Antidiabetika in der Real World. Burkhard Göke München

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Astrid Zimmermann
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1 Antidiabetika in der Real World Burkhard Göke München

2 Ausgangsbetrachtung Diabeteserkrankungen nehmen zu Morbidität steigt und kostet viel Geld Wirksame Interventionen zur Primär- und Sekundärintervention werden notwendig Zahlreiche Antidiabetika sind verfügbar und werden in Leitlinien betrachtet Ihre Wertigkeit ist zum Teil umstritten

3 Kritik an den Leitlinien M. Berger: EBM in der klinischen Diabetologie Diab Stoffw 2000; 9:343

5 Das Konzeptproblem in der Diabetesbehandlung

6 Anteil der Behandlungsformen bei als Diabetiker ärztlich eingestuften Probanden (BGS '98, Thefeld 1999) keine Therapie 16,6 14,7 Männer Frauen Diät 12,9 17,5 orale Antidiabetika 41,6 46,0 Insulin auch kombiniert 24,5 24, Anteile Behandlungsformen in %

7 Angriffspunkte oraler Antidiabetika α-gh gastrointestinale KH-Resorption Metformin SH hepatische Glukoseproduktion Hyperglykämie InsulinSekretion periphere Glukose-Aufnahme Metformin Glitazone SHAnaloga

8 Behandlung des Type 2 in Deutschland MAT ,2% 0,9% 0,1% 0,4% 23,1% 29,8% 0,5% 2,0% 1,5% 7,3% 8,9% Metformin Glibenclamid Glimepirid Glinide Insulin AGH`s Glitazone Mono 2er Kombis 3er Kombis 4er Kombis Rest FixKombination 19,4% Quelle :Disease Analyzer / MAT 12-04, Monika Braun

9 Post-UKPDS Glycaemic Goals for Delivery of Better Longterm Care ADA 1 IDF (Europe) 2 HbA 1C % < 7 < 6.5 FPG mmol/l < 6.7 (120)* < 6.0 (110)* *mg/dl 1 Diabetes Care 1999; 22(Suppl 1):S1-S Diabetic Medicine 1999; 16:

10 Bessere Kontrolle bedeutet Riskoreduktion bei den KompliKationen EVERY 1% reduction in HBA 1C Deaths from diabetes REDUCED RISK* -21% *p< Heart attacks -14% 1% Microvascular complications Peripheral vascular disorders -37% -43% UKPDS 35. BMJ 2000; 321:

11 UKPDS: HbA 1C -Wert unter konventioneller und intensivierter Therapie 9 HbA 1C 8 7 Glibenclamid Metformin Glibenclamid Metformin Jahre nach Randomisierung UKPDS 33 & UKPDS 34, Lancet 352 (1998)

12 Glycaemic control Proportion of patients attaining treatment goal (UKPDS 49) HbA 1c <7% 3 years 6 years 9 years Diet 25% 12% 9% Insulin 47% 37% 28% SUs 50% 34% 24% Metformin* 44% 34% 13% *obese patients JAMA 1999; 281:

13 UKPDS Blutzuckerkontrolle durch Sulfonylharnstoffe oder Insulin hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Inzidenz akuter Myokardinfarkte bei Typ-2-Diabetikern 30 Myokardinfarkt (p=0,052) Patienten mit kardialen Ereignissen (%) Intensivbehandlung (n=2729) Konventionelle Behandlung (n=1138) Zeit nach Randomisierung (Jahre) UKPDS-Group, Lancet (1998) 352:

14 Insulin Action Type 2 DM: Treating a Moving Target Insulin Resistance Insulin Concentration Type 2 Diabetes ß-cell Dysfunction b-cell Failure Hyperglycaemia Insulin Resistance Euglycaemia Normal IGT ± Obesity Diagnosis Of T2DMProgression of T2DM Based on DeFronzo Diabetes Care 1992;15:318-68

15 Distribution by metabolic status among converters to type 2 diabetes Low insulin secretion; insulin sensitive (15.9%) Neither (1.5%) Both (54%) Insulin resistant; good insulin secretion (28.7%) (n = 195) Haffner et al. Circulation 2000;101:

16 Interventionsstudien: Risikoreduktion bei Typ-2-Diabetes Klinischer Endpunkt UKPDS Metformin n=753 UKPDS Su s/ins n=3867 UKPDS Captopril Atenolol n=1148 HOT Felodipin Aspirin n=1501 4S Simvastatin n=202 HOPE Ramipril n=3577 Diabetes-assoziierter Tod 42% 10% 32% 67% 36% 37% Gesamt-Mortalität 36% 6% 18% 43% 43% 24% Myokardinfarkt 39% 16% 21% 51% 55% 22% Tödlicher Myokardinfarkt 50% 6% 28% Insult 41% (+) 11% 44% 30% 62% 33% Tödlicher Insult 25% (+) 17% 58% Follow-up (Jahre) 10,7 10,7 8,4 3,8 5,4 4,5

17 Auswirkung einer intensiven Therapie aller Risikofaktoren auf die KHK-Rate bei Diabetes Typ 2 60 kardiovaskuläre Endpunkte (%) Konventionelle Therapie Intensive Therapie Monate Gaede N. Engl. J. Med. 2003:

18 Die PROactive-Studie PROspective PioglitAzone Clinical Trial In MacroVascular Events Placebokontrollierte Doppelblindstudie 5238 Patienten mit Typ-2-Diabetes und mindestens einem kardiovaskulären Ereignis in der Vorgeschichte (=Hochrisiko-Population) Beobachtungszeit: 2,5-4 Jahre Fragestellung: Kann ein Glitazon bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und hohem kardiovaskuären Risiko erneute Ereignisse verhindern? Charbonnel B. et al., Diabetes Care 27: , 2004

19 Die PROactive-Studie Primary endpoint Zeit bis zum Eintreten von: Tod Myokardinfarkt Schlaganfall Akutes Koronarsyndrom Herzkatheter / Bypass Operationen Unterschenkel- / Beinamputationen PTA oder Bypass der Beinarterien Charbonnel B. et al., Diabetes Care 27: , 2004

20 Die PROactive-Studie Principal secondary endpoint Zeit bis zum Eintreten von: Tod Myokardinfarkt Schlaganfall Akutes Koronarsyndrom Herzkatheter / Bypass Operationen Unterschenkel- / Beinamputationen PTA oder Bypass der Beinarterien Quelle: Symposium EASD-Tagung Athen,

21 Die PROactive-Studie Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte Pioglitazo n % Placebo % Relatives Risiko P Primary endpoint 21,0 23,5-10% 0,095 Principal secondary endpoint 12,3 14,4-16% 0,027 (signifikant) Quelle: Symposium EASD-Tagung Athen,

22 Zeitverlauf Principal secondary endpoint Quelle: Symposium EASD-Tagung Athen,

23 Die PROactive-Studie Besserer HbA 1c in der Glitazon-Gruppe Gruppe* Quelle: Symposium EASD-Tagung Athen, *trotz gleicher Blutzuckerziele im Studienprotokoll

24 Die PROactive-Studie 50% weniger Progression zu Insulin mit Glitazon Quelle: Symposium EASD-Tagung Athen,

25 Leitlinienarbeit der DDGFAZ

26 Warum Leitlinien nicht befolgt werden: Mangelnde Kenntnis Übertragbarkeit auf den Einzelpatienten Furcht vor NW neuer Therapien Mangelnde Patienten-Adherance Unbehagen vor Einengung / Manipulation der ärztlichen Entscheidung Rechtliche Konsequenzen? Ökonomische Zwänge Komplexität / Vielzahl der Leitlinien mit z.t. widersprüchlichen Empfehlungen

28 Real World Studien Daten randomisierter, kontrollierter Doppelblindstudien sind begrenzt durch: Definierte Studienpopulationen Streng kontrollierte Studienbedingungen Studienziele nach Zulassungskriterien (Sicherheit, Effizienz, Qualität)

29 Real World Studien Real World Ansatz in der Heart Protection Study (Lancet 2002) Patients who met the inclusion criteria were the patients I see in large numbers in my clinic

30 Real World Studien Sollten nicht in erster Linie confirmatory trials abbilden, die für Zulassungen benötigt werden, sondern gesundheitspolitische Fragen beantworten und zur Effizienz und Kosteneffektivität neuer Behandlungskonzepten in der Praxis Daten liefern.

31 Grundsätzliche Forderung Real World Studien müssen die interne und externe Validität maximieren, um abzusichern, dass die untersuchte Intervention allgemein in der Population und über spezifisch vordefinierte Parameter hinaus Nutzen hat. Somit wird statt klassischer Dichotomie ein variables Kontinuum im Design notwendig.

32 Praktischer Studienansatz Jeder Patient sollte stets möglichst gut behandelt sein. Der Studienarzt berät den Patienten kontinuierlich und die Behandlungstrategie wird ständig den Erfordernissen angepasst. Klinische / ökonomische Daten sind praxisnah.

34 Study Design 2 theoretische Therapieangebote Inklusive inhalierbarem Insulin Exklusive inhalierbarem Insulin INH s.c. OA Type 2, D/E, OA Randomisierung HbA1c > 8% s.c. OA

35 Präferenzen zu Insulin 60 50** Inhalierbares Insulin verfügbar Nicht verfügbar 40 Percent Patienten mit Insulinwunsch in % ** Umfasst auch 8% an Patienten mit Wunsch nach Insulin s.c.

36 Therapieforschung für Diabetes in der Real World

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