studien (Median). Trotz grosser Unterschiede in der Anzahl eingeschlossener Studien zwischen den verschiedenen Reviews zum DM 2 differierte dieses Ergebnis stark von den von Mallett und Clarke identifizierten sechs Studien pro Cochrane Review. (Mallett und Clarke, 22) 12 Die hier vorliegende Diskrepanz könnte sich durch die Beschränkung der vorliegenden Studie auf das Teilgebiet des DM 2 erklären lassen. Eventuell liegen zu dieser Erkrankung aufgrund ihrer grossen Häufigkeit eine überdurchschnittlich grosse Menge an Studien vor. Bei Mallet 92

100 und Clarke hingegen bestand keine Beschränkung auf spezifische Reviewthemen, so dass auch potentiell schlecht untersuchte Gebiete mit wenig fertiggestellten Studien miteinbezogen wurden. Shojania et al. kamen hingegen zu dem Ergebnis von im Median 13 eingeschlossenen klinischen Studien pro systematischer Übersichtsarbeit.(Shojania et al., 27) 17 Diese Zahl liegt deutlich näher an den im Median 17 klinischen Studien pro Review, die die vorliegende Untersuchung bei Cochrane Reviews zum Thema DM 2 identifiziert hat. Allerdings beziehen sich auch Shojania et al. auf systematische Übersichtsarbeiten zu verschiedenen Themenfeldern und von unterschiedlichen Herstellern. Die Diskrepanz zwischen den von Mallet und Clarke identifizierten sechs Studien pro Cochrane Review und den von Shojania et al. identifizierten 13 Studien pro systematischer Übersichtsarbeit könnte desweiteren auch durch striktere Qualitätsanforderungen der Cochrane Collaboration an einzuschliessende Studien bedingt sein. Die Feststellung, dass in Cochrane Reviews zum Thema DM 2 in der grossen Mehrheit (9%) nicht-experimentelle Studien ausgeschlossen wurden, wirft die Frage nach Konsequenzen dieses Vorgehens auf. Der Vorzug von kontrollierten klinischen Studien zielt auf die Minimierung von etwaigem Bias ab, kann aber auch zur Folge haben, dass relevante Daten unberücksichtigt bleiben. Egger et al. berichten, dass über die verschiedenen Reviewhersteller hinweg der Einschluss von nicht-experimentellen Studien in Metaanalysen bzw. systematische Überichtsarbeiten ebenso häufig ist, wie der Einschluss von randomisierten kontrollierten Studien. (Egger et al., 1998) 18 Demzufolge sei der Einschluss nicht-experimenteller Studien, v.a. von Beobachtungstudien, häufig aufgrund der Tatsache nötig, dass klinische Studien zu gewissen Fragestellungen ethisch nicht vertretbar oder kaum durchführbar seien. Ein Beispiel wäre die Frage nach Folgen eines Nikotinabusus auf Personen mit DM 2. Weder wäre eine experimentelle Studie zu dieser Frage ethisch legitimierbar, dies würde u.a. die Exposition von Testpersonen beinhalten, noch wäre sie leicht durchführbar; der Follow-up müsste Jahrzehnte betragen um relevante Endpunkte wie kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität zu erfassen. Tatsächlich waren es neben komplexen Interventionen bei DM 2 und der Schulung Betroffener v.a. Cochrane Reviews zum Thema Lebensstiländerung bei DM 2, die auch nicht-expertimentelle Studien mit einschlossen. Ein anderer Grund für den Einschluss nicht-experimenteller Studien wäre das Fehlen von Daten aus kontrollierten klinischen Studien in dringenden Entscheidungssituationen. 93

101 Es ist laut Egger et al. jedoch ein sehr strenges Vorgehen beim Einschluss nichtexperimenteller Studien in systematische Übersichtsarbeiten nötig, um eventuelles Confounding, Selektionsbias und Heterogenität zu erfassen. Auch sollte die statistische Zusammenfassung nicht im Mittelpunkt von Reviews von Beobachtungsstudien stehen. Es muss jedoch wiederholt werden, dass Egger et al. sich auf systematische Übersichtsarbeiten verschiedenster Ersteller bezogen und nicht ausschliesslich auf Cochrane Reviews, was bei einen Vergleich der Ergebnisse mit der vorliegenden Studie berücksichtigt werden muss. Betrachtet man die Qualität eingeschlossener Studien in Cochrane Reviews, so fällt auf, dass mit 2% nur ein geringer Bruchteil der in Cochrane Reviews eingeschlossenen randomisierten, kontrollierten Studien durch die Autoren als gut bewertet wurden. Moher et al. haben gezeigt, dass die Qualität der eingeschlossenen Studien grossen Einfluss auf die Schlussfolgerungen einer systematischen Übersichtsarbeit hat. (Moher et al., 1998) 19 Instrumente zur Qualitätsbewertung eingeschlossener Studien bei der Effektschätzung können Verfälschungen minimieren und führen zu einer Verkleinerung statistischer Heterogenität. Ein Beispiel hierfür ist das relativ neue Risk-of-Bias Tool der Cochrane Collaboration, welches ein Instrument zur Beurteilung des Bias und somit der Ergebnisqualität einer klinischen Studie darstellt. Ein weiteres wichtiger Kriterium ist die Aussagekraft von Cochrane Reviews. Die Mehrzahl von 83% der Reviews zum Thema DM 2 kam zu einem konklusiven Ergebnis, nur 16% waren nicht konklusiv. Mandel et al. kommen in einer Untersuchung der Konklusivität von Cochrane Reviews im Feld der Neonatologie zu einem ähnlichen Ergebnis wie die hier vorliegende Studie. (Mandel et al., 26) 13 In 67,7% der von ihnen eingeschlossenen Reviews lagen konklusive Ergebnisse vor. Ferner wurde festgestellt, dass die Konklusivität mit der Anzahl an aufgenommenen Studien und der kumulativen Anzahl eingeschlossener Patienten dieser Studien positiv korreliert. Andererseits scheint eine negative Korrelation zwischen Konklusivität und Publikationsjahr zu bestehen. Insgesamt zeichnete die Datenlage zur Aussagekraft von Cochrane Reviews somit ein positives Bild. Die Kritik, dass die Mehrheit der Cochrane Reviews zu inkonlusiven, und somit kaum klinisch anwendbaren Ergebnissen komme, bestätigte sich im Bereich des DM 2 und der Neonatologie nicht. 94

102 Trotz der folglich hohen Aussagekraft von Cochrane Reviews wurden jedoch in 1% der in der vorliegenden Studie identifizierten Reviews zusätzliche Evidenz gefordert. Clarke et al. kommen in ihrer Unteruchung diesem Ergebnis nahe. (Clarke et al., 27) 14 In den von ihnen untersuchten Cochrane Reviews wird in 96,8% die Forderung nach zuätzlicher Evidenz gestellt. Weiterhin wird untersucht, ob und in welchem Ausmass Cochrane Reviews explizit Themen mit zusätzlichen Studienbedarf benennen. Dies ist in der überwiegenden Mehrheit der Reviews der Fall. Es betrifft v.a. den Miteinbezug noch nicht aufgenommener Interventionen, Patientengruppen und Endpunkte. Somit fassen Cochrane Reviews nicht nur die gegenwärtige Studienlage zusammen, sondern identifizieren darüberhinaus potentielle Fragestellungen zukünftiger Forschung Relevanz und Evidenzbedarf Die Einschätzung der klinischen Relevanz entsprach weitgehend dem empfundenen Evidenzbedarf. Teilweise überstieg der Evidenzbedarf allerdings die klinische Relevanz leicht. Das war verständlicherweise der Fall bei neuen Interventionen, da hier im Allgemeinen weniger klinische Studien vorliegen und es kaum Erfahrungswerte gibt. 1 Es ist weiterhin auch denkbar, dass mit zunehmender Evidenz für eine grosse Effektivität einer therapeutischen Massnahme auch deren klinische Relevanz ansteigt. Zusätzlich könnte ein grosser Evidenzbedarf auf die allgemein wachsende Forderung nach fundierter wissenschaftlicher Absicherung therapeutischer Massnahmen zurückzuführen sein, die vermutlich unter Mitgliedern einer wissenschaftlichen Gesellschaft wie der DDG besondere Wichtigkeit besitzt. Mögliche Gründe hingegen für einen in Relation zur klinischen Relevanz als geringer eingeschätzten Evidenzbedarf sind ein schneller Wirkungseintritt einer Intervention, wie z.b. bei Interventionen zur Behandlung diabetischer Notfälle, oder grosse Vertrautheit mit einer Intervention, wie z.b. bei der Behandlung mit Metformin. Pathophysiologische Plausibilität einer Intervention, wie z.b. bei einer kalorienreduzierten Diät oder der Infektionsbehandlung eines diabetischen Fusses, wäre ebenfalls eine mögliche Erklärung für einen in Relation zur klinischen Relevanz geringeren Evidenzbedarf. Desweiteren stellte sich überraschenderweise heraus, dass in der vorliegenden Umfrage die Vorerfahrung eines Teilnehmers mit Evidenzprodukten kaum einen Einfluss auf den 1 s.ergebnisteil Abschnitt 3.4. Neue Medikamente 95

103 persönlichen Evidenzbedarf zu haben scheint 2. Ein Grund hierfür könnte darin liegen, dass alle Umfrageteilnehmer Mitglieder der DDG waren, und somit ein grundsätzlich sehr hoher Anspruch an wissenschaftliche Absicherung bestand Abdeckung von therapeutischen Massnahmen durch Cochrane Reviews Trotz der Tatsache, dass in den meisten Fällen die Abdeckung durch Cochrane Reviews der klinischen Relevanz und dem Evidenzbedarf einer jeweiligen Massnahme entsprach, fanden sich in Abhängigkeit von Intervention bzw. Interventionsgruppe Schwankungen. Das heisst, dass Massnahmen trotz ähnlicher Relevanz oder Evidenzbedarf in unterschiedlichem Masse durch Cochrane Reviews abgedeckt waren. Dies war v.a. bei Massnahmen mit mittlerer klinischer Relevanz und Evidenzbedarf der Fall. Ein Grund für ein solches Verhalten ist möglicherweise, dass die Gesamtanzahl an bisher fertiggestellten Cochrane Review noch nicht ausreicht, um auch Interventionen mit mittlerer klinischer Relevanz abzudecken. Ferner wäre es denkbar, dass neben der klinische Relevanz und dem Evidenzbedarf weitere Motivationsfaktoren bei der Themenwahl für Cochrane Reviews eine Rolle spielen. Solch ein Motivationsfaktor könnte beispielsweise die besondere Schwere einer Folgeerkrankung, wie z.b. des diabetischen Fusses, oder ein vergleichsweise grösserer Benefit gewisser Interventionen im Hinblick auf Lebensqualität, Morbidität oder Mortalität sein. Ein Beispiel für letzteres wären Interventionen der Insulintherapie im Vergleich zu Interventionen zur Behandlung einer diabetischen Nephropathie. Beides sind Erkrankungen, deren klinische Relevanz und Evidenzbedarf als ähnlich hoch angesehen werden, jedoch ist die Insulintherapie weitaus besser durch Cochrane Reviews untersucht. Ein weiterer Grund für die ungleiche Verteilung von Cochrane Reviews zu klinisch ähnlich relevanten Interventionen war die Tatsache, dass bestimmte Interventionen nicht speziell vor dem Hintergrund des DM 2 untersucht wurden. Als Beispiel wäre hier die Behandlung eines arteriellen Hypertonus zu nennen, die als klinisch hoch relevant angesehen wurde. Cochrane Reviews existieren zwar in grosser Menge zu Interventionen der antihypertensiven Behandlung allgemein, jedoch nicht im Speziellen zum Thema Hypertonie bei Typ 2 Diabetikern. Letztlich wäre zusätzlich zu erwägen, dass besondere Popularität gewisser Interventionen in der allgemeinen Bevölkerung, wie z.b. der Traditionellen chinesischen Medizin, die 2 s.ergebnisteil Abschnitt 1.3. Einfluss von Vorerfahrung des Umfrageteilnehmers 96

104 Erstellung von Reviews zu diesen Themen fördern könnte; dies obwohl klinische Relevanz und Evidenzbedarf als gering angesehen wurden. Ein anderer Mechanismus zeigte sich bei Interventionen, bei denen Relevanz und Evidenzbedarf sehr stark voneinander abweichen. Hier kam es vor, dass das Fehlen von Cochrane Reviews einerseits auf einen isoliert niedrigen Evidenzbedarf, z.b. bei Akutinterventionen zur Therapie des diabetischen Notfalls, oder eine bislang isoliert niedrige klinische Relevanz, z.b. bei neuen medikamentösen Massnahmen, zurückzuführen war. Förderlich auf die Erstellung von Cochrane Reviews zu einer bestimmten interventionellen Fragestellung schien nur die Kombination aus hoher klinischer Relevanz und hohen Evidenzbedarf zu wirken. Emond et al. haben die Frage untersucht, in wieweit interventionelle Fragestellungen im Bereich der Notfallmedizin durch Cochrane Reviews abgedeckt sind. (Emond et al., 22) 8 Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass über ein Drittel der im Jahr 2 existierenden Reviews direkt oder indirekt das Feld der Notfallsmedizin betrafen. Die Verteilung vorhandener Reviews auf die verschiedenen Felder der Notfallmedizin war jedoch zu diesem Zeitpunkt sehr unterschiedlich. Teilweise fehlten zu wichtigen Fragestellungen entsprechende Cochrane Reviews. Diese Aussage befindet sich mit der vorliegenden Untersuchung im Einklang, ein direkter Vergleich wird jedoch durch das deutlich frühere Publikationdatum erschwert. Es ist davon auszugehen, dass sich die Lage bezüglich der Vollständigkeit seit dem Jahr noch 2 deutlich verbessert hat, da sich in diesem Zeitraum die Zahl an fertiggestellten Cochrane Reviews von ca. 8 auf über 3 mehr als verdreifacht hat. Betrachtet man zusätzlich zu bereits fertiggestellten Cochrane Reviews das Vorhandensein von geplanten Reviews, d.h. Protokollen, so ähnelte ihre Verteilung derer schon fertiggestellter Reviews. Es resultierte bei Miteinbezug der Protokolle allerdings eine deutlich bessere Näherung an die klinische Relevanz und den Evidenzbedarf, insbesonders bei neuen Massnahmen. Hieraus lässt sich folgern, dass sich bei Fertigstellung der Protokolle die momentan noch bestehenden Lücken in der Abdeckung durch Cochrane Reviews sich verkleinern werden. Bezieht man desweiteren auch Reviews und Protokolle in die Auswertung mit ein, die eine bestimmte Intervention nicht als Testintervention, sondern nur als Vergleichsintervention beinhalten, so wurde eine noch weitaus vollständigere Abdeckung des Gesamtspektrums an potentiellen Fragestellungen erreicht. Dies könnte darin begründet liegen, dass bei der 97

105 Auswahl von Vergleichsinterventionen die Vollständigkeit eine grössere Rolle spielt als bei der Wahl der Testintervention eines Reviews, da auf diese Weise die Relevanz eines Reviews gesteigert werden kann. In anderen Worten heisst dies, dass bei der Wahl der zu testenden Vergleichsinterventionen möglichst alle vorhandenen Alternativinterventionen zu berücksichtigen sind. Die Wahl einer bestimmten Intervention als Testintervention hingegen wird sich vorerst auf klinisch relevante wie vielversprechende Interventionen beschränken. Ob die Untersuchung einer Intervention als Vergleichsintervention jedoch ausreichend informativ ist, wurde bislang noch nicht untersucht In Cochrane Reviews untersuchte Endpunkte Obwohl die meisten Cochrane Reviews gleichermassen Primär- wie auch Surrogatendpunkte beinhalteten, gab es Ausnahmen wie z.b. Interventionen zur Lebensstiländerung, die Insulintherapie oder die komplexen Interventionen. Hier beschränkten sich Reviews häufig auf Surrogatparameter wie z.b. den HbA1c in Reviews zur Insulintherapie. Harte Endpunkte wie Mortalität und Morbidität hingegen finden sich kaum. Ein Grund hierfür könnte die einfachere wie auch kurzfristigere Messbarkeit von Surrogatmarkern sein. Problematisch ist jedoch die oft nur bedingt gesicherte Korrelation von Surrogatmarkern und patientenrelevanten, harten Outcomes. Aus diesen Gründen ist die Erfassung von primären Endpunkten grundsätzlich anzustreben. So fordern Glenton et al. die Definition von Sets mit Standardprimärendpunkten, den Ausschluss weniger relevanter Endpunkte und eine bessere Zugänglichkeit von Informationen zu Nebenwirkungen. (Glenton et al., 26) 15 Im Fall der Insulintherapie bei DM 2 ist allerdings zu bemerken, dass der Zusammenhang zwischen Blutzuckerhomöostase, wofür der HbA1c ein verlässlicher Marker ist, und dem Risiko der Entwicklung diabetischer Komplikationen im Rahmen der UKPDS-Studie belegt wurde. Es gilt als gesichert, dass eine Senkung des HbA1c in einer Senkung des Risikos diabetischer Komplikationen, insbesonders derer mikrovaskulärer Ätiologie, resultiert. (UKPDS-Studie, 1998) In Cochrane Reviews untersuchte Patientengruppen Bei den in Cochrane Reviews zum DM 2 eingeschlossenen Patientengruppen zeigte sich, dass mit steigendem Differenzierungsgrad Patientengruppen zunehmend schlechter in Reviews 98

106 abgebildet wurden. So fand sich in Cochrane Reviews zum Thema DM 2 häufig der Typ 2 Diabetiker allgemein als Patientengruppe. Während auch Patienten mit Begleit- und Komorbiditäten noch explizit als Patientengruppen einbezogen wurden, z.b. Typ 2 Diabetiker mit Nephropathie, fand eine darüber hinausgehende Differenzierung nicht statt. So wurden beispielweise Patienten mit diabetischer Nephropathie und Mikroalbuminurie nicht als separate Patientengruppe in Reviews abgebildet. Vor diesem Hintergrund stellt sich die Frage, inwieweit es sinnvoll ist, Cochrane Reviews zu sehr spezifischen Patientengruppen zu erstellen. Die konkrete Entscheidung für den Einschluss bestimmter Patientengruppen ist vermutlich zu allererst durch die Art der jeweils untersuchten Intervention bedingt. Das heisst, dass bei der Untersuchung von Interventionen zur Therapie einer diabetischen Niereninsuffizienz natürlich die Patientengruppe der Personen mit diabetischer Nephropathie untersucht wird. Die weitere Einschränkung auf sehr spezifische Patietensubgruppen, wie beispielsweise Personen mit diabetischer Nephropathie und Mikroalbuminurie wäre nur sinnvoll, wenn sich das Vorgehen hier von dem bei diabetischer Nierenschädigung in einem anderen Stadium deutlich unterscheiden würde. Ausserdem ist zu bedenken, dass mit zunehmend spezieller Patientengruppe die externe Validität sinkt, da die Ergebnisse solcher Reviews folglich auch nur auf die in diesem Fall sehr spezifische Population der eingeschlossenen Studien angewendet werden könnten. Hinzukommen könnte weiterhin das Problem, dass mit zunehmender Spezialisierung der Patientengruppen auch die Zahl an verfügbaren klinischen Studien geringer wird, da vermutlich bei der Wahl von Patientengruppen für klinische Studien ebenfalls die ebengenannten Mechnismen wirken. 4. Bedeutung der Studie Bislang findet die Themenwahl für neue Cochrane Reviews durch den Autor in Absprache mit den Coordinating Editors der verschiedenen Cochrane Gruppen statt. Die in dieser Arbeit erhobenen Daten ergaben, dass diese Art der Priorisierung der klinischen Relevanz und dem Evidenzbedarf weitgehend gerecht wird. Allerdings konzentrierten sich vorhandene Reviews auf Interventionsgruppen mit allgemein hoher klinischer Relevanz und hohem Evidenzbedarf. Dies hatte zur Folge, dass über weite Strecken Interventionen mit geringer bis mittlerer Relevanz noch nicht durch Cochrane Reviews untersucht worden waren. 99

107 Einer der Gründe hierfür ist vermutlich das noch relativ junge Alter der Cochrane Collaboration. Aufgrund der weiterhin kontinuierlichen Zunahme von Cochrane Reviews und Protokollen im Zusammenhang mit einem steigenden Bekanntheitsgrad der Cochrane Library ist jedoch zu erwarten, dass sich die Abdeckung von potentiellen Fragestellungen durch Cochrane Reviews weiter verbessern wird. Datenerhebungen wie die Vorliegende könnten eine zusätzliche Verbesserung ermöglichen, indem sie, z.b. im Zusammenhang mit einer Expertenbefragung, das Fundament zur Erstellung von Registern mit priorisierten Reviewthemen böten. Dies könnte entweder innerhalb einer jeden Cochrane Gruppe oder über die Grenzen der einzelnen Reviewgruppen hinweg stattfinden. Neue Reviewautoren erhielten so eine wichtige Orientierungshilfe bei der Wahl eines Themas, v.a. im Hinblick auf die angestrebte, möglichst lückenlose Abdeckung interventioneller Fragestellungen durch Cochrane Reviews. Die Auswertung der in Reviews untersuchten Endpunkte ergab, dass einerseits in einem Grossteil der Cochrane Reviews patientenrelevante, harte Endpunkte und Surrogatmarker untersucht wurden, teils jedoch Defizite im Bereich der harten Endpunkte bestanden. So erscheint es als eine sinnvolle Option, auch bezüglich der zu untersuchenden Endpunkte standardisierte Sets zu erstellen. Dies wird innerhalb der Cochrane Metabolic and Endocrine Disorders Group schon gegenwärtig so geregelt, dass nur die Erstellung von Reviews mit relevanten Endpunkten unterstützt wird. In Cochrane Reviews untersuchte Patientengruppen waren gegenwärtig sehr allgemein gehalten. Ob, wie schon im vorangegangenen Abschnitt angesprochen, eine speziellere Unterteilung der Patientengruppen sinnvoll ist, wäre zu diskutieren. Letztlich könnte es auch hier sinnvoll sein, jeder Erkrankung bzw. Interventionen zur Behandlung einer bestimmten Erkrankung ein standardisiertes Set an Patientengruppen zuzuordnen. Ein solches Vorgehen müsste jedoch in diesem Fall bei der Erstellung klinischer Studien direkt berücksichtigt werden. Ein zusätzlich zu diskutierendes Thema wäre, in wieweit sich die Themenwahl klinischer Studien an in Reviews offen gelassenen Fragestellungen orientieren könnte. Dies ist vor dem Hintergrund zu sehen, dass alle in dieser Studie eingeschlossenen Reviews zusätzliche Evidenz forderten, und Clarke et al. zufolge Cochrane Reviews auch sehr spezifisch Themen mit weiterem Evidenzbedarf benennen.(clarke et al., 27) 14 Auf diese Weise wäre es möglich, Reviews selbst als ein Instrument zur Vervollständigung der 1

108 Evidenzabdeckung zu nutzen. Andererseits würde so die Konzentration von Studien zu sehr prominenten Fragestellungen weiter ansteigen, eventuell auf Kosten der weniger relevanten Thematiken. 5. Weiterhin offene Fragen Ganz zu Beginn dieser Untersuchung stellte sich schon die Frage, wie repräsentativ der DM 2 für die Gesamtheit der Abdeckung von interventionellen Fragestellungen durch Cochrane Reviews ist. Die vorliegende Studie zeigte, dass die aktuelle Entwicklung bzw. die Priorisierung von Reviewthemen zu einer global hochrelevanten Erkrankung wie dem DM 2 durchaus den klinischen Bedarf wiederspiegelt. Andererseits ist hiermit noch nicht die Frage beantwortet, ob weniger prominente Krankheitsbilder ebenfalls in gleichem Ausmass durch Cochrane Reviews abgebildet sind. Eine wichtige Fragestellung zukünftiger Datenerhebungen wäre demzufolge, in wieweit die hier erhobenen Daten auf andere Erkrankungen übertragen werden können. Vor dem Hintergrund, dass in dieser Studie nach der Abdeckung interventioneller Fragestellungen durch Cochrane Reviews gefragt wurde, stellt sich desweiteren die Frage, ob der Bestand an Cochrane Reviews in seiner Verteilung auf die verschiedenen Themengebiete von der Gesamtmenge der Reviews abweicht. Die könnte z.b. zutreffen, wenn sich die Prioritätensetzung der verschiedenen Reviewersteller unterscheidet. In anderen Worten hiesse das: In wieweit spiegelt die Cochrane Library den wahren Bestand an systematischen Übersichtsarbeiten wieder, und in welchem Ausmass lassen sich die hier erhobenen Daten auf den Gesamtbestand an systematischen Übersichtarbeiten übertragen? Bislang ist nur bekannt, dass die Cochrane Collaboration ca. 2% zur Gesamtmenge der Reviewerstellung beiträgt, 6% hiervon aus Grossbritanien. Die restlichen 8% stammen aus der akademischen Literatur und anderen sog. Health Technology assessment Agencies.(Bastian et al., ) 22 Anworten auf diese beiden Fragen würden es ermöglichen, die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung auf andere Krankheitsbilder und systematische Übersichtsarbeiten im allgemeinen anzuwenden. Auf diese Weise könnte ein umfassenderes Bild der Evidenzabdeckung von Massnahmen im Gesundheitssystem durch systematische Übersichtsarbeiten generiert werden. Eine andere bislang ungeklärte Frage ist der Unterschied zwischen der Untersuchung einer Intervention als Testintervention oder als Vergleichsintervention. In den meisten Reviews 11

109 wurde, wie schon erwähnt, eine Testintervention festgelegt, wie z.b. die Insulintherapie bei DM2. Diese wurde dann mit anderen Interventionen verglichen, wie z.b. der oralen antidiabetischen Behandlung. Beurteilt man die Abdeckung von interventionellen Fragestellungen durch Cochrane Reviews unter Miteinbezug von Reviews, die die jeweilige Interventionen als Vergleichsintervention beinhalten, könnte eine weitaus besseren Abdeckung erreicht werden. Somit stellt sich im nächsten Schritt die Frage, wie umfassend Vergleichsinterventionen in Reviews untersucht werden. Käme die Aussagekraft von Cochrane Reviews bezüglich der Vergleichsinterventionen der von Testintervention nahe, so wäre die Abdeckung von potentiellen Fragestellungen durch Cochrane Reviews noch weitaus positiver zu beurteilen. Ferner wäre von Interesse, wie gut Cochrane Reviews zu finden sind, wenn die interessierende Intervention den Status einer Vergleichsintervention hat. Abschliessend soll noch darauf hingewiesen werden, dass auch die Frage, wie standardisierte Sets von Endpunkten oder Patientengruppen erstellt werden können bislang nicht näher untersucht worden ist. Dies und welche Endpunkte und Patientengruppen sich letztlich als relevant erweisen werden, wäre ebenfalls eine mögliche Fragestellung zukünftiger Untersuchungen. 12

110 Abbildungsverzeichnis Abb. 1 Zunahme des Umfangs der Cochrane Library seit Abb. 2 Prävalenz des Diabetes mellitus in absoluten Zahlen für das Jahr 2 und Abb. 3 Auf einen Blick ein vereinfachtes Schema unseres Vorgehens Abb. 4 Legende zu Diagrammen des Ergebnisteils Umfrageergebnisse... 2 Abb. 5 Responserate pro Fragenkomplex... 3 Abb. 6 Evidenzbedarf Evidenz-erfahrener und Evidenz-unerfahrener Personen Abb. 7 Umfrageergebnisse zu den Interventionen physische Aktivität und Nahrungsmodifikation Abb. 8 Umfrageergebnisse zu anderen Interventionen zur Gewichtsreduktion Abb. 9 Umfrageergebnisse zu komplementär-alternativen Massnahmen... 4 Abb. 1 Umfrageergebnisse zu Interventionen der oralen antidiabetischen Therapie Abb. 11 Umfrageergebnisse zu Therapieregimes oraler Antidiabetika Abb. 12 Umfrageergebnisse zu neuen Antidiabetika Abb. 13 Umfrageergebnisse zu Interventionen der Insulintherapie Abb. 14 Umfrageergebnisse zu Insulinregimes Abb. 15 Umfrageergebnisse zu Aspekten der Insulinapplikation Abb. 16 Umfrageergebnisse zu Interventionen der Behandlung einer Dyslipidämie Abb. 17 Umfrageergebnisse zu Antihypertensiva Abb. 18 Umfrageergebnisse zu Massnahmen der Gerinnungshemmung und Gefässwiedereröffnung Abb. 19 Umfrageergebnisse zu sonstigen Massnahmen bei kardiovaskulären Erkrankungen Abb. 2 Umfrageergebnisse zu Interventionen zur Behandlung eines diabetischen Fusses.. 55 Abb. 21 Umfrageergebnisse zu Interventionen zur Behandlung von neuropathischem Schmerz Abb. 22 Umfrageergebnisse zu Interventionen zur Behandlung einer autonomen Neuropathie... 6 Abb. 23 Umfrageergebnisse zu Interventionen zur Behandlung einer diabetischen Nephropathie Abb. 24 Umfrageergebnisse zu Interventionen zur Behandlung einer diabetischen Retinopathie Abb. Umfrageergebnisse zu Interventionen zur Behandlung einer Demenz / Depression bei DM

111 Abb. 26 Umfrageergebnisse zu Interventionen zur Behandlung eines hyperglykämischen Notfalls Abb. 27 Umfrageergebnisse zu Interventionen zur Behandlung eines hypoglykämischen Notfalls Abb. 28 Umfrageergebnisse zu Interventionen des perioperativen Blutzuckermanagements 7 Abb. 29 Umfrageergebnisse zu Interventionen im Rahmen der Betreuung durch Spezialisten Abb. 3 Umfrageergebnisse zu Interventionen der Ausbildung und weiteren komplexen Interventionen

112 Tabellenverzeichnis Tab. 1 Folgen der Makroangiopathie... 8 Tab. 2 Folgen der Mikroangiopathie und Neuropathie... 8 Tab. 3 Lebensstiländerung / orale Antidiabtika... 9 Tab. 4 Insulintherapie... 1 Tab. 5 Neue Antidiabetika... 1 Tab. 6 Patientengruppen Tab. 7 Zuordnung der Umfrageteilnehmer zu verschiedenen Berufsgruppen der Diabetikerbetreuung Tab. 8 Prozedurale Charakteristika von Cochrane Reviews Tab. 9 Cochrane Reviews und Protokolle zu Interventionen der Lebensstiländerung und zum Gewichtsreduktion Tab. 1 Cochrane Reviews und Protokolle zu komplementär-alternative Massnahmen Tab. 11 Cochrane Reviews und Protokolle zu Interventionen der oralen antidiabetischen Medikation Tab. 12 Cochrane Reviews und Protokolle zu Interventionen der neuen antidiabetischen Medikation Tab. 13 Cochrane Reviews und Protokolle zu Interventionen der antidiabetischen Medikation mittels Insulin Tab. 14 Cochrane Reviews und Protokolle zu Interventionen zur Behandlung einer Dyslipidämie Tab. 15 Cochrane Reviews und Protokolle zu Interventionen zur Behandlung einer kardiovaskulären Erkrankung bzw. eines art.hypertonus Tab. 16 Cochrane Reviews und Protokolle zu Interventionen zur Behandlung eines diabetischen Fusses Tab. 17 Cochrane Reviews und Protokolle zu Interventionen zur Behandlung einer diabetischen Neuropathie Tab. 18 Cochrane Reviews und Protokolle zu Interventionen zur Behandlung einer diabetischen Neuropathie Tab. 19 Cochrane Reviews und Protokolle zu Interventionen zur Behandlung einer diabetischen Retinopathie Tab. 2 Cochrane Reviews und Protokolle zu Interventionen zur Behandlung einer Demenz / Depression bei DM

113 Tab. 21 Cochrane Reviews und Protokolle zu Interventionen zur Behandlung hypoglykämischer diabetischer Notfälle... 7 Tab. 22 Cochrane Reviews und Protokolle zu Interventionen zu perioperativem Blutzuckermanagement Tab. 23 Cochrane Reviews und Protokolle zu Interventionen im Rahmen einer Betreuung durch Spezialisten Tab. 24 Cochrane Reviews und Protokolle zu komplexen Interventionen, v.a. der Ausbildung Betroffener Tab. Surrogatendpunkte, alltagsrelevante Endpunkte und Nebenwirkungen...77 Tab. 26 Harte Endpunkte...79 Tab. 27 Absolute Anzahl an Endpunkten gewünschter / unerwünschter Wirkungen Tab. 28 Häufigkeit von Patientengruppen in Reviews

114 Anhang a. Die DDG ist eine medizinische Fachgesellschaft die sich mit dem Thema Diabetes Mellitus beschäftigt. Sie ist Mitglied des Dachverbandes Endokrinologie/ Diabetologie und der Arbeitsgemeinschaft der wissenschaftlichen medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). b. c. Programm für nationale Versorgungsleitlinien der ÄZQ Abkürzungen DM 2...Diabetes mellitus Typ 2 ÄZQ...Ärztliches Zentrum für Qualität in der Medizin DDG...Deutsche Diabetes-Gesellschaft AWMF...Arbeitsgemeinschaft der wissenschaftlichen medizinischen Fachgesellschaften Fragebogenbeispiel (Klinische Relevanz und Evidenzbedarf) 17