Neurobiologie der Alkoholabhängigkeit

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1 Neurobiologie der Alkoholabhängigkeit Andreas Heinz Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Charité Universitätsmedizin Berlin Charité Campus Mitte & St. Hedwig Krankenhaus

2 Schädlicher Gebrauch z.b. Depression

3 Hirnatrophie bei Alkoholabhängigkeit

4 plasma cortisol concentrations (ug/dl) Correlation between plasma cortisol and raphe serotonin transporters Korrelation zwischen 5-HTT Reduktion und Cortisol bei Alkoholabhängigkeit ,0 205,0 405,0 605,0 805,0 1005,0 b-cit binding (BP') to serotonin transporters in the brainstem (raphe) area Heinz et al., Pharmacopsychiatry 2002

5 5-HTT Verfügbarkeit : erhöhte Aktivierung der Amygdala & vermehrt stressinduzierte Depressionen & generelle Ängstlichkeit Heinz et al. Biol Psychiatry 2000 & Nature Neuroscience 2005; Kobiella Heinz, Smolka Transl Psychiatry 2011; Lesch et al. Science 1996; Caspi et al. Science 2003

6 BP in the raphe area of normal controls (group 1) and alcoholics (group 2) Reduktion von Serotonintransportern bei Alkoholabhängigkeit BP(Bmax/Kd) group Heinz et al., Am J Psychiatry 1998

7 Toleranzentwicklung & Entzugssymptomatik

8 GABAerge Neurotransmission und Alkoholwirkung Chronischer Alkoholkonsum GABA GABA-artig GABA-A Frühe Abstinenz GABA GABA-artig GABA-A

9 Reduzierte GABA-A Rezeptoren bei abstinenten Alkoholabhängigen Abi-Dargham et al., Am J Psychiatry, 1998

10 Alkohol & glutamaterge Neurotransmission: Glutamat Glutamat-Rezeptor Normal Exzitation Ethanol Ethanol Inhibition Entzug Hyperaktivitätstadium Exzitotoxizität Schumann et al., Nervenarzt 2005; Spanagel et al., Nat Med 2005

11 Verlangen & Kontrollminderung

12 Akute Alkoholwirkung Dopamin L-Tyrosin MAO DOPA DA Transporter COMT MAO COMT 3-Methoxytyrumin

13 Vor der Konditionierung Light Reward Reward erhalten= 1, R erwartet = 0 Vorhersagefehler (PE): 1-0 = 1 Nach der Konditionierung Light CS-R erhalten = 1, CS-R Begin erwartet of = 0: PE: arm 1-0 movement = 1 Reward R erhalten = 1, R erwartet = 1: PE: 1-1 = 0 Schultz et al., 1993

14 Dosissteigerung beim Suchtmittelkonsum: Vor der Konditionierung jeweils appetitiver als erwartet durch Eigenwirkung der Droge Light Reward Reward erhalten= 2, R erwartet = 0 Vorhersagefehler (PE): 2-0 = 2 Nach der Konditionierung Light CS-R erhalten = 2, CS-R Begin erwartet of = 0: PE: arm 2-0 movement = 2 Reward R erhalten = 3, R erwartet = 2: PE: 3-2 = 1

15 Inhibition der ventro-striären Dopaminfreisetzung durch GABA-B Agonisten GABA-B GABA-A GABA-B agonists inhibit VTA

16 Alkoholabhängigkeit: DA Dysfunktion F-DOPA D2 Dopamin L-Tyrosin MAO DOPA DA Transporter COMT MAO COMT 3-Methoxytyrumin

17 Dopamin D2 Rezeptor Verfügbarkeit & Craving Cortex white matter Ventricle Caudate Putamen Nucleus accumbens Claustrum Talairach-atlas (Thieme 1988) SPM-overlay Korrelation x / y / z = 16 / 14 / -6 Heinz et al.ajp 2004 BP ACQ

18 Craving & [ 18 F]DOPA-Uptake (links) / [ 18 F]DOPA-uptake/[ 18 F] DMFP BP (rechts) Ventricle Caudate Putamen Cortex white matter Nucleus accumbens Ki ratio Ki/BP ACQ ACQ Heinz et al., Am J Psychiatry 2004 & 2005

19 Belohnungsanzeigende versus belohnende Reize Cue Reward Knutson et al., J Neurosci 2001 Schultz et al., Science 1996

20 Fehlende Aktivierung des ventralen Striatums bei Gewinnerwartung & Alkoholverlangen Wrase et al. Neuroimage 2007

21 Reversal learning Paradigma Park et al., J Neuroscience 2010

22 Vermindertes belohnungsabhängiges Lernen bei Alkoholabhängigen

23 Fehlende Feedback-bezogene präfrontale Modulation bei Alkoholabhängigen & verminderte Lerngeschwindigkeit Lerngeschwindigkeit wird vorausgesagt durch Feedbackbezogene Modulation der functionalen Konnektivität: (R 2 = 0.15, p < 0.05)

24 Schultz et al., Science 1997 R erhalten = 1, R erwartet = 0: 1-0 = 1 R erhalten = 1, R erwartet = 1: 1-1 = 0 R erhalten = 0, R erwartet = 1: 0-1 = -1

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28 Heinz et al., AJP 2004

29 Lernmechanismen unter dem Einfluss von Pawlowschen Reizen A. Instrumentales Training Approach You win! +100 cents Withdrawal (Escape) You in! +100 cents You lose! -100 cents You lose! -100 cents B. Pawlowsche Konditionierung Training You win! Query Trials Wahl +100 cents C. PIT: Pawlowsch-Instrumenteller Transfer Kein Ergebnis mitgeteilt Kein Ergebnis mitgeteilt (Extinktion) DFG OR 1617 (Heinz & Wittchen, Berlin & Dresden)

30 Vor der Konditionierung Light Reward Reward erhalten = 1, R erwartet = 0: 1-0 = 1 Nach der Konditionierung Light CS-R erhalten = 1, CS-R Begin erwartet of = 0: 1-0 arm = movement 1 Reward R erhalten = 1, R erwartet = 1: 1-1 = 0 Schultz et al., 1993

31 Heinz et al., Arch Gen Psychiatry 2004 normaliz ed [ 11 C]Car fentanil concentr ation controls ventral striatum ventral striatum alcoholics 1 Alcoholics healthy controls ve 4 ntr al stri atu 3 m (V 3 ") 2 +1 SD mean SEM -1 SD 1 occipital cortex min. p.i.

32 Valenz Arousal International Affective Picture System: Lang et al., 1990

33 Positive versus neutrale Bilder: Alkoholabhängige > Kontrollen Heinz Mann, ACER 2007

34 Neurobiologische Korrelate alkohol-abhängigen Verhaltens Neuroadaption und Entzugssymptomatik Genuss assoziiert mit opioiderger Neurotransmission Verlangen assoziiert mit dopaminerger Neurotransmission Verlangen nach Alkohol trotz Wunsch/Willen, abstinent zu bleiben: Dysfunktionelle Verbindung ventrales Striatum präfrontaler Kortex Protektive Wirkungen hedoner Erlebnismöglichkeiten?

35 Beck A, Friedel E, Hägele C, Garbusow M, Sebold M, Schlagenhauf F, Gallinat J, Müller C Charité Campus Mitte Kooperationen: Wittchen U, Smolka M, Zimmermann U Psychology & Psychiatry, TU Dresden Schumann G Institute of Psychiatry, London Bares R, Reimold M, Machulla HJ PET Center Universität Tübingen Knutson B Stanford University Goldman D, Weinberger DR National Institutes of Health, Bethesda, MD