Mittelfristige Ergebnisse nach Conduit- Implantation in subpulmonaler Position bei kongenitalen Herzfehlern. zur

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1 Mittelfristige Ergebnisse nach Conduit- Implantation in subpulmonaler Position bei kongenitalen Herzfehlern Aus der Abteilung für Kinderherzchirurgie der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg zur Erlangung des Doktorgrades Dr. med. vorgelegt von Jana Walk, geb. Neumeyer aus Hamburg

2 Als Dissertation genehmigt von der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Tag der mündlichen Prüfung: 16. September 2015 Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. Dr. h. c. J. Schüttler Gutachter: Prof. Dr. R. Cesnjevar Gutachter: Prof. Dr. S. Dittrich

3 Meinen Eltern gewidmet

4 Inhaltsverzeichnis 1. Zusammenfassung Einleitung Historischer Überblick Aktueller Stand der Wissenschaft Homografts ( Allografts ) Xenografts ( Heterografts ) Patienten, Datenmaterial und Methodik Patientenkollektiv Begriffs-Definitionen Früh- und Spätletalität Interponat-Typen McGoon-Ratio Pulmonalklappenstenose/ Conduitstenose Pulmonalklappeninsuffizienz/ Conduitinsuffizienz Einteilung der Patientengruppen Conduit-Typen Homografts ( Allografts ) Xenografts ( Heterografts ) Operationsmethode Indikationsstellung Narkose und Monitoring Operationsablauf und Conduitimplantation Ross- und Ross-Konno-Operation Datenerhebung, Darstellung der Daten und Follow-up Berechnungen und Statistische Auswertung Ergebnisse Freiheit von Re-Operationen Interponat-Typ Spezifikation des Conduit-Typs Conduit-Größe Patientenalter Anzahl der Conduit-Operationen... 30

5 4.1.6 Anzahl der Herz-Operationen Präoperative McGoon-Ratio Operationstechnik Todesfälle nach Conduit-Operation Diskussion Freiheit von Re-Operationen (FvR) Interponat-Typ Homografts (pulmonal, aortal) Contegra -Conduit Shelhigh -Conduit Hancock -Conduit Labcor -Conduit Homografts vs. Xenografts Conduit-Größe und Patientenalter Anzahl der Voroperationen McGoon-Ratio Operationstechnik Todesfälle nach Conduit-Operation Ausblick Limitationen Literaturverzeichnis Abkürzungsverzeichnis Anhang: Eidesstattliche Versicherung Danksagung... 75

6 1 1. Zusammenfassung Hintergrund und Ziel der Arbeit: Klappentragende Conduits, die für die Rekonstruktion des rechtsventrikulären Ausflusstraktes (RVOT) bei Kindern und Säuglingen mit kongenitalem Herzfehler verwendet werden, müssen aufgrund verschiedener Faktoren im Verlauf ausgetauscht werden. Ziel dieser Arbeit war es, patienten- und conduitbezogene Faktoren zu identifizieren, die die Zeitspanne zwischen Implantation eines Conduits und notwendiger Re- Operation beeinflussen. Methodik: Zur Identifikation patienten- und conduitbezogener Faktoren wurden die Daten von 116 Patienten erhoben, denen in den Jahren 1997 bis einschließlich 2007 am Universitären Herzzentrum Hamburg ein klappentragendes Conduit zwischen subpulmonalem Ventrikel und Pulmonalarterien implantiert wurde. Insgesamt wurden in dieser Arbeit die Daten von 142 Operationen hinsichtlich Conduithaltbarkeit und Mortalität statistisch ausgewertet. Ergebnisse: Die Freiheit von Re-Operationen nahm im Laufe des Untersuchungszeitraums aufgrund des Patientenwachstums und der Conduitabnutzung erwartungsgemäß ab. Ein Jahr postoperativ betrug sie für Homografts und Xenografts gemeinsam genommen 93%, nach zwei Jahren 88%, nach vier Jahren 82%, nach sechs Jahren 73%, nach acht Jahren 68% und nach zehn Jahren 60%. Diese Arbeit zeigt, dass der jeweilige Zeitpunkt einer Re-Operation von der Größe des implantierten Conduits, dem Patientenalter bei Implantation sowie der präoperativen Größe der Pulmonalarterien (McGoon-Ratio) abhängt. Kleinere Conduits, vor allem solche mit einer Größe unter 15 mm, müssen im Verlauf früher ausgetauscht werden als Conduits mit einer Größe über 15 mm. Ebenso muss bei relativ früh imlantierten Conduits von einer geringeren Haltbarkeit der Grafts ausgegangen werden. Ein vorzeitiger Conduitwechsel zeigte sich für Patienten mit Implantation eines Conduits im ersten Lebensjahr verglichen zu später operierten Kindern. Analog galt dieser Vergleich für Patienten mit einer Conduitoperation vor dem Alter von 8,5 Jahren verglichen mit zum Operationszeitpunkt älteren Patienten.

7 2 Ferner macht eine niedrige präoperative McGoon-Ratio (< 1,7) und somit ein hypoplastisch angelegtes Lungengefäßsystem einen früheren Conduitwechsel notwendig. Bemerkenswerter Weise waren in dieser Analyse weder der Conduit-Typ noch die Anzahl der vorherigen Herzoperationen oder die Operationstechnik als Einflussfaktoren relevant. Die Frühmortalität nach Conduit-Implantation betrug 1,7%, die Spätmortalität 2,6% und hing nicht von der Art des implantierten Conduits ab. Praktische Schlussfolgerungen: Conduit-Operationen zur Rekonstruktion des RVOT sind heutzutage Eingriffe mit niedrigem Operationsrisiko und stellen eine sichere Therapieoption bei der Korrektur kongenitaler Herzfehler dar. Unvermeidlich sind jedoch durch verschiedene Ursachen bedingte Re-Operationen im Langzeitverlauf der operierten Patienten. Eine Kenntnis dieser Ursachen ermöglicht eine geeignete Conduitauswahl und erleichtert die Indikationsstellung zur Operation. Verschiedene Xenograft-Conduittypen mit zum Teil vielversprechenden Nachuntersuchungsergebnissen wurden in den letzten Jahrzehnten entwickelt, wobei es fraglich bleibt, ob es aufgrund des heterogenen Patientenkollektivs einen einzigen idealen Conduittyp zur Rekonstruktion des RVOT geben kann. Neue Forschungsansätze zur Entwicklung neuer Conduittypen (z.b. tissue engineered Conduits) oder Operationstechniken zur RVOT-Rekonstruktion ohne Conduit- Implantation sollten daher weiter verfolgt werden.

8 3 Summary Objective: Valved conduits used for reconstruction of the right-ventricular outflow tract (RVOT) in children and infants with congenital heart defects have to be replaced over time due to various reasons. The aim of this retrospective study was to identify patient- and conduit-dependent factors with impact on the interval between conduit-implantation and -reoperation. Methods: Identification of conduit- and patient-dependant factors involved retrospective data analysis (chart review) of 116 patients, who underwent implantation of a valved conduit between the subpulmonary ventricle and the pulmonary arteries at the University Heart Center Hamburg from 1997 to A total of 142 operations have been reviewed. Statistical analysis focused on factors influencing conduit durability and mortality. Results: Freedom from reoperation decreased over time as a result of conduit-degeneration and patient growth. One year after conduit-implantation freedom from reoperation was 93%, 88% after two years, 82% at four years, 73% after six years, 68% at eight years and finally 60% after ten years for the complete patient cohort. Timing and indication for conduit reoperations depended on conduit-size, patient age and pulmonary artery size (preoperative McGoon-Ratio) at primary implantation. Smaller conduits, especially diameters below 15 mm, had to be replaced earlier than larger conduits. Conduits implanted in younger patients with discrimination below 1 year and 8.5 years of age increased the risk of earlier reoperations significantly. Further, hypoplastic pulmonary arteries identified by a McGoon-Ratio <1.7 had a significant impact on earlier reinterventions. Remarkably neither conduit-type, number of previous heart-operations nor surgical technique had an influence on conduit-durability. Early mortality after conduit-implantation was 1.7%, late mortality 2.6% and was not related to the implanted conduit-type.

9 4 Conclusion: Conduit-operations used for reconstruction of the RVOT are low risk operations and represent a safe option in the therapy of congenital heart defects. Inevitably, reoperations due to different causes occur over time. Increasing knowledge about factors influencing the interval between primary conduit placement and the ineluctably occurring reoperations facilitates surgical indication for primary repair and the choice of an adequate conduit regarding size and type. Several different types of conduits have been developed and implemented in the last decades. However it remains uncertain which conduit type should be favoured in surgical RVOT-reconstructions. Interpretation of surgical results becomes even more complex with respect to the wide range of patient diagnoses and various preoperative conditions. Development of new conduits (e.g. tissue engineered conduits) or implementation of alternative operative techniques should be continued in order to improve patients outcome even more in the future.

10 5 2. Einleitung Herzfehler sind die häufigsten kongenitalen Fehlbildungen des Menschen. In Deutschland kommen jährlich ca Kinder mit einem Herzfehler zur Welt. Dies entspricht etwa einem von hundert Neugeborenen [94, 78]. Angeborene Herzfehler treten in unterschiedlichen Schweregraden und mit einem breiten Spektrum möglicher Symptome auf. Sie verlangen dementsprechend unterschiedliche Behandlungsmethoden im Sinne einer konservativen, interventionellen oder chirurgischen Versorgung. Mehr als die Hälfte aller neugeborenen Patienten mit einem angeborenem Herzfehler bedürfen einer chirurgischen Therapie; nicht selten mit mehreren korrigierenden Operationen im Verlauf. Dies gilt insbesondere für Fehlbildungen des rechtsventrikulären Ausflusstraktes (z.b. DORV und Fallot sche Tetralogie) und Anlagestörungen der Lungengefäße bzw. des pulmonalarteriellen Stammes (z.b. Pulmonalatresie und Truncus arteriosus communis), die oftmals die Interposition einer klappentragenden Prothese (Conduit) zwischen subpulmonalem Ventrikel und dem Lungengefäßbett erfordern. 2.1 Historischer Überblick Lange Zeit waren kongenitale Herzfehler weder medikamentös, interventionell oder chirurgisch behandelbar. Bis in die 1940er Jahre waren Herzfehler mit einer Mortalität von 60-70% innerhalb des ersten Lebensjahres verbunden [60]. Erst die Weiterentwicklungen in den Bereichen der Anästhesiologie, Kinderkardiologie, Pharmakologie und Herzchirurgie ermöglichten eine Behandlung und verlängerten die Lebenserwartung betroffener Kinder. Die chirurgische Pionierleistung der Arbeitsgruppe um Walton Lillehei aus Minnessota ermöglichte schon bald die operative Therapie verschiedener Herzfehler. Um bei diesen Krankheitsbildern eine sichere Verbindung zwischen dem fehlgebildeten rechten Ventrikel und den Lungenarterien operativ herstellen zu können, begann man später klappentragende oder klappenlose Interponate (Conduits) aus verschiedenen Materialien zu entwickeln und in Patienten zu implantieren. Einen Meilenstein stellte die von Rastelli durchgeführte erste Conduitbasierte Operation zur kompletten Korrektur eines komplexen kongenitalen Herzfehlers im Jahre 1964 dar [86]. Hierin wurde die Pulmonalatresie eines 6-jährigen Jungen unter Verwendung eines klappenlosen Perikardschlauches korrigiert. Nur zwei Jahre später erfolgte die erste rechtsventrikulär-pulmonalarterielle Homograft-Implantation durch Donald Ross, in der die fehlende Pulmonalarterie eines 8-jährigen Kindes mit Pulmonalatresie durch ein aortales Homograft (Leichenaorta mit Aortenklappe) ersetzt wurde [87]. Obwohl es sich in der Transplantationsterminologie korrekterweise um eine

11 6 Allograftimplantation handelte, hat sich die an sich falsche, von Donald Ross über Jahre verwendete Begrifflichkeit mit dem Zusatz Homo- für ein menschliches Implantat in der Literatur zementiert. Über die Jahrzehnte wurden verschiedene Interponate in der Conduit-Chirurgie in Abhängigkeit der jeweils aktuell beeinflussenden bzw. limitierenden Faktoren präferiert. In den 1960er Jahren wurden ausschließlich frisch explantierte antibiotika-behandelte aortale oder pulmonale Homografts verwendet, deren Nachteile jedoch in einer begrenzten Verfügbarkeit (v.a. bzgl. der Conduitgröße) und einer problematischen Konservierung bzw. Lagerung lagen [18]. Aufgrund dieser Defizite begann man mit der Entwicklung von künstlichen und xenogenen Gefäßprothesen aus prothetischem und tierischem Material (bovin/porcin), welche wegen der zunächst guten kurzfristigen Untersuchungsergebnisse eine schnelle Verbreitung fanden [12]. Mit Einführung der Kryokonservierung humaner Klappenexplantate und der dadurch entstehenden Homograft-Banken in den 1970er Jahren [74] konnten sich die physiologischeren Homografts gegenüber Xenografts ( Heterografts ) zuletzt durchsetzen [81, 35, 2]. Ein Problem kryokonservierter Homografts bleibt jedoch ihre eingeschränkte Verfügbarkeit, die sich in den letzten Jahren als Folge der zurückgehenden Transplantationszahlen insbesondere nach dem sogenannten Transplantationsskandal zusätzlich verschlechtert hat. Eine Verwendung von Xenografts als veritable Alternative zu humanen Implantaten bleibt daher weiterhin notwendig. 2.2 Aktueller Stand der Wissenschaft Im Gegensatz zu den Anfängen der Kinderherzchirurgie, stehen dem Operateur heute multiple weiterentwickelte und relativ ausgereifte Optionen zur Rekonstruktion des RVOT zur Verfügung. Mittlerweile haben sich Homografts (aortale und pulmonale) und Xenografts (bovine oder porcine, z.t. auch mit Dacron-housing) etabliert. Für eine geringe Anzahl ausgewählter Patienten erscheint es durchaus sinnvoll, mechanische Klappen anstelle biologischer Prothesen zu implantieren. Das Generieren von in vitro präparierten Geweben (Matrices) zur antigenfreien Herstellung von Conduits, das sog. Tissue Engineering, ist ein vielversprechender Ansatz der heutigen Forschung [119, 70]. Ferner stellt der Verzicht auf ein Conduitimplantat derzeit einen weiteren operativen Ansatz dar. Trotz dieser vermeintlichen Fülle an Möglichkeiten existiert nach wie vor kein ideales Verfahren. Kein Conduit vermag es bisher mit dem Patienten zu wachsen oder ohne Degeneration im Patienten zu verbleiben, weshalb ein Conduitwechsel im Verlauf für die jeweils Betroffenen unausweichlich bleibt [45, 117]. Der hohe Anspruch an die heute existierenden Interponate, welche v.a. eine stete Verfügbarkeit in allen benötigten Größen, ein gutes Handling für den Chirurgen sowie

12 7 eine optimale Funktionsdauer im Körper in sich vereinen sollten [34], sorgt für unterschiedliche praktische Erfahrungen und Meinungen in der Fachwelt. In der Konsequenz wird die bestmögliche Wahl bezüglich eines Conduits nach wie vor kontrovers diskutiert Homografts ( Allografts ) Die Verwendung von pulmonalen Homografts stellt den sogenannten Goldstandard in der Rekonstruktion des rechtsventrikulären Ausflusstraktes mit klappentragenden Conduits dar [45, 117]. Aufgrund ihrer genuinen Beschaffenheit sind sie anatomisch besser in den Ausflusstrakt zu integrieren als alternative Conduits [34], darüber hinaus besteht durch die Möglichkeit der Kryokonservierung, zumindest in den westlichen Ländern, eine verhältnismäßig gute Verfügbarkeit kleinerer und größerer Implantate (>14mm) [34]. Die möglichst lange Funktionsfähigkeit mit entsprechend längerer Freiheit von Reinterventionen ist zweifelsohne prioritär. Determinierend hierfür sind immunologische Prozesse [28, 39, 40, 115, 75, 76] und ein Schrumpfen des Conduitdurchmessers durch mechanische Einwirkungen, wie longitudinale Dehnung oder Kompression mit Verkrümmung des Interponats [114]. Darüber hinaus spielt die längerfristige Größenkompatibiliät des verwendeten Conduits im Verlauf anscheinend eine große Rolle. Im Vergleich zwischen pulmonalen und aortalen Homografts verkalken, stenosieren und degenerieren letztere aufgrund ihrer höheren Elastin- und Kalziumanteile in der Gefäßwand in der Nachbeobachtung schneller [58, 33, 104, 110, 4, 43]. In der Praxis hat dieses Phänomen jedoch wenig Auswirkung auf die Conduithaltbarkeit, da ein Herauswachsen des Patienten aus dem Conduit in der Regel früher eintritt. Letztendlich gestaltet es sich bei der derzeitigen Datenlage und bei zwischen den Zentren uneinheitlichen Kriterien zur Notwendigkeit eines Conduitwechsels schwierig, die Haltbarkeit eines Homografts nur an der Freiheit von Reinterventionen zu objektivieren. Für einen frühen Austausch eines zuvor implantierten Conduits ließen sich bisher lediglich eine geringere Homograftgröße sowie ein jüngeres Patientenalter zum Zeitpunkt des Ersteingriffes zuverlässig als Risikofaktoren sichern [33, 26] Xenografts ( Heterografts ) Die Entwicklung von biologischen Heterografts porcinen oder bovinen Ursprungs stellt den Versuch dar, Interponate herzustellen, die den Homografts bezüglich der Eigenschaften Verfügbarkeit, Handling und Funktionalität nahezu ebenbürtig, wünschenswerterweise sogar überlegen sind. Heute kann die Wahl eines Heterografts

13 8 eine sehr gute Alternative zur Verwendung von immer weniger zur Verfügung stehenden Homografts sein. Für Kinder, die einer RVOT-Rekonstruktion bedürfen, stellt das seit 1999 verfügbare, bovine Jugularvenenconduit mit darin enthaltener Venenklappe ( Contegra ) eine zuverlässige Option dar. Einige Studien, darunter auch eine groß angelegte europäische multizentrische Studie, veröffentlicht von Breyman et al., bescheinigen dem Contegra-Conduit gegenüber Homografts vergleichbare Ergebnisse [16, 42, 83, 7, 117]. Komplikationsfrei ist die Verwendung des Produktes anhand der bisher gemachten Beobachtungen freilich nicht. Zu den bisher bekannten postoperativen Problemen gehört u.a. die frühe Tendenz zur Conduitstenose v.a. bei kleinen Conduitgrößen (12 und 14 mm), welche mit einem permanenten, lokalen mechanischen Reiz an der Conduitwand im Bereich der distalen Anastomose bei hoher Biegsamkeit des Interponats in Zusammenhang gebracht wird [83, 9, 36, 46, 64]. Darüber hinaus wurden auch eine Thrombenbildung im Conduit [11, 108] sowie die Entstehung von supravalvulären Aneurysmen (z.b. bei rechtsventrikulärer Druckerhöhung) beobachtet [11, 108, 97, 85]. Das von verfügbare Shelhigh No-React porcine pulmonic valved-conduit (SPVC) lieferte bei älteren Patienten (mittleres Alter 20 Jahre) zwar zufriedenstellende Ergebnisse [62]. In deutlich jüngeren Patientenkollektiven (z.b. bei Ishizaka et al., 2003; mittleres Alter 2,8 ±3,9 Jahre, 12 der 25 Patienten unter einem Jahr alt) fanden sich jedoch wie bei anderen Autoren äußerst enttäuschende Ergebnisse für die Zeitspanne bis zur Austauschoperation [44, 79, 50]. Als mögliche Ursache hierfür wurde eine pseudointimale Proliferation und chronisch inflammatorische Reaktion gesehen, die zu einer Thrombusbildung mit konsekutiver Stenose und Conduit- Fehlfunktion führen kann [44, 79, 50]. Das seit 1977 verwendete Hancock-Conduit mit einer porcinen Aortenklappe in einem Dacron-Prothesenrohr [12] gilt als wertvolle Alternative zu pulmonalen Homografts [90, 5]. Es zeigt überzeugende Ergebnisse v.a. in älteren Patientenkollektiven [90, 5, 21, 51]. Yuan et al. postulieren in ihrer Metaanalyse aus mehreren publizierten Studien, dass das Hancock-Conduit für 5-10 Jahre eine gute Funktion aufweist und relativ selten ein frühes Klappenversagen zeigt, weshalb es für Conduit-Reoperationen sehr gut geeignet ist [117]. Nach 10 bzw. 15 Jahren liegt die Freiheit von Re-Operationen bei 79,5% bzw. 65,8%, was für eine akzeptable lange Haltbarkeit spricht. Ferner kann das Hancock-Conduit aufgrund seines stabilen Dacron-Prothesenrohres ( Dacron- Housing ) im Gegensatz zum Contegra-Conduit auch in dem speziellen Fall einer vorbestehenden pulmonalen Hypertonie mit guten Langzeitergebnissen implantiert

14 9 werden [97, 85]. In Bezug auf die Verwendung bei Neugeborenen wird aufgrund der Steifheit des Conduits von manchen Autoren eher zur Zurückhaltung geraten [5, 26]. Die Ergebnisse der aktuellen Literatur zum Labcor-Conduit sind relativ vielversprechend. Eine Studie von Aupècle et al. (2002) zeigt eine FvR von 94% nach einem Jahr, 82% nach zwei Jahren, 78% im dritten postoperativen Jahr und 64% nach vier Jahren in einem Kollektiv mit sehr jungen Patienten (50% der Patienten sind jünger als drei Monate) [3]. Die Gruppe sieht daher im Labcor-Conduit eine geeignete Alternative zu Homografts, sofern zum Zeitpunkt der RVOT-Rekonstruktion kein Homograft zur Verfügung steht. Yuan et al. (2008) bestätigen in ihrer Arbeit gute Ergebnisse für das Labcor-Conduit bei einer günstigen 5-Jahres-Reoperationsfreiheit von 83% [117].

15 Anzahl (n) Patienten, Datenmaterial und Methodik 3.1 Patientenkollektiv Das untersuchte Kollektiv setzt sich aus pädiatrischen Patienten des Universitären Herzzentrum Hamburg zusammen, die im Zeitraum von Januar 1997 bis September 2007 zwischen anatomischer bzw. funktioneller rechter Herzkammer und Pulmonalarterie mit einem Conduit versorgt wurden bzw. einen Conduitwechsel erfahren hatten. Insgesamt wird das Outcome von 142 Operationen an 116 Patienten analysiert. Die Daten wurden retrospektiv aus den Datenblättern und Krankenakten der Patienten erhoben. Die zum o.g. Eingriff führenden Diagnosen sowie deren jeweilige in dieser Arbeit berücksichtigte absolute Anzahl sind in Abbildung 1 zusammengefasst ConV TOF AS PA/ VSD TAC PI TGA AI DORV DOLV PA/ IVSD PS Diagnose Abbildung 1: Diagnosen, die zu einer Conduit-Operation (Implantation oder Austausch) führten, aufgetragen auf die jeweilige in dieser Arbeit berücksichtigte absolute Anzahl. Bzgl. Abkürzungserklärung siehe Abkürzungsverzeichnis (Seite 73) Insgesamt flossen 85 primäre Conduitimplantationen (59,9%) und 57 Conduitwechsel (40,1%) als zweite, dritte oder vierte Conduit-Operation des jeweiligen Patienten in diese Arbeit ein (Abbildung 2).

16 Anzahl der Conduit-Operationen (n) Conduit-Operationen nach Rang (n) Abbildung 2: Anzahl der Conduit-Operationen pro Patient, dargestellt als Erst-, Zweit-, Dritt- bzw. Viertimplantation Das mittlere Alter der Patienten zum Implantationszeitpunkt betrug 8,5 (±0,9) Jahre, das mittlere Gewicht lag bei 28,3 (±2,1) kg. Es wurden 67 weibliche Patienten (47,2%) und 75 männliche Patienten (52,8%) operiert. 3.2 Begriffs-Definitionen Früh- und Spätletalität Die Auswertung der Daten wurde anhand der von den Fachgesellschaften empfohlenen Leitlinien [1, 31] vorgenommen. Danach erfasst die beobachtete Frühletalität das Risiko während der Operation oder innerhalb von 30 Tagen postoperativ zu versterben, unabhängig vom Aufenthaltsort des Patienten (im Krankenhaus oder Zuhause). Die Spätletalität ist als postoperative Sterblichkeit nach mehr als 30 Tagen definiert Interponat-Typen Von menschlichen Spendern gewonnene Herzklappen werden heute immer noch als Homografts bezeichnet. Der Zusatz Homo wird hier fälschlicherweise für den Menschen als artgleichen Spender gebraucht. Entsprechend der offiziellen Transplantationsnomenklatur wäre eigentlich das Präfix Allo bzw. der Begriff

17 12 Allograft für die betreffenden Klappen zu verwenden. Alle zusammengesetzten oder nativen Conduits mit Klappen tierischen Ursprungs werden Xenografts bzw. Heterografts genannt McGoon-Ratio Die McGoon-Ratio dient einer vergleichbaren Beurteilung der Pulmonalarteriengröße und ist ein etabliertes Maß für die Entwicklung des pulmonalarteriellen Gefäßbettes. Sie ist ein klinisch etablierter Parameter, der sich aus der Summe der Durchmesser beider Pulmonalarterien in Hilushöhe, dividiert durch den Durchmesser der Aorta descendens in Zwerchfellhöhe berechnet. Eine McGoon-Ratio unter 1,7 spricht bereits für ein relativ hypoplastisch angelegtes Lungengefäßsystem Pulmonalklappenstenose/ Conduitstenose Anhand der Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Kardiologie zur Pulmonalklappenstenose wird diese apparativ durch ein Ekg und eine Echokardiographie diagnostiziert. Mit dem Auftreten von Symptomen ist eine Indikation zur Beseitigung der Stenose gegeben. Des Weiteren sollte bei asymptomatischen Patienten mit einem dopplerechokardiographischem maximalen systolischen Gradienten von über 50 mmhg eine Therapie erfolgen. Der tatsächliche Gradient wird im Rahmen einer Herzkatheteruntersuchung nachgewiesen und evtl. hier bereits therapeutisch angegangen (Ballondilatation mit oder ohne Zuhilfenahme eines Stents). Sollte der Gradient interventionell nicht zu beseitigen sein, wird eine operative Behandlung empfohlen. Ein rechtsventrikulärer Druck von 2/3 des Systemdrucks stellt eine weitere Behandlungsindikation dar Pulmonalklappeninsuffizienz/ Conduitinsuffizienz Zur apparativen Diagnostik einer Conduitinsuffizienz werden heutzutage nach der Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Kardiologie zur Pulmonalklappeninsuffizienz neben einem (Ruhe-, Belastungs- und Langzeit-) Ekg und einer Röntgen-Thorax-Untersuchung die Echokardiographie und die kardiale MRT- Untersuchung herangezogen. Der optimale Zeitpunkt für den Ersatz einer insuffizienten Pulmonalklappe ist heute weitgehend geklärt. Anhand von Volumenmessungen des rechten Ventrikels (RV) im NMR wird ein Klappenersatz ab einem RV-Volumen von mehr als 150ml bezogen auf die Körperoberfläche des Patienten (150ml/m 2 ) empfohlen. Weiterhin wird ein Ersatz

18 13 ab einer Regurgitationsfraktion von über 30% und mit einem der folgenden Befunde als sinnvoll erachtet: - Symptome der Rechtsherzinsuffizienz bzw. der eingeschränkten körperlichen Leistungsfähigkeit - Auftreten einer symptomatischen oder anhaltenden atrialen oder ventrikulären Arrhythmie (ohne andere kausale Erklärung) - Mittelschwere oder schwere Dilatation des rechten Ventrikels oder deren Zunahme im Verlauf - Mittelschwere oder schwere Dysfunktion des rechten Ventrikels oder Zunahme im Verlauf - Neu auftretende oder mittelschwere und schwere Trikuspidalinsuffizienz bei vergrößertem rechtem Ventrikel - QRS-Dauer über 180 ms oder Zunahme der QRS-Dauer im Verlauf von über 3,5 ms/jahr Da im Behandlungszeitraum dieser Studie das kardiale MRT noch nicht standardmäßig zur Beurteilung der Conduitinsuffizienz für alle Patienten eingesetzt wurde, erfolgte die Beurteilung vorwiegend per Echokardiographie, Herzkatheter und Ekg. Ein RV-Druck von mehr als 2/3 des Systemdrucks stellt auch hier eine Behandlungsindikation dar. 3.3 Einteilung der Patientengruppen Die Gruppeneinteilung der Patienten erfolgte nach implantiertem Conduit-Typ sowie bestimmten Operationsverfahren (Ross/ non-ross) und spezifischen Patientenvariablen (Alter zum Zeitpunkt der Operation, McGoon-Ratio etc.) Conduit-Typen Homografts ( Allografts ) In den untersuchten Fällen wurden 12 aortale (31,5%) und 26 pulmonale (68,5%) kryokonsvervierte Homografts verwendet. Frisch explantierte, antibiotika-behandelte Homografts kamen nicht zur Anwendung. Alle Homografts wurden über die Stiftung Eurotransplant International (Leiden, Niederlande) bezogen. Das mittlere Lebensalter der o.g. 38 Patienten zum Zeitpunkt der Operation betrug 10,1 (±1,3) Jahre, das durchschnittliche Körpergewicht wurde mit 37,3 (±6,3) kg präoperativ angegeben.

19 14 A B Abbildung 3: A. Pulmonales Homograft mit Bifurkation, B. Aortales Homograft Quelle: Cryolife: Xenografts ( Heterografts ) Es wurden insgesamt 104 Xenografts implantiert. Davon entfielen 50 Implantationen auf das Contegra Pulmonary Valved Conduit (48,1% der Gesamtgruppe) der Firma Medtronic Inc.: ein Glutaraledhyd fixiertes bovines Jugular-Venen Conduit mit einer physiologisch integrierten Venen-Klappe (Abb. 4). Das mittlere Patientenalter der mit einem Contegra -Graft versorgten Patienten lag bei 5,0 (±0,8) Jahren. Das Körpergewicht dieser Patienten vor dem Eingriff betrug 22,3 (±3,2) kg. Das Shelhigh Pulmonic Valve Conduit ist ein bovines Perikard-Conduit mit porciner Pulmonalklappe der Firma Shelhigh, das durch eine Aldehyd-basierte Konservierungslösung ( No-React -Lösung) fixiert wird, welche kalzifikationshemmend wirken soll. Es kam mit 18 Implantationen (17,3% der Gesamtgruppe) im Verhältnis gesehen relativ seltener zur Anwendung und ist seit 2007 nicht mehr verfügbar. Die präoperativen Charakteristika dieser Patientengruppe betrugen für das Alter im Mittel 7,3 (±2,9) Jahre mit einem mittleren Köpergewicht von 19,8 (±4,8) kg. Alternativ wurde bei 34 Patienten (32,7% der Gesamtgruppe) das Hancock Bioprosthetic Valved Conduit der Firma Medtronic Inc. verwendet. Hierbei handelt es sich um eine glutaraldehydfixierte porcine Aortenklappe in einem Dacron- Prothesenrohr. Patienten mit einem implantierten Hancock-Conduit hatten zum Zeitpunkt der Operation ein mittleres Alter von 12,6 (±2,4) Jahren und wogen 32,0 (±5,5) kg.

20 15 Das Labcor Conduit der Firma Labcor, ein Glutaraldehyd fixiertes Conduit aus geriffeltem bovinem Perikard mit einer darin enthaltenen porcinen Taschen-Klappe, wurde mit nur zwei Implantationen (1,9% der Gesamtgruppe) am seltensten verwendet. Aufgrund der sehr geringen Fallzahl wurde für diese Gruppe keine getrennte Auswertung vorgenommen. Die beiden nachbeobachteten Labcor- Xenograftpatienten wurden nur in die statistischen Berechnungen der Xenograftgruppe einbezogen. A B C D Abbildung 4: A. Contegra Pulmonary Valved Conduit, B. Hancock Bioprosthetic Valved Conduit, C. Shelhigh Pulmonic Valved Conduit, D. Labcor Conduit Quellen: A. B. C. D Operationsmethode Indikationsstellung Die Indikation zur primären Conduitimplantation wurde präoperativ mit der geplanten Korrekturmethode festgelegt. Sekundäre Conduitimplantationen wurden anhand der zum jeweiligen Operationszeitpunkt gültigen Leitlinien indiziert und den Patienten nach exakt dafür festgelegten Kriterien empfohlen (Druckgradient zwischen rechtem Ventrikel und Pulmonalarterie, Regurgitationsvolumen, RV-Größe und RV-Druck).

21 Narkose und Monitoring Der operative Eingriff erfolgte in einer balancierten Kombinationsanästhesie bestehend aus einem langwirksamen Hypnotikum, einem stark wirksamen Schmerzmittel (Opioid) sowie kurzwirksamen Muskelrelaxantien. Prämediziert wurde mit einem Benzodiazepin. Intraoperativ wurden Herzfunktion und Atmung mittels Ultraschall, konventionellem 5- Kanal-EKG bzw. Blutgasanalysen und Pulsoxymetrie überwacht. Der arterielle Blutdruck wurde kontinuierlich invasiv über einen in der A. femoralis oder A. radialis liegenden arteriellen Zugang gemessen. Als zentralvenöser Zugang wurde ein mehrlumiger Cava-Katheter über die Vena jugularis interna rechts oder über eine Leistenvene angelegt. Die Harnableitung erfolgte über einen transurethral gelegten Dauerkatheter Operationsablauf und Conduitimplantation Der operative Zugang zum Herzen erfolgte über eine mediane Sternotomie. Nach Eröffnung des Perikards und Freilegung des Herzens wurde Heparin verabreicht (400 IE/kg i.v.) und die Wirksamkeit vor und an der EKZ (Extrakorporalen Zirkulation) mittels ACT-Bestimmung (Activated Clotting Time) überwacht. Die eigentliche Conduitimplantation zwischen dem rechtsventrikulären Ausflusstrakt und der Pulmonalisbifurkationen erfolgte am schlagenden, durch die Herz-Lungen- Maschine entlasteten Herzen. Wurde das Conduit im Rahmen einer biventrikulären Korrektur (Truncus-Korrektur oder Rastelli-Operation) bzw. Ross-Operation implantiert, so geschah dies in der Reperfusionsphase, nachdem die intrakardiale Defekt-Korrektur in Hypothermie und kardioplegischem Herzstillstand erfolgt war. Die Auswahl des Conduittyps richtete sich nach Verfügbarkeit, Patientenanatomie und Präferenz des Chirurgen. Die betreffende Conduitgröße wurde anhand von Nomogrammen durch den verantwortlichen Chirurgen festgelegt. Körperoberfläche, Körpergröße und Körpergewicht wurden in die Entscheidung einbezogen. Im Allgemeinen wurde versucht ein sogenanntes Oversizing der Conduits von 2-3 Standardabweichungen zur Norm vorzunehmen. Dies bedeutet, dass dem Patienten im Verhältnis zu seiner Körpergröße ein relativ zu großes Conduit eingesetzt wurde. Ziel dabei war es, den wachstumsbedingten Austausch eines noch funktionierenden Conduits möglichst lange hinauszuzögern, um einen Wechsel erst nach Degeneration der Klappe bzw. des Conduits vornehmen zu müssen. Sowohl Patienten mit nativem Pulmonalklappenfehler als auch Patienten mit bereits operativ korrigiertem kongenitalem Herzfehler und daraus resultierender

22 17 Pulmonalklappenpathologie mit rechtsventrikulärer Belastung (TOF, DORV) unterzogen sich einem isolierten Klappenersatz bzw. Conduitwechsel am entlasteten, schlagenden Herzen in milder Hypothermie bei ca. 35 C rektaler Temperatur. Lag ein residualer Defekt (Rest-VSD, ASD) vor, so wurde dieser in gleicher Sitzung im kardioplegischen Herzstillstand verschlossen Ross- und Ross-Konno-Operation Die Ross-Operation wurde erstmals 1967 von Donald Ross beschrieben [88]. Sie wird in Hypothermie am kardioplegisch stillgelegten Herzen durchgeführt und umfasst den Ersatz der Aortenklappe durch die patienteneigene Pulmonalklappe mit anschließender Rekonstruktion des rechtsventrikulären Ausflusstraktes mit Hilfe eines klappentragenden Conduits. Bei der Ross-Konno-Modifikation des oben genannten Eingriffs wird zusätzlich zum Aortenklappenersatz mit pulmonalen Autograft, eine transaortale plastische Erweiterung des linksventrikulären Ausflusstraktes vorgenommen ( Konno-Inzision ) [52]. 3.5 Datenerhebung, Darstellung der Daten und Follow-up Die retrospektive Analyse der operativen Ergebnisse nach Conduitimplantation basiert auf Auswertung der Patientendaten aus den Abteilungen für Kinderherzchirurgie und Kinderkardiologie des Universitären Herzzentrums Hamburg. Die für die Untersuchung relevanten Daten wurden den jeweiligen Operationsberichten (Operationsindikation, Conduit-Typ, Conduit-Größe, Operationstechnik) bzw. den Befundberichten und Arztbriefen der Stations- und Ambulanzakten (Patientenalter, - größe, -gewicht, Voroperationen am Herzen, Conduit-Voroperationen, Echokardiographiedaten, Herzkatheterdaten, eventuelles Todesdatum) entnommen. Zur Berechnung der McGoon-Ratio eines Patienten wurden die entsprechenden präoperativen Herzkatheteruntersuchungen bzw. Echokardiographien ausgewertet. Beobachtungsendpunkt eines implantierten Conduits waren der aktuellste Zeitpunkt der Nachuntersuchung, der Austausch des Conduits oder das Todesdatum bei verstorbenen Patienten. Die gesammelten Daten wurden in einer chronologisch sortierten Patientendatenbank geführt (Microsoft Excel ) und dort bis zur Auswertung ergänzt und verwaltet. Kam es bei einem Patienten zu mehreren Conduit-Operationen, wurden die implantierten Conduits einzeln betrachtet. Patienten, denen ein klappenloses Conduit implantiert wurde, waren nicht Teil dieser Nachuntersuchung.

23 18 Der mittlere Nachbeobachtungszeitraum mit vollständigem Follow-Up (100%) betrug 4,0 (±0,2) Jahre. 3.6 Berechnungen und Statistische Auswertung Die Auswertung der Patientendaten erfolgte mit Hilfe der statistischen Datenverarbeitungssoftware SPSS (Version 11.5, SPSS Inc.). Unterschiede zwischen den Gruppen wurden mit den dafür geeigneten Tests auf Signifikanz geprüft. Überlebensanalysen und die Freiheit von Ereignissen wurden nach der Kaplan-Meier-Methode berechnet. Zur Absicherung der statistischen Auswertungen gegen zufällige Beobachtungen wurde der Log Rank-Test durchgeführt und ein Signifikanzniveau von 5% festgelegt (p< 0.05). Ab einem p-wert < 0.01 wurde von einer hohen statistischen Signifikanz ausgegangen. Soweit nicht anders vermerkt, werden alle Ergebnisse als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwertes (SEM) angegeben.

24 Kum. Freiheit von Re-Operationen (%) Kum. Freiheit von Re-Operationen (%) Ergebnisse Mit dem Untersuchungsziel geeignete Faktoren zu identifizieren, die die Zeitspanne zwischen Implantation eines Conduits und notwendiger Re-Operation beeinflussen, wurde die Freiheit von Re-Operationen der Patienten hinsichtlich folgender Parameter analysiert: Conduit-Typ und -Größe, Alter des Patienten zum Zeitpunkt der Operation, Anzahl von Conduit- und anderen Herzoperationen, präoperative McGoon-Ratio sowie die angewandten Operationsmethoden. Ferner wurden die Todesfälle nach Conduit- Implantation anhand derselben Parameter untersucht. Insgesamt wurden 19,0% (entspricht 27 von 142 Operationen) der implantierten Conduits in der betrachteten Nachuntersuchungsperiode ausgetauscht und flossen in die nachfolgenden Analysen ein. Die übrigen Conduits befanden sich zum Ende des Untersuchungszeitraumes noch in situ. Aus Gründen der Übersichtlichkeit wird auf eine graphische Darstellung dieser zensierten Fälle mit Ausnahme von Abbildung 5 B verzichtet. 4.1 Freiheit von Re-Operationen Über die Zeit nimmt die kumulierte Freiheit von Re-Operationen (FvR) im untersuchten Kollektiv ab. Abbildung 5 zeigt dies übersichtlich für die berücksichtigten Fälle. Ein Jahr nach Operation beträgt die FvR 93%, nach zwei Jahren 88%, nach vier Jahren 82%, nach sechs Jahren 73%, nach acht Jahren 68% und nach zehn Jahren 60%. 100 A 100 B Dauer Nachuntersuchung (Jahre) Dauer Nachuntersuchung (Jahre) Abbildung 5 A und B: Kumulative Freiheit von Re-Operationen nach Conduit- Operationen. Nach der Kaplan-Meier-Methode wurde die Freiheit von Re-Operationen auf die Zeit (in Jahren) aufgetragen. Die FvR nimmt im Verlauf ab. A: exklusive zensierte Fälle. B: inklusive zensierte Fälle

25 Austausch-OPs (n) Austausch-OPs (%) Interponat-Typ Zur Analyse zunächst der Rolle des implantierten Conduittyps für die FvR wurden die verwendeten Implantate in die wesentlichen Hauptgruppen Homografts und Xenografts unterteilt. Insgesamt wurden im untersuchten Kollektiv 104 Xenografts (73,2% der Gesamtgruppe) und 38 Homografts (26,8% der Gesamtgruppe) implantiert. Zu einer Austauschoperation kam es bei 15 Xenograft-Trägern (entspricht 14,4% des Xenograftkollektivs) sowie bei 12 Homograft-Trägern (entspricht 31,6% des Homograftkollektivs). Illustriert bzw. tabellarisch dargestellt ist dies in Abb. 6 und Tab A B Xenograft Homograft Conduit-Typ 0 Xenograft Homograft Conduit-Typ Abbildung 6 A und B: Absoluter (A) und relativer Anteil (B) der Austausch-Operationen nach Conduit-Implantation unterteilt nach Graft-Typ. Eine Austausch-Operation erfolgte im Falle von 15 Xeno- bzw. 12 Homografts. Dies entspricht 14,4 % bzw. 31,6 % des jeweiligen Gesamtkollektivs Conduit- Typ Implantationen (n) Austausch-OP (n) Austausch-OP (%) Nachbeobachtungszeitraum (Jahre) Xenograft ,4 3,4 ± 0,02 Homograft ,6 5,9 ± 0,53 Tabelle 1: Anzahl der Implantationen, Austausch-Operationen, prozentualer Anteil und mittlerer Nachbeobachtungszeitraum der Austausch-Operationen unterteilt nach Graft-Typ Trotz einer 78%igen Freiheit von Re-Operationen acht Jahre nach Conduit- Implantation in der Gruppe der Xenografts gegenüber einer 63%igen FvR in der Gruppe der Homografts (Kaplan-Meier-Kurve), ist dieser Unterschied (vgl. Abb. 7) im Log-Rank-Test nicht signifikant (p= 0,536). Er ließ sich statistisch nicht auf dem 5%- Niveau absichern und muss daher als zufallsbedingt gewertet werden.

26 Kum. Freiheit von Re-Operationen (%) Conduit-Typ 40 Xenografts Homografts Dauer Nachuntersuchung (Jahre) Abbildung 7: Auswertung der kumulativen Freiheit von Re-Operationen in Abhängigkeit vom Conduit-Typ. Xenografts mit einer 78%igen und Homografts mit einer 63%igen FvR acht Jahre nach Implantation (p= 0,536) Spezifikation des Conduit-Typs Für eine zweite spezifischere Analyse wurden die Implantate exakt anhand des implantierten Conduit-Typs in weitere Subgruppen differenziert: pulmonales Homograft, aortales Homograft, Shelhigh -, Hancock -, Contegra - und Labcor -Xenograft. Die Verteilung der 27 Austausch-Operationen auf die einzelnen Conduit-Typen und deren prozentualer Anteil zeigen die Abbildungen 8 A und B sowie Tabelle 2. Von den Hancock - und Labcor -Conduits mussten im Nachuntersuchungszeitraum keine Grafts ausgetauscht werden. Hingegen war bei 42% der aortalen Homografts, bei 27%

27 Austausch-OPs (%) Austausch-OPs (n) 22 der pulmonalen Homografts sowie bei 24% der Contegra-Conduits und bei 17% der Shelhigh-Conduits eine Austausch-Operation notwendig A Contegra puhomograft aohomograft Shelhigh Hancock Labcor Conduit-Typ B Contegra puhomograft aohomograft Shelhigh Hancock Labcor Conduit-Typ Abbildung 8 A und B: Absoluter (A) und relativer Anteil (B) der Austausch-Operationen nach Conduit-Implantation unterteilt nach Conduit-Typ Conduit- Typ Implantationen (n) Austausch-OP (n) Austausch-OP (%) Nachbeobachtungszeitraum (Jahre) Contegra ,0 4,2 ± 0,3 puhg ,9 6,5 ± 0,5 aohg ,6 5,6 ± 1,2 Shelhigh ,6 2,5 ± 0,2 Hancock ,0 2,5 ± 0,4 Labcor 2 0 0,0 4,2 ± 3,8 Tabelle 2: Anzahl der Implantationen, Austausch-Operationen, prozentualer Anteil und mittlerer Nachbeobachtungszeitraum der Austausch-Operationen unterteilt nach Conduit-Typ

28 Kum. Freiheit von Re-Operationen (%) 23 Zur Analyse der kumulativen Freiheit von Re-Operationen wurde eine Kaplan-Meier- Kurve (Abb. 9) erstellt und die Ergebnisse bezüglich der 3-Jahres- und 5-Jahres-FvR in Prozent in Tabelle 3 aufgelistet. Die Auswertung nach dem Log-Rank-Test (p) konnte keinen statistisch abgesicherten Unterschied bzgl. der Freiheit von Re-Operationen zwischen den einzelnen Conduit-Typen (p= 0,280) ermitteln Conduit-Typ 70 puhg 60 aohg 50 Shel Lab 40 Han Cont Dauer Nachuntersuchung (Jahre) Abbildung 9: Kumulative Freiheit von Re-Operationen in Abhängigkeit vom Conduit-Typ, unterteilt nach einzelnen Conduit-Typen. Es konnte kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Conduitgruppen ermittelt werden (Log-Rank-Test: p= 0,28)

29 Austausch-OPs (n) Austausch-OPs (%) 24 Conduit-Typ 3-Jahres-FvR (%) 5-Jahres-FvR (%) aohg puhg Contegra Shelhigh Labcor Hancock Tabelle 3: Freiheit von Re-Operationen unterteilt nach Spezifikation des Conduittyps Conduit-Größe Zur Identifizierung eines möglichen Einflusses der Größe des verwendeten Conduits auf die FvR, wurden die Implantate durch Dichotomisierung am Median in die Gruppen Conduit-Größe 15 mm (n= 13) und Conduit-Größe > 15 mm (n= 14) separiert. Bei 43% der Conduits mit einer Größe kleiner als 15 mm und bei 13% der über 15 mm großen Conduits wurde ein operativer Conduitwechsel nötig (Abb. 10 A und B, Tab. 4). 20 A B > 15 mm <= 15 mm Conduit-Größe 0 > 15 mm <= 15 mm Conduit-Größe Abbildung 10 A und B: Anzahl und entsprechender prozentualer Anteil der Austausch- Operationen nach Conduit-Implantation unterteilt nach Conduit-Größe

30 Kum. Freiheit von Re-Operationen (%) 25 Conduit-Größe Implantationen (n) Austausch-OP (n) Austausch-OP (%) 15 mm ,3 > 15 mm ,5 Tabelle 4: Anzahl der Implantationen, Austausch-Operationen und prozentualer Anteil der Austausch-Operationen unterteilt nach Conduit-Größe Die statistische Auswertung mit dem Log-Rank-Test zeigt einen hochsignifikanten Unterschied in der Freiheit von Re-Operationen zwischen kleinen und großen Conduits (p= 0,000). Unter den operativ gewechselten Conduits müssen solche mit einem Durchmesser unter 15 mm deutlich früher ausgetauscht werden als Conduits mit einer Größe von über 15 mm Conduit-Größe 40 > 15mm mm Dauer Nachuntersuchung (Jahre) Abbildung 11: Kumulative Freiheit von Re-Operationen in Abhängigkeit von der Conduit- Größe. Hochsignifikanter Unterschied in der Freiheit von Re-Operationen zwischen Conduits < und > 15 mm (p= 0,000)

31 Austausch-OPs (n) Austausch-OPs (%) 26 Die Kaplan-Meier-Kurve veranschaulicht, dass die Freiheit von Re-Operationen bei der Gruppe der Conduits < 15 mm nach einem Jahr 81%, nach zwei Jahren 65%, nach vier Jahren 56%, nach sechs Jahren 50% und nach acht Jahren 33% beträgt (Abb. 11). Nach 10 Jahren liegt die FvR ebenfalls bei 33%. Bei implantierten Conduits > 15 mm beträgt die FvR nach einem Jahr 96%, nach zwei Jahren 95%, nach vier Jahren 89%, nach sechs und acht Jahren 80% und nach zehn Jahren noch 69% Patientenalter Zur Identifizierung eines möglichen Einflusses des Alters des Patienten zum Zeitpunkt der Conduitimplantation auf die FvR, wurden die Patienten durch Dichotomisierung am Median zunächst in die Altersgruppen 8,5 Jahre (n= 22) und > 8,5 Jahre (n= 5) unterteilt. Bei 26% der Patienten mit einem Operationsalter unter 8,5 Jahren musste im Nachuntersuchungszeitraum das implantierte Conduit ausgetauscht werden. In der Patientengruppe älter 8,5 Jahre zum Zeitpunkt der Operation war bei 9% der Patienten eine Austauschoperation notwendig (siehe Abbildung 12 A und B und Tabelle 5) A B < 8,5 Jahre > 8,5 Jahre Alter 0 < 8,5 Jahre Alter > 8,5 Jahre Abbildung 12 A und B: Anzahl und entsprechend prozentualer Anteil der Austausch- Operationen nach Conduit-Implantation unterteilt nach Operationsalter des Patienten

32 27 Alter bei OP (Jahre) Implantationen (n) Austausch-OP (n) Austausch-OP (%) 8, ,6 > 8, ,9 Tabelle 5: Anzahl der Implantationen, Austausch-Operationen und prozentualer Anteil der erforderlichen Austausch-Operationen unterteilt nach Operationsalter des Patienten Stellt man beide Patientengruppen mittels Kaplan-Meier-Kurve einander gegenüber (Abb. 13) ist der statistisch signifikante Unterschied (Log Rank-Test: p= 0,015) über den gesamten Verlauf der Nachbeobachtungsperiode hinweg evident. Die Conduits der jüngeren Patienten mussten früher ausgetauscht werden als die der älteren Patienten. Etwa 98% der älteren Patienten brauchten zwei Jahre nach Conduit- Implantation keinen Conduit-Austausch gegenüber 82% der jüngeren Patienten. Nach vier Jahren hat sich der Unterschied vergrößert: 93% der älteren Patienten sind ohne erneuten Conduit-Austausch gegenüber 75% der jüngeren Patienten. Nach zehn Jahren besteht ein noch deutlicherer Unterschied: zu diesem Zeitpunkt sind 82% der älteren Patienten frei von einem Conduitaustausch gegenüber nur 46% bei den jüngeren Patienten.

33 Kum. Freiheit von Re-Operationen (%) Alter 40 > 8,5 Jahre ,5 Jahre Dauer Nachuntersuchung (Jahre) Abbildung 13: Kumulative Freiheit von Re-Operationen in Abhängigkeit vom Operationsalter des Patienten. Zwischen den Altersgruppen besteht ein statisch signifikanter Unterschied (Log-Rank- Test: p=0,015) bzgl. der FvR Eine weitere (in der Literatur übliche) Differenzierung wurde für Patienten vorgenommen, die ein Conduit im ersten Lebensjahr ( 1 Jahr; n=28) bzw. danach erhielten (> 1 Jahr; n=114). Wie in der Literatur üblich, wurden im Folgenden die Altersgruppen 1 Jahr (n= 12) und >1 Jahr (n= 15) bezüglich der FvR miteinander verglichen. Bei einem Operationsalter unter einem Jahr war bei 43% der Patienten (n=12) im Nachuntersuchungszeitraum ein Conduit-Austausch notwendig. Bei einem Operationsalter über einem Jahr wurde bei 13% der Patienten (n=15) ein Austausch vorgenommen (vgl. Abb. 14 A und B sowie Tab. 6).

34 Autausch-OPs (n) Austausch-OPs (%) A B < 1 Jahr Alter > 1 Jahr 0 < 1 Jahr Alter > 1 Jahr Abbildung 14 A und B: Anzahl und entsprechend prozentualer Anteil der Austausch- Operationen nach Conduit-Implantation unterteilt nach Operationsalter des Patienten Alter bei OP (Jahre) Implantationen (n) Austausch-OP (n) Austausch-OP (%) ,9 > ,2 Tabelle 6: Anzahl der Implantationen, Austausch-Operationen und prozentualer Anteil der Austausch-Operationen unterteilt nach Operationsalter des Patienten Die Kaplan-Meier-Kurve der Freiheit von Re-Operationen für Patienten mit einem Conduitimplantationsalter über einem Jahr verläuft zu jedem postoperativen Zeitpunkt oberhalb der Kurve der Patienten mit einem Alter unter einem Jahr zum Zeitpunkt der Conduitimplantation (siehe Abb. 15). Dieser sichtbare Unterschied ist nach Berechnungen mit dem Log-Rank-Test für beide Gruppen statistisch hochsignifikant (p= 0,000). Bei Patienten mit einem Operationsalter unter einem Jahr müssen implantierte Conduits früher ausgetauscht werden als bei älteren Patienten. Im Vergleich sind bei den Patienten, die zum Zeitpunkt der Operation unter einem Jahr alt waren, nach zwei Jahren 66% ohne erneute Conduit-Operation, bei den Patienten mit einem Operationsalter über einem Jahr hingegen 94%. Nach vier Jahren liegt das Verhältnis bei 50% vs. 90% und nach acht Jahren bei 43% gegenüber 75%.

35 Kum. Freiheit von Re-Operationen (%) Alter 40 > 1 Jahr Jahr Dauer Nachuntersuchung (Jahre) Abbildung 15: Kumulative Freiheit von Re-Operationen in Abhängigkeit vom Operationsalter des Patienten. Zwischen den Altersgruppen besteht ein statisch signifikanter Unterschied bzgl. der FvR (Log- Rank- Test: p=0,015) Anzahl der Conduit-Operationen Bei 21 von insgesamt 27 der ausgewerteten Patienten handelte es sich um die erste Conduit-Austausch-Operation. Für die übrigen sechs Patienten war es bereits die zweite Austausch-Operation. Patienten, bei denen bereits das dritte oder vierte Conduit implantiert war, benötigten im Nachuntersuchungszeitraum dieser Arbeit keine weitere Operation. Die Auswertung der Daten zeigt, dass 25% der Patienten mit erster Conduit-Operation sowie bei 13% der Patienten mit bereits zweiter Conduit-Operation das Implantat im Nachuntersuchungszeitraum ausgetauscht werden musste (Abb. 16 A und B sowie Tab. 7).

36 Austausch-OPs (n) Austausch-OPs (%) A B Conduit-Operation Conduit-Operation Abbildung 16 A und B: Anzahl absoluter und entsprechend prozentualer Anteil der Austausch-Operationen nach Conduit-Implantation unterteilt nach Anzahl der Conduit- Operationen Anzahl Conduit-OP Implantationen (n) Austausch-OP (n) Austausch-OP (%) 1. Cond-OP ,7 2. Cond-OP ,5 3. Cond-OP Cond-OP Tabelle 7: Anzahl der Implantationen, Austausch-Operationen und prozentualer Anteil der Austausch-Operationen unterteilt nach Anzahl der Conduit-Operationen In der Kaplan-Meier-Kurve zeigen sich zwar unterschiedliche Kurvenverläufe bezüglich der postoperativen Freiheit von Re-Operationen für die untersuchten Patientengruppen (Abb. 17). Im statistischen Vergleich mittels Log-Rank-Test sind die Werte allerdings zu keinem Zeitpunkt signifikant (p= 0,110).