Funktion und Neuroanatomie des Belohnungssystems

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1 In Zusammenarbeit mit der Bayerischen Landesärztekammer Spectral-Design/shutterstock.com Pathomechanismen der Abhängigkeitserkrankungen Funktion und Neuroanatomie des Belohnungssystems Dipl.-Psych. Katrin Charlet 1 und Prof. Dr. med. Andreas Heinz 1 Abhängigkeitserkrankungen wie die Alkoholabhängigkeit zählen zu den häufigsten psychiatrischen Erkrankungen weltweit und sind charakterisiert durch Toleranzentwicklung gegenüber der Droge, Entzugserscheinungen sowie starkes Verlangen nach und verminderte Kontrolle im Umgang mit dem Suchtstoff. Die das Verhalten auslösenden und aufrechterhaltenden Pathomechanismen werden maßgeblich durch Funktionsstörungen des sogenannten dopaminergen Belohnungssystems vermittelt. Das entwicklungsgeschichtlich alte System wird durch natürliche (angeborene), sogenannte primäre Verstärker (z. B. durch Nahrung, Schlafen, Körperkontakt, Sexualität), durch sekundäre (erlernte) Verstärker (z. B. Geld), aber auch durch Substanzen wie Alkohol, Kokain und andere Drogen aktiviert. Primäre Verstärker veranlassen dabei eine erhöhte Freisetzung des extrazellulären Neurotransmitters Dopamin um etwa %, Alkohol und Cannabis 1 Charité Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Campus Mitte 44 In FO Neurologie & Psychiatrie 2012; Vol. 14, Nr. 10 bis zu 200% und Kokain sogar bis zu 1000% [1]. Dopamin steigt natürlicherweise immer dann an, wenn Belohung überraschend kommt oder wenn belohnungsanzeigende, konditionierte Reize auftreten, seine Freisetzung bewirkt also eher Vorfreude beziehungsweise motiviert dazu, sich um die angekündigte Belohnung zu bemühen. Der eigentliche Genuss beim Konsum der Belohnung wird durch Botenstoffe wie Serotonin oder Endorphine vermittelt. Während primäre Verstärker nach wiederholter Präsentation beziehungsweise Gabe habituieren, das heißt keine erhöhte Dopaminfreisetzung mehr be-

2 dingen, ist dieser Gewöhnungseffekt bei Drogen aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenwirkung nicht beobachtbar [2]. Dies trägt zu der besonders starken Drogenwirkung bei, die zu nachhaltigen Veränderungen der Funktionsweise des Belohnungssystems führen. Es werden Präferenzen hinsichtlich drogenassoziierter Belohnung ausgebildet mit Vernachlässigung der natürlichen, weniger stark wirksamen Verstärker. Bereits im Jahr 1954 konnten dies Wissenschaftler bei Laborversuchen mit Ratten zeigen, dass diese sich bis zur völligen Erschöpfung und unter Vernachlässigung ihres Futters lieber exzessiv der direkten Hirnstimulation widmeten; was die Wissenschaftler in diesem Moment nicht wussten, war, dass sie den Ratten fälschlicherweise die Elektroden in einem Bestandteil des sogenannten Belohnungssystems implantiert hatten [3]. Gemäß an Nagetieren gewonnenen Erkenntnissen werden traditionell zwei dopaminerge Projektionssysteme des Belohnungsregelkreises unterschieden. Ihnen gemeinsam ist ihr Ursprung im Mittelhirn (Mesencephalon), wenn auch in unterschiedlichen Kerngebieten, mit aufsteigenden Bahnen zum Striatum, die von dort aus in verschiedene Areale der Basalganglien sowie kortikale Areale wie den präfrontalen Kortex und das anteriore Zingulum innervieren [1]. Dorsale und ventrale Projektionsbahnen Die dorsale Projektionsbahn ist eine dopaminerge Projektionsbahn, die in der Substantia Nigra entspringt und das dorsale Striatum innerviert. Bei der ventralen Projektionsbahn ziehen dopaminerge Projektionen von der ventralen tegmentalen Area (VTA) zum ventralen Striatum inklusive des Nucleus Accumbens. Die Integrität dieser spezifischen Projektionswege ist entscheidend für adäquate Reaktionen auf interne und externe Stimuli und vermittelt insbesondere motivationale Verhaltensweisen und Lernprozesse. Während Beeinträchtigungen der dorsalen Projektionsbahn zu extrapyramidalmotorischen Störungen führen können, lassen sich bei Dysfunktionen der ventralen Bahn Störungen im emotionalen Ausdrucksverhalten und der Motivation beobachten [1]. Allerdings ist diese Aufteilung in abgrenzbare Projektionsbahnen des Belohnungssystems bei Primaten und damit auch beim Menschen kategorial nicht möglich, da sich die Ursprungsregionen im Mittelhirn überlappen. Alternativ postulierte DiChiara [1, 4] eine Unterteilung in vier dopaminerge Struktursysteme: 1. Mesostriato-pallidales System: Caudatus, Putamen, Kernbereich des Nucleus Accumbens ( core region ) 2. Mesostriato-amygdaloides System (auch erweiterte Amygdala genannt): Hüllenbereich des Nucleus Accumbens ( shell region ), zentrale und laterale Amygdala 1a 1b 1c Keine Erwartung + überraschende Belohnung = DA-Neuron feuert (positiver Prädiktionsfehler) 1 Belohnungsassoziierte Aktivierungsmuster von dopaminergen (DA) Mittelhirn neuronen Schematische Darstellung der neuronalen Kodierung von verschiedenen Belohnungserlebnissen in Mittelhirnneuronen. 1a: Erhöhte Aktivität dopaminerger Mittelhirnneurone bei Eintreffen unerwarteter Belohnung (Apfelstück). Da dieses belohnende Ereignis durch keinen vorhergehenden Reiz angekündigt wurde, wird das Ereignis (Belohnung) als positiver Prädiktionsfehler kodiert. 1b: Nach erfolgreich erlernter Kopplung von konditioniertem Reiz (CS; Aufleuchten eines Lichts) und darauf folgender Belohnung (Apfelstück) reagieren die DA- Neurone bereits mit erhöhter Aktivierung zum Zeitpunkt des CS (sog. Belohnungsantizipation). Tritt die Belohnung tatsächlich wie erwartet ein, entspricht die Prädiktion der Realtiät und es wird kein Prädiktionsfehler kodiert, das heißt, die Neurone feuern nicht erneut. 1c: Tritt nach CS-induzierter Belohnungsantizipation (signalisiert mit vermehrter dopaminerger Aktivität) wider Erwarten keine tatsächliche Belohnung auf, kodieren dies die DA-Mittelhirnneurone mit einer Deaktivierung zum Zeitpunkt des erlernten Eintreffens der Belohnung, das heißt, es wird ein negativer Prädiktionsfehler registriert (weniger Belohnung als erwartet). 3. Mesolimbisches System: dopaminerge Projektionsareale des Allokortex 4. Mesokortikales System: dopaminerge Projektionsareale zum (prä)frontalen, parietalen und temporalen Isokortex Tierexperimentelle Untersuchungen und humane Bildgebungsstudien unterstützen die Annahme einer interaktiven Aktivierung der Belohnungspfade, denn dopaminerge Neurone aus verschiedenen Projektionsarealen weisen eine erhöhte Entladungsrate bei Eintreffen einer Belohnung auf [5]. In einem wegweisenden Versuch zeigten Schultz und Kollegen [6] wie dopaminerge Aktivierungsänderungen zeitlich eng gekoppelt belohnungsabhängiges Konditionieren und damit Lernen begleiten ( Abb. 1): Während der Erhalt einer überraschend eintreffenden Belohnung beim Primaten (z. B. Apfelstück oder Fruchtsaft) eine direkte Dopaminfrei- Erlernte Belohnungsantizipation durch CS + erwartungsgemäße Belohnung = DA-Neuron feuert nur bei CS Belohnungsantizipation durch CS + ausbleibende Belohnung = DA-Neuron deaktiviert zum erwarteten Belohnungszeitpunkt (negativer Prädiktionsfehler) In FO Neurologie & Psychiatrie 2012; Vol. 14, Nr Modifiziert nach Schultz et al. 1997

3 Dopaminerge neuronale Aktivität vermittelt belohnungsabhängiges Lernen (Konditionierung) mithilfe des sog. Prädiktionsfehlers. setzung zur Folge hatte ( Abb. 1a), konnte eine Verschiebung dieser phasischen Dopaminausschüttung nach erfolgter klassischer Konditionierung beobachtet werden nicht mehr die Belohnung ließ die dopaminergen Neurone feuern, sondern schon die vorhergehende Ankündigung beziehungsweise Antizipation durch einen sogenannten konditionierten Reiz ( Abb. 1b). Interessant hierbei ist, dass dann nach tatsächlichem Erhalt der Belohnung keine erneute Dopaminausschüttung auftrat, da die Belohnung wie erwartet eintraf und somit die Prädiktion (Vorhersage) der Belohung fehlerfrei war ( Abb. 1b). Blieb hingegen die durch den konditionierten Reiz angekündigte Belohnung aus, so wurde dieses Ausbleiben ebenfalls kodiert, und zwar als sogenannter negativer Prädiktionsfehler, und eine verminderte Aktivität der dopaminergen Neurone war zum Zeitpunkt der erwarteten Belohnung sichtbar ( Abb. 1c). Diese Dopaminausschüttung in den Mittelhirnneuronen ist belohnungsspezifisch: Bei aversiven Stimuli wie zum Besipiel Luftstöße auf die Hand oder in den Mund des Primaten applizierte Salzlösung bleibt sie aus [6]. Damit konnte zellphysiologisch gezeigt werden, wie dopaminerge neuronale Aktivität als Belohnungs-Signalsystem fungiert und eintreffende Ereignisse hinsichtlich der motivationalen Attraktivität relativ zu den gelernten Erwartungen enkodiert werden. T1 Methodenauswahl zur Untersuchung des humanen Belohnungssystems Methode Was wird gemacht? Untersuchungsgegenstand Applikations-Studien Prä-/Post-Sättigungs-experimente Klassische Konditionierung Instrumentelle Konditionierung Verabreichung von Stimuli (für mehrere sensorische Modalitäten verwendet): gustatorisch olfaktorisch somatosensorisch auditiv visuell Prä-Bedingung: Darbietung von zwei gleich attraktiven Nahrungsmitteln in hungrigem und gesättigtem Zustand Post-Bedingung: Gleiche Darbietung, wobei eines der beiden Nahrungsmittel in der Zwischenzeit bis zur Sättigung gegessen/getrunken wurde Kopplung eines neutralen Reizes (NS) mit einem Belohnungs-assoziierten Reiz (UCS), so dass der urspünglich neutrale Reiz zu einem konditionierten Reiz (CS) wird und die vormalige Reaktion auf den Belohnungsreiz (UCS) nun selbst auslöst Verhaltensveränderung hervorgerufen durch angenehme oder unangenehme Konsequenzen. Verhaltenszunahme bei: -Positiver Verstärkung (Belohnung) -Negativer Verstärkung (Entfernung unangenehmer Zustände) Funktionelle Aktivierungen durch applizierte affektiv angenehme Reize werden verglichen mit den funktionellen Aktivierungsmustern von affektiv neutralen Reizen Vergleich der funktionellen Aktivierung bei gleich bleibenden sensorischen Stimulus-Eigenschaften aber verändertem Belohnungswert durch Sättigung Vergleich der funktionellen Aktivierung bzw. des Verhaltens bei Präsentation des konditionierten Reizes (sog. Belohnungs- Antizipation) versus eines neutralen Reizes Eintreffen erwarteter Belohnung Eintreffen unerwarteter Belohnung (positiver PE) Ausbleiben erwarteter Belohnung (negativer PE) Funktionelle Aktivierungsmuster bzw. Verhaltensbeobachtung bei gelernten Kontingenzen (Reaktion-Verstärker-Ketten) Decision-making- und Reversal Learning- Paradigmen 46 In FO Neurologie & Psychiatrie 2012; Vol. 14, Nr. 10 Verhaltensminimierung bei: -Positive Bestrafung (Zufügen unangenehmer Zustände) -Negative Bestrafung (Entfernung angenehmer Zustände) Darbietung von konkurrierenden Auswahlmöglichkeiten, die entweder zu monetärem Gewinn oder Verlust führen mit dem Ziel kontinuierlich profitable Stimuli zu wählen bis sich das Belohnungsmuster ändert, und die Wahl des Stimulus angepasst werden muss Funktionelle Aktivierungsmuster und Lernkurven bei profitablen und verlustigen Entscheidungen unter wechselnden Belohnungsmustern

4 T2 Humane Bildgebungsstudien zur veränderten Funktionsweise des Belohnungssystems in der Alkoholabhängigkeit MRT-Methode Autoren/Studie Hauptbefunde + strukturelles MRT PET PET PET PET + SPECT Grüsser S et al. Cue-induced activation of the striatum and medial prefrontal cortex is associated with subsequent relapse in abstinent alcoholics. Psychopharmacology 2004; 175(3): Heinz A et al. Brain activation elicited by affectively positive stimuli is associated with a lower risk of relapse in detoxified alcoholic subjects. Alcohol Clin Exp Res 2007; 31(7): Wrase J et al. Dysfunction of reward processing correlates with alcohol craving in detoxified alcoholics. NeuroImage2007; 35(2): Myrick H et al. Effect of naltrexone and ondansetron on alcohol cue-induced activation of the ventral striatum in alcoholdependent people. Arch Gen Psychiatry 2008; 65(4): Park SQ et al. Prefrontal cortex fails to learn from reward prediction errors in alcohol dependence. J Neuroscience 2010; 30(22): Beck A et al. Effect of brain structure, brain function and brainconnectivity on relapse in alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 2012; 69: Volkow N et al. Decreases in dopamine receptors but not in dopamine transporters in alcoholics. Alcohol Clin Exp Res 1996; 20: Heinz A et al. Correlation of alcohol craving with striatal dopamine synthesis capacity and D-2/3 receptor availability: a combined [18F]DOPA and [18F]DMFP PET Study in detoxified alcoholic patients. Am J Psychiatry 2005; 162: Heinz A et al. Correlation of stable elevations in striatal muopioid receptor availability in detoxified alcoholic patients with alcohol craving. Arch Gen Psychiatry 2005; 62: Heinz A et al. Correlation between dopamine D-2 receptors in the ventral striatum and central processing of alcohol cues and craving. Am J Psychiatry 2004; 161: Abi-Dargham A et al. Alterations of benzodiazepine receptors in type II alcoholic subjects measured with SPECT and [123I]- iomazenil. Am J Psychiatry 1998; 155(11): Erhöhte reizinduzierte neuronale Aktivität im ACC, Striatum und mpfc prädiziert Alkohol-Rückfallkonsum bei alkoholabhängigen Patienten vs. gesunden Kontrollprobanden. Limbische Hirnaktivierung durch affektiv positive Stimuli korrelierte invers mit dem Rückfallrisiko bei Alkoholabhängigen im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Reduzierte striäre funktionelle Aktivität während mone tärer Antizipation bei Alkoholabhängigen vs. Kontrollen, welche zudem negativ mit dem Suchtverlangen (Craving) korrelierte. Erhöhte striäre Aktivierung bei Darbietung alkoholassoziierter Reize bei Alkoholabhängigen vs. Gesunden, die zzgl. positiv mit der Craving-Schwere korrelierte. Anti-Craving Medikation Naltrexon und Ondansetron reduzierten Alkohol-Reiz-induzierte striäre Aktivierung im Vergleich zu Placebobehandlung bei Alkoholabhängigen. Kombinationstherapie aus Naltrexon und Ondansetron verringerten das Craving während der Darbietung von Alkoholreizen. Dysfunktionelle frontostriäree Konnektivität prädizierte abnorme Entscheidungsfindung (sog. decision-making) und stärkeres Alkohol-Craving bei alkoholabhängigen Patienten vs. gesunden Kontrollprobanden. Erhöhte Alkohol-Reiz-induzierte mpfc-aktivierung bei rückfälligen vs. abstinenten Patienten. Verstärkte Atrophie der Grauen Substanz im mpfc bei rückfälligen vs. abstinenten Patienten. Signifikante Reduktion der DA D2-Rezeptoren (postsynaptische Marker) im Gegensatz zur Verfügbarkeit von Dopamin-Transportern (präsynaptische Marker) bei Alkohol abhängigen vs. Nicht-Abhängigen. Geringe striäre DA-Synthesekapazität und geringe Verfügbarkeit von DA D2/3-Rezeptoren ist assoziiert mit starkem Craving bei Alkoholabhängigen. Alkohol-Craving korrelierte positiv mit dem Rückfallrisiko. Erhöhte Verfügbarkeit von mu-opiatrezeptoren im ventralen Striatum (inklusive des Ncl. Accumbens) bei abstinenten Alkoholikern vs. gesunden Kontrollen, die mit stärkerem Craving korrelierte. Erneute Messung nach fünf Wochen zeigte weiterhin erhöhte mu-opiatrezeptoren-verfügbarkeit. Geringere Verfügbarkeit von DA-D2-Rezeptoren war asso ziiert mit Alkohol-Craving und erhöhter Alkohol- Reiz- induzierter striärer Aktivierung bei entgifteten alkoholabhängigen Patienten versus gesunden Kontrollen. Verminderte GABAA-Rezeptorendichte im ACC, PFC und Zerebellum bei abstinenten Alkoholikern. A. : funktionelle Magnetresonanztomographie B. PET: Positron-Emissions-Tomographie C. SPECT: Einzelphotonen-Emissionscomputertomographie (engl.: Single-photon emission computed tomography) D. ACC: anteriorer cingulärer Kortex E. mpfc: medialer präfrontaler Kortex F. DA: Dopamin G. GABA: γ-aminobuttersäure In FO Neurologie & Psychiatrie 2012; Vol. 14, Nr

5 Flexible Verhaltensanpassung durch neuronale Erwartungs- Kodierung Dopamin vermittelt eher das Suchtverlangen als die Genusswirkung des Suchtmittels Zusammengefasst werden: 1. Positive Feedbacks (Prädiktionsfehler) der dopaminergen Neurone generiert, wenn angenehmere Ereignisse auftreten als erwartet. 2. Keine Signale erzeugt, wenn Ereignisse wie erwartet eintreten. 3. negative Prädiktionsfehler erzeugt, wenn Ereignisse schlechter als erwartet auftreten. Diese neuronalen Kodierungen können so die flexible Verhaltensanpassung steuern. In Anlehnung dazu konnte bei gesunden Versuchspersonen mit Hilfe von funktioneller Magnetresonanztomographie () beobachten werden, dass sich eine Aktivierung im ventralen Striatum immer dann zeigte, wenn bei einer Reaktionszeitaufgabe überraschend eine unerwartete Belohnung eintraf oder eine erwartete Bestrafung ausblieb, und dass die neuronale Aktivierung im ventralen Striatum in direktem Zusammenhang mit dem Verhalten, hier der Anpassung der Reaktionszeiten, stand: Immer wenn die erwartete Belohnung ausblieb, erzielten die Versuchspersonen schnellere Reaktionszeiten. Führte ihre Reaktionszeit hingegen zum erwarteten Erfolg, zeigte sich zumindest im ventralen Striatum keine Aktivierung und die Reaktionsgeschwindigkeit nahm in der Folge eher ab [7]. Eine kurzfristige Steigerung der dopaminergen Neurotransmissions scheint also das Individuum dahingehend zu motivieren, sich aktiv um die Belohnung zu bemühen. Veränderungen bei stoffgebundenen Abhängigkeitserkrankungen (Prä-)klinische Untersuchungen zeigen, dass verschiedene Mechanismen des belohnungsassoziierten Lernens, wie die klassische und instrumentelle Konditionierung ( Tab. 1), nicht nur in der Entstehung, sondern auch in der Aufrechterhaltung einer Abhängigkeitserkrankung eine Rolle spielen. Der anfänglichen Annahme, dass Drogen und die dadurch vermittelte Dopaminfreisetzung ausschließlich als angenehm empfunden werden und deshalb verhaltensverstärkend wirken [8], steht die klinische Beobachtung gegenüber, dass Patienten oft eine Diskrepanz zwischen dem Verlangen nach der Droge und einem fehlenden Genuss bei deren Konsum berichten. Obwohl also beispielsweise Alkoholkonsum nicht mehr als angenehm empfunden wird, können die Patienten ihre Trinkmenge oft kaum kontrollieren. Wanting und Liking Auch Experimente mit pharmakologischer Dopaminblockade führten nicht wie angenommen zu Anhedonie, sondern eher zu Apathie, das hießt zu einem Verlust der Motivation, was verdeutlicht, dass zwei Prozesse in der Neurobiologie der Abhängigkeitserkrankungen unterschieden werden können: zum einen das dopaminerg vermittelte belohnungsassoziierte Wanting und zum anderen das lustvolle Erleben des Drogenkonsums (das Liking ), das eher serotonerg und opioiderg vermittelt wird [9]. Das Verlangen (Wanting/Craving) wird also mit starken Reaktionen auf alkoholbezogene Reize in dopaminerg innervierten Zentren des Belohnungssystems in Verbindung gebracht, welche sich mehr oder weniger automatisch dem betroffenen Individuum aufdrängen und es motivieren, den Suchtstoff erneut zu konsumieren. Demgegenüber zeigen Studien bei Tieren und Menschen, dass für die Vermittlung des Genusses beim Konsum einer Belohnung (Liking) vorrangig serotonerge und opioiderge Neurotransmittersysteme verantwortlich sind.hier aktiviert beispielsweise Alkoholkonsum mu-opiatrezeptoren in Regionen des Belohnungssystems wie dem ventralen Striatum und wirkt so indirekt auch auf die verhaltensverstärkende Dopaminfreisetzung ein [2]. Heinz und Kollegen fanden beispielsweise bei entgifteten alkoholabhängigen Patienten eine erhöhte Verfügbarkeit der mu-opiatrezeptoren im ventralen Striatum und medialen präfrontalen Kortex (mpfc), die mit der Schwere der Abhängigkeit korreliert war [10]. Diese Erhöhung der Rezeptoren-Verfügbarkeit war relativ stabil auch bei fortgesetzter Abstinenz. Demgegenüber finden sich im dopaminergen System neuroadaptive Prozesse, die sich innerhalb der ersten Wochen nach Entgiftung zurückbilden, zum Beispiel eine Reduktion der Dopamin-Synthese, der Dopaminausschüttung nach Stimulation und eine reduzierte Verfügbarkeit der Dopamin-D2-Rezeptoren (DRD2), die wahrscheinlich gegenregulatorisch infolge der während des Alkoholkonsums erhöhten Dopaminausschüttung entstanden war [11, 12]. Es konnte gezeigt werden, dass das Ausmaß der Verminderung der DRD2-Rezeptoren und der Dopamin-Synthesekapazität im ventralen Striatum mit der Schwere des Alkohol-Cravings korrelierte. Typische Abhängigkeitssymptome wie die Toleranzentwicklung (vermehrter Konsum zum Erzielen der erwünschten Drogenwirkung) können neurobiologisch als Folge solcher gegenregulatorischer Neuroadaptationen verstanden werden, die zur Wahrung der Homöostase der Drogenwirkung entgegengesetzt sind. Das sogenannte Belohnungssystem reagiert dann aber immer weniger auf natürliche Verstärker und kann nur noch durch besonders starke Reize angesprochen werden, zu denen eben die Drogen gehören. Da das dopaminerge System eine entscheidende Rolle bei einfachen Lernvorgängen spielt, kann seine Herunterregulierung zum Motivationsverlust (Apathie) und zu Schwierigkeiten führen, neue, nicht-drogenbezogene Verhaltensweisen zu erlernen. Deshalb wird postuliert, dass dieses System von der starken Drogenwirkung gekidnappt wird und vordringlich nur noch auf Drogen reagiert. Dies wurde in ersten Studien bestätigt: Im Gegensatz zu gesunden Versuchspersonen, die bei Antizipation von monetärem Gewinn mit einer erhöhten 48 In FO Neurologie & Psychiatrie 2012; Vol. 14, Nr. 10

6 Aktivierung des ventralen Striatums antworteten, zeigten alkoholabhängige Patienten bei derartigen nicht-drogenbezogenen Reizen eine signifikante Reduktion der neuronalen Aktivierung im ventralen Striatum [13]. Interessanterweise zeigten die Patienten eine erhöhte Aktivierung derselben Hirnregionen bei Präsentation alkoholbezogener Reizen, was die Hypothese stützt, dass das Belohnungssystems verstärkt auf drogenbezogene Reize reagiert und alternative, potenziell belohnende Ereignisse ihre Wirkung verlieren [13]. Eine verstärkte Reaktion des limbischen Systems (z. B. des ventralen Striatums und limbischer kortikaler Regionen) nach Darbietung alkoholbezogener verglichen mit neutralen Bildreizen konnte auch in weiteren -Studien beobachtet werden, in denen teilweise auch Zusammenhänge zur Schwere des Alkoholverlangens festgestellt werden konnten [7, 14, 15]: Die Stärke der Aktivierungsmuster im mpfc und anterioren Zingulum korrelierte dabei mit dem Ausmaß der dopaminergen Funktionsstörung im ventralen Striatum sowie mit dem Rückfallrisiko im Laufe einer prospektiven Follow-up-Untersuchung über drei Monate [14, 15]. Darüber hinaus zeigten weitere Studien, dass alkoholabhängige Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden einen langsamere Lernrate und eine eingeschränkte Leistung an den Tag legten, obwohl ansonsten keine gravierenden kognitiven Beeinträchtigungen festgestellt wurden [16]. Bei den Patienten zeigte sich ein direkter Zusammenhang zwischen der verlangsamten Lerngeschwindigkeit und einer beeinträchtigten funktionellen Konnektivität und damit Interaktion zwischen dem ventralen Striatum und dem dorsolateralen präfrontalen Kortex, das heißt einer Hirnregion, die für höhere exekutive Funktionen wichtig ist. Die dysfunktionelle Konnektivität zwischen diesen beiden Arealen korrelierte auch mit erhöhtem Alkoholverlangen [16]. Diese Befunde legen nahe, dass alkoholabhängige Patienten in der Tat Schwierigkeiten haben, neue, nicht alkoholassoziierte Verhaltensweisen zu erlernen und dass die neuronalen Funktionsänderungen, die dieser Schwierigkeit zu Grunde liegen, auch zu einem erhöhten Alkoholverlangen beitragen. Entsprechend der Beobachtung, dass sich das dopaminerge System mit zunehmender Abstinenz erholt, könnten sich diese Auffälligkeiten zurückbilden, entsprechende Befunde dazu fehlen aber zurzeit. Fazit Die Studien zum Belohungssystem bei Abhängigkeitserkrankungen verdeutlichen, dass funktio nelle Beeinträchtigungen dieses Systems zu verstärktem Drogenverlagen, Motivationsstörungen und Beeinträchtigungen basaler Lernfunktionen beitragen können, die es für die/den Betroffene/n schwieriger machen, alternative Verhaltensweisen zu erlernen; sie könnten deshalb von kognitiven Interventionstherapien abgestimmt auf die spezifischen Einschränkungen profitieren. Da sich unter Abstinenz und wohl auch bei Reduktion exzessiven Alkoholkonsums das Gehirn in seiner funktionellen und strukturellen Integrität regenerieren kann, wie in MRT-basierten Studien gezeigt werden konnte ( Tab. 2), muss den Patienten nach Entgiftung oder im Rahmen anderer Behandlungsprogramme Zeit und Geduld entgegengebracht werden, um alternative Strategien im Umgang mit sozialen Problemen und dem Suchtstoff selbst zu erlernen. Literatur unter springer.medizin.de/info-np. Lernschwierigkeiten bei neuen, nicht suchtmittelassoziierten Verhaltensweisen stehen in direktem Zusammenhang mit erhöhtem Suchtverlangen Einbindung MRTbasierter Forschungsbefunde kann zu einem differenzierten Krankheitsverständnis sowie gezielten Interventionen beitragen Kasuistik Warum werden diese Patienten rückfällig? Fallbeispiel 1: Die Schlüsselrolle der Konditionierung in der Aufrechterhaltung der Alkoholabhängigkeit Ein etwa 45-jähriger alkoholabhängiger Patient berichtete, dass er unter ganz bestimmten Umständen unter starkem Alkoholverlangen leide und dann trotz ander sartiger Vorsätze wieder rückfällig werde: Abends, wenn es dunkel wird und sich dieses graue Licht in den Straßen ausbreitet, und ich dann an einer Kneipe vorbei komme und das Gläserklingen höre und das warme Licht sehe, das aus der Kneipe scheint, dann bin ich verloren. Dann könne er sich nicht mehr zurückhalten und stürme in die Kneipe, um sich sein alkoholisches Lieblingsgetränk zu bestellen. Hier wird besonders deutlich, wie in bestimmten Kontexten negative Stimmungszustände, die beispielsweise durch Einsamkeit und soziale Isolierung geprägt sind, mit ganz spezifischen Hinweisreizen (Gläserklingen, warmes Licht) zusammentreffen und eine durchaus bewusst erlebbare, aber als Handlungskette weitgehend verselbstständigte Verhaltensweisen auslösen. Die Vorfreude auf das Trinken und die damit mögliche Abwehr der negativen Stimmungszustände ist dabei deutlich wichtiger als der eigentliche Genuss beim Konsum der alkoholhaltigen Getränke, der durchaus ausbleiben kann. In FO Neurologie & Psychiatrie 2012; Vol. 14, Nr

7 Kasuistik Fallbeispiel 2: Medikamentöse Therapien nur im Rahmen eines gesamten Behandlungskonzepts sinnvoll Ein Patient, der Naltrexon, ein Medikament zur Blockade der mu-opiatrezeptoren, zur Reduktion der Trinkmenge und möglichen Verhinderungen eines Rückfalls einnahm, berichtete: Wenn ich Naltrexon nehme, kann ich das erste Bier stehen lasse. Irgendwie schmeckt es nicht mehr so richtig. Das zweite oder dritte Bier ist dann aber wieder in Ordnung. Hier wird der Hilfscharakter medikamentöser Therapie deutlich, die immer nur additiv in einem gesamten Behandlungsplan Sinn macht. Die pharmakologische Blockade der mu-opiatrezeptoren kann den Genuss beim Rückfall beziehungsweise beim Konsum alkoholhaltiger Getränke reduzieren. Dies kann verhindern, dass gerade diejenigen Patienten, die durch eine besonders starke Hochregulierung ihrer mu-opiatrezeptoren im Bereich des ventralen Striatums gekennzeichnet sind und häufig unter besonders schweren Formen der Alkoholabhängigkeit leiden, bereits beim ersten kleineren Rückfall den Alkoholkonsum als so angenehm empfinden, dass es zu einem weiteren Kontrollverlust mit exzessiven Trinkmengen kommt. Allerdings muss der betroffene Patient dann motiviert sein, auch tatsächlich den Alkoholkonsum zu unterbrechen. Medikamente sind also eine Art Krücke, die dem Getty Images/thinkstockphotos.de Die pharmakologische Therapie kann innerhalb eines Gesamt-Behandlungsplans dazu beitragen, den Konsum alkoholsicher Getränke zu reduzieren; als alleinige Maßnahme zur Rückfallprävention sind Medikamente jedoch nicht sinvoll. Betroffenen helfen können, kleinere Rückfälle zu überwinden. Man denke hier zum Beispiel an Patienten mit Diabetes mellitus: kaum ein Mensch schafft es, niemals ein Stück normal gesüßten Kuchen zu essen. Medikamente können einen kom plexen Behandlungsansatz nicht ersetzen. Dipl.-Psych. Katrin Charlet Charité Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, AG Emotional Neuroscience, Campus Mitte, Charitéplatz 1, Berlin Prof. Dr. med. Andreas Heinz Direktor der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Charité Universitätsmedizin Berlin, Campus Mitte, Charitéplatz 1, Berlin Interessenkonflikt Die Autoren erklären, dass sie sich bei der Erstellung des Beitrages von keinen wirtschaftlichen Interessen leiten ließen. Der Verlag erklärt, dass die inhaltliche Qualität des Beitrags von zwei unabhängigen Gutachtern geprüft wurde. Werbung in dieser Zeitschriftenausgabe hat keinen Bezug zur CME-Fortbildung. Der Verlag garantiert, dass die CME-Fortbildung sowie die CME-Fragen frei sind von werblichen Aussagen und keinerlei Produktempfehlungen enthalten. Dies gilt insbesondere für Präparate, die zur Therapie des dargestellten Krankheitsbildes geeignet sind. 50 In FO Neurologie & Psychiatrie 2012; Vol. 14, Nr. 10

8 springermedizin.de/eakademie CME-Fragebogen Teilnehmen und Punkte sammeln, können Sie als e.med-abonnent an allen Kursen der e.akademie, als Abonnent einer Fachzeitschrift an den Kursen der abonnierten Zeitschrift oder als Leser dieses Magazins zeitlich begrenzt unter Verwendung der FIN. FIN xxxxxx gültig bis xx.xx.xxx Bitte beachten Sie: Die Teilnahme ist nur online unter möglich. ausführliche Erläuterungen unter Diese CME-Fortbildungseinheit ist von der Bayerischen Landes ärztekammer mit zwei bzw. drei Punkten zur zertifizierten Fort bildung anerkannt. Funktion und Neuroanatomie des Belohnungssystems Welche primären Verstärker aktivieren das dopaminerge Belohnungssystem? Getränke wie Bier, Whisky, Schnaps Nahrung, Körperkontakt, Sexualität Geld Cannabis und Kokain Shopping Aufgrund welcher Eigenschaften von Drogen wird das Belohnungssystem zu Ungunsten der primären Verstärker verändert? Drogen metabolisieren schneller als primäre Verstärker. Drogen setzen weit mehr Mengen des Botenstoffes Dopamin frei als primäre Verstärker und habituieren nicht (kein Gewöhnungseffekt). Drogen setzen genauso viel Mengen des Botenstoffes Dopamin frei, führen aber zu keinem Gewöhnungseffekt. Drogen setzen weit weniger Dopamin frei, führen aber zu keiner Gewöhnung. Drogen habituieren wie primäre Verstärker, setzen aber mindestens die doppelte Menge des Botenstoffs Dopamin frei. Welche dopaminergen Projektionssysteme des Belohnungsregelkreises werden traditionell unterschieden? Die ventrale und die dorsale Projektionsbahn, die der ventralen tegmentalen Area (VTA) beziehungsweise der Substantia nigra entspringt und zum ventralen und dorsalen Striatum zieht. Die dorsale Projektionsbahn, die von der ventralen tegmentalen Area (VTA) zum ventralen Striatum (inklusive des Nucleus accumbens) zieht. Die ventrale Projektionsbahn, die beginnend im präfrontalen Kortex zum ventralen Striatum (inklusive des Nucleus accumbens) zieht. Die ventrale Projektionsbahn, die von der Substantia Nigra ausgehend das dorsale Striatum innerviert. Beide Projektionsbahnen entspringen in der Substantia nigra, ziehen aber dann via afferenter Nervenfasern entweder zum ventralen oder dorsalen Striatum. Welche anatomischen Strukturen gehören nicht zu den weiteren Projektionsarealen des dopaminergen Belohnungsystems? Amygdala Fusiformer Gyrus Putamen Präfrontaler Kortex Striatum Wie kodieren dopaminerge Neurone eintreffende Belohnung? Wurde die Belohnung im Vorhinein durch einen sogenannten konditionierten Reiz angekündigt, dann gar nicht; fand sie überraschend statt, dann erfolgt eine direkte erhöhte Dopaminfreisetzung. In jedem Fall mit erhöhter Dopaminfreisetzung. Wurde die Belohnung im Vorhinein nicht angekündigt, das heißt sie findet überraschend statt, dann gar nicht. Wurde die Belohnung im Vorhinein bereits durch einen sogenannten konditionierten Reiz angekündigt, dann erfolgt eine direkte erhöhte Dopaminfreisetzung. Wurde die Belohnung im Vorhinein durch einen sogenannten konditionierten Reiz angekündigt, dann erfolgt neuronale Deaktivierung. Wie signalisieren dopaminerge Neurone des Belohnungssystems gelernte, angekündigte, aber nicht eintreffende Belohnung? mit einem positiven Prädiktionsfehler: neuronale Aktivierung mit einem negativen Prädiktionsfehler: neuronale Aktivierung mit einem positiven Prädiktionsfehler: neuronale Deaktivierung mit einem negativen Prädiktionsfehler: neuronale Deaktivierung mit keinem Prädiktionsfehler, da die Vorhersage fehlerfrei war In FO Neurologie & Psychiatrie 2012; Vol. 14, Nr. 9 51

9 springermedizin.de/eakademie Was trifft als Kurzdefinition von Wanting und Liking zu? Beides Methoden in der Abhängigkeitsforschung, mit deren Hilfe man die Funktionsweise des Belohnungssystems untersuchen kann. Beides umschreibt die Lernmechanismen, mit deren Hilfe neutrale Reize, wie das Läuten einer Glocke, zu sogenannten konditionierten Reizen werden und erwünschtes Verhalten wie das Betätigen einer Taste auslösen. Beides sind neurobiologische Prinzipien der Abhängigkeitserkrankung, die einerseits das Craving nach der Droge (Wanting) und andererseits den genussvollen Aspekt der Drogenwirkung (Liking) bezeichnen. Beides beschreibt typische Reaktionen von pharmakologischen Dopaminblockade-Experimenten. Beides sind dopaminerg vermittelte Belohnungsprozesse. Mithilfe welcher Neurotransmittersysteme wird das Liking vorrangig vermittelt? Glutamat Dopamin GABA Serotonin und Endorphine Epinephrin Welche neuroadaptiven Prozesse lassen sich infolge von chronisch erhöhtem Alkoholkonsum beobachten? Reduzierte Verfügbarkeit der kortikalen mu-opiatrezeptoren im ventralen Striatum und medialen präfrontalen Kortex (mpfc) erhöhte Dopamin-Synthesekapazität im ventralen Striatum Über-Verfügbarkeit von Dopamin D2-Rezeptoren (DRD2) im ventralen Striatum generell verminderte neuronale Reaktion des limbischen Systems verstärkte Reaktion des limbischen Systems auf alkoholbezogene Reize im Vergleich zu neutralen Bildreizen. Zu welchen der folgenden Probleme können funktionelle Beeinträchtigungen des Belohnungssystems (wie in der Abhängigkeitsforschung gezeigt) führen? Wahrnehmungsstörungen wie Halluzinationen Verstärktes Verlangen nach Drogen (Craving) sowie Motivationsstörungen und Beeinträchtigungen basaler Lernfunktionen, die das Erlernen alternativer Verhaltensweisen erschweren Ich-Störungen Wahn Panikattacken Diese zertifizierte Fortbildung ist 12 Monate auf springermedizin.de/eakademie verfügbar. Dort erfahren Sie auch den genauen Teilnahmeschluss. Nach Ablauf des Zertifizierungszeitraums können Sie diese Fortbildung und den Fragebogen weitere 24 Monate nutzen. Top bewertet in der e.akademie XXXXX XYXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XYXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XYXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX Diese Fortbildungskurse finden Sie, indem Sie den Titel in die Suche auf eingeben. Teilnahmemöglichkeit: Exklusiv im e.med-paket Mit e.med können Sie diese und alle übrigen Fortbildungskurse der e.akademie von Springer Medizin nutzen. In der e.akademie werden neben dem Medienformat e.cme (Beitrags-PDF plus CME-Fragebogen) zahlreiche Kurse auch als e.tutorial angeboten. Dieses Medienformat ist speziell für die Online-Fortbildung konzipiert und didaktisch optimiert. e.tutorials stehen ausschließlich im e.med-paket zur Verfügung. Weitere Informationen zum e.med-paket und Gratis-Testangebot unter 52 Magazin Master Springer