Suchterkrankungen: Ein Beispiel für die Anwendung von PET in der neurowissenschaftlichen Grundlagenforschung LMU. P. Bartenstein

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1 Suchterkrankungen: Ein Beispiel für die Anwendung von PET in der neurowissenschaftlichen Grundlagenforschung P. Bartenstein Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Ludwig-Maximilians-Universität München LMU

2 Funktionelle Neuroanatomie = Topographie der neuronalen Aktivität Sauerstoff-15 markiertes Wasser = regionaler Blutfluss Fluor-18 Deoxyglukose (FDG) = Energieverbrauch In vivo Biochemie = Erfassung von Veränderungen in der Neurotransmission Komplexe Moleküle = z.b. Rezeptorliganden markiert mit C-11 oder F-18

3 Verhaltensmanifestationen bei Suchtmittelkonsum Drug Intake Craving Withdrawal Bingeing Goldstein and Volkow, Am J Psychiatry 2002

4 Strukturen des humanen Belohnungssystems

5 Belohnungssystem Enkephalin oder Dynorphin Inhibitorisches Neuron Glutamat Exzitatorischer Input Enkephalin Inhibitorisches Neuron k-opioid Rezeptoren Dopamin Neuron Dopamin-Rezeptoren GABA Neuron μ -Opioid Rezeptoren REWARD GABA-A Rezeptoren GABA Inhibitorisches Feedback GABA Inhibitorisches Neuron Präsynaptische Opioid- Rezeptoren (μ, δ?) Ventrale Tegmentale Area (VTA) Nucleus Accumbens (NAc)

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7 Alkoholeffekte und Sucht Funktionelle Neuroanatomie Dopaminerges System und Opioiderges System

8 Alkohol-Influx vs. Placebo P < 0.05, corrected Activations: max. Z-value: 6.68 Deactivations: max. Z-value: 5.84 Schreckenberger et al. Neuropsychopharmacology 2004

9 Akuter Einfluss von Alkohol auf die cerebrale Aktivität 1. Inverse funktionelle Assoziation zwischen striataler und visueller corticaler Aktivität unter akutem Alkoholeinfluß 2. Alkohol stimuliert striatale Regionen (Nucleus accumbens) von denen man annimmt, dass sie Schlüsselfunktionen für das alcohol craving haben (striatales Belohnungssystem). 3. Akuter Alkohol-Influx: Aktivierung limbischer Schleifen einschließlich attentionaler and assoziativer Areale (anteriores Cingulum, präfrontaler Cortex).

10 [ 18 F]Desmethoxyfallyprid L K i DMFP = 15 nm Dopamin K i = 1,75 nm (high affinity) L Gründer et al., J Nucl Med, 2003 Klinik für Nuklearmedizin München LMU

11 Rezeptor-Modelling: Statistic Parametric Mapping K1(R I )-Bild 18 F-Desmethoxyfallyprid Individuelles-MRT Bindungspotential- Verteilung Koregistrierung Stereotakt. Normalisierung Koordinaten- Transfer SPM Klinik für Nuklearmedizin Statistische Analyse

12 18 F-Desmethoxyfallyprid Negative Korrelation Alkoholverlangen / D2-Rezeptorverfügbarkeit p<0.001 NC PU NA SPM-overlay Talairach-Atlas (Thieme 1988) Heinz et al. Am J Psychiatry 2004

13 18 F-Desmethoxyfallyprid Korrelation Alkoholverlangen/ Dopamin-Rezeptorverfügbarkeit ventrales Striatum 3.5 BP r= ACQ Heinz et al. Am J Psychiatry 2004

14 Neg. Korrelation Craving- D2 Rezeptorbindung Abstinente Alkoholiker Neg. Korrelation Craving- Dopa-Decarboxylaseaktivität r=-0.9 r=-0.7 r = r = Heinz et al. Am J Psychiatry 2004 Heinz et al. Am J Psychiatry 2005

15 µ-opioid receptors and craving in abstinent alcoholic patients L R Cravi ng (OC DS) alcoholics (left VS) alcoholics (right VS) V 3 " Difference (alcoholics vs. controls) r=0.55, p=0.04r=0.75, p=0.002 Opiate receptor availability (V 3 ") Heinz et al., Arch Gen Psychiatry 2005

16 18 F-Fallyprid / kategorischer Vergleich von BP Nichtraucher vs konsumierende Raucher Nichtraucher vs Raucher im Entzug n=17; p<0.001 Fehr et al. Am J Psychiatry 2008

17 18 F-Fallyprid / kategorischer Vergleich von BP 3 2 korrigiertes BP Nichtraucher konsumierende Raucher Raucher im Entzug Fehr et al. Am J Psychiatry 2008

18 Erhöhte regionale metabolische Aktivität im ventralen Striatum bei trockenen Alkoholikern Nuklearmedizin / Psychiatrie

19 Zusammenfassung 1. Alkohol- und Drogenmißbrauch sind assoziiert mit dopaminerger Dysfunktion im ventralen Striatum 2. Die opioiderge Neurotransmission als modulatorisches System des Dopaminergen Systems ist mitbetroffen Sind diese Sucht-assoziierten Veränderungen: State- oder Trait-Marker?

20 Opioiderges System 18 F-Ethyl-Diprenorphin Klinik für Nuklearmedizin

21 Variabilität der Opiat-Rezeptorbindung Proband A Proband B 18 F-Fluorethyl-Diprenorphin Nuklearmedizin / Physiologie/ Psychiatrie/ NukMed TUM

22 Positive Korrelation FEDPN-Opiatrezeptorbindung und TCI reward dependence L R p<0.001 n=23 Schreckenberger et al. J Nucl Med 2008

23 Persönlichkeitsmerkmale und Opiatrezeptorbindung Ein mit einem erhöhten Suchtrisiko eng verbundenes Persönlichkeitsmerkmal ist mit dem Opiatrezeptor-Status im ventralen Striatum assoziiert Hypothese: Diskrepanz zwischen Rezeptordichte und der endogenen Opioid-Freisetzung als Risikofaktor für Suchterkrankung?

24 Tierexperimentelle Studien mit der PET => Nachweis der in vivo Analogie Tiermodell Patient => Transfer von primär grundlagenorientierten Forschungsergebnissen und Methoden in die klinische bzw. kliniknahe Anwendung

25 Kleintier-PET F mm 3.2 mm 4.0 mm 4.8 mm 1.6 mm 1.2 mm Klinik für Nuklearmedizin München LMU

26 Humanes PET Tier-PET Subtyp-spezifische mrna expression Autoradiographie

27 [ 18 F]Fallyprid BP Bilder eines typischen Patienten mit mesialer Temporallappenepilepsie rechts Vor der Operation BP im lat.temp cortex BP im striatum R -38% Nach partieller anteriorer temporaler Resektion R

28 Temporallappen- Epilepsie 18-Fallypride-PET 18-FDG-PET n=7 p<0.001uncorrected n = 6 p < Werhahn et al. Epilepsia 2006

29 [ 18 F]Fallypride Control MRI Control Pilocarpine-model of temporal lobe epilepsy

30 Serotonerges System: 5-HT (1A) Rezeptoren MPPF K 1 -gewichtet Effekt von Tariquidar (P-gp Inhibitor) auf MPPF-K 1 bei gesunden Ratten Test Retest TQD (15 mg/kg) Vehikel Klinik für Nuklearmedizin München LMU

31 Serotonerges System: 5-HT (1A) Rezeptoren MPPF BP ND Effekt von Tariquidar (P-gp Inhibitor) auf MPPF-BP bei gesunden Ratten Test Retest TQD (15 mg/kg) Vehikel Klinik für Nuklearmedizin München LMU

32 Perspektive von PET in der neurowissenschaftlichen Grundlagenforschung Direkte in vivo Erfassung von Veränderungen der neuronalen Organisation und der Neurotransmission am Patienten Pharmakaentwicklung und -evaluierung Validierung von Tiermodellen Interessanteste Einsatzmöglichkeit von PET: Liganden-(Aktivierungs)studien Lokale Erfassung auch von physiologischen Änderungen der Rezeptorbindung durch Ausschüttung endogener Neurotransmitter Funktionelle Neuroanatomie = in vivo Biochemie

33 Nuklearmedizin Mainz Prof. Schreckenberger Dr. Siessmeier Dipl.-Ing. Buchholz Dr. Landvogt Dr. Schirrmacher Kooperationen Mainz Psychiatrie Dr. Fehr Dr. Fellgiebel Dr. Dielentheis Physiologie Prof. Treede PD Magerl Neurologie Fr. Prof. Dieterich Prof. Birklein Neuroradiologie Prof. Stoeter Rechtsmedizin Prof. Urban Externe Kooperationen Aachen Prof. Gründer Mannheim/Berlin Prof. Heinz Dr. Hermann Aarhus Dr. Kumakura Dr. Borghammer Nuklearmedizin LMU Dr. Cumming Dr. LaFougere Dr. Wängler Dr. Böning Dr. Rominger Kooperationen München Psychiatrie Prof. Rupprecht PD Dr. Pogarell Pharmakologie Prof. Potschka Dr. Bartmann Neurologie Fr. Prof. Dieterich/Prof. Brandt Dr. Zwergal Neuroradiologie Prof. Brückmann Radiologie Prof. Reiser Neuropathologie Prof. Giese

34 Vielen Dank für ihre Aufmerksamkeit

35 Neurotransmitter-Aktivierungsstudie Aktivierungsstudie: Aufgabenstellung Koepp et al (1998) Nature; 393:

36 Korrelation: D2-Rezeptorbindung Leistung Koepp et al (1998) Nature; 393:

37 Kategorischer Vergleich Neuritis Vestibularis li. vs. Zustand nach Ausheilung n=6 p<0,001 Bense et al. Ann Neurol. 2004

38 Korrelationsanalysen

39 Korrelationsanalyse tonischer Hitzeschmerz Unangenehmheit Intensität Schwelle O-15 Wasser PET Tölle et al. Ann Neurol 1999

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41 FDG Micro-PET Fallyprid Hirn/ Ratte Hirn/ Ratte Sarkom/ Hinterlauf Hirn/ Maus

42 Glukosemetabolismus mit FDG-PET hören sehen Ruhe bewegen erinnern

43 Kategorische Vergleiche

44 H 2 O-15 Aktivierung Ruhe vs Fingerbewegung rechts Einzelaufnahme Ruhe Einzelaufnahme Aktivierung Subtraktion

45 Anatomische Standardisierung von PET Bildern Originalbilder Rotationskorrektur Stereotaktische Normalisierung Anatomisch standardisiertes Bild

46 Proband 1 Proband 10 Häufigkeit Mittelwertdifferenz Voxel (x,y,z) S Voxel (x,y,z) P rcgm

47 Frontal cortical activation in cocaine abusers during a cocaine theme interview and a neutral theme interview (Wang et al. Life Sci 1999)

48 Humane Studien: Suchterkrankungen Medikamentenwirkung Dementielle Erkrankungen

49 Studien zur Neurotransmission

50 Selektive Liganden für D 2 -artige Dopamin-Rezeptoren [ 18 F]Desmethoxyfallyprid K i = 15 nm Gründer et al., J Nucl Med, 2003 [ 18 F]Fallyprid K i = 33 pm Mukherjee et al., Nucl Med Biol, 1999 Siessmeier et al. J Nucl Med 2005 Temporaler Kortex Hirnstamm/Hypophyse Striatum/Thalamus

51 [ 18 F] Fallyprid-PET Normalperson Clozapin Ziprasidon Quetiapin Amisulprid

52 Extrastriatale Bindungscharakteristik von Clozapin [ 18 F] Fallyprid-PET Baseline Clozapin (Plasmaspiegel: ng/ml) n=12 Receptor occupancy Occupancy = ( 1 - ) 100 BPpharm BPcontrol Striatum 46% + 13 Inf. temporal 62 %+ 18 Gründer et al. Neuropsychopharmacology 2006

53 Clozapin: Pharmakokinetische Modellierung 100 D2/D3 Receptor Occupancy R = 0.64 p = 0.02 R = 0.74 p = Clozapine Plasma Level [ng/ml] Striatum inferior temporal

54 Rezeptorbindungscharakteristik von Aripiprazol PET-Studien 100 D2/D3 Rezeptorbesetzung [%] Erwarteter Dosisbereich Klinisch wirksamer Dosisbereich Aripiprazol Dosis [mg/tag] Gründer et al., Arch Gen Psychiatry, 2003

55 Untersuchung der endogenen Dopamin- Freisetzung mit [ 123 I] IBZM-SPECT Bindungs-Verdrängungs-Modell Amphetamin-Challenge (0.3 mg/kg i.v.) Abnahme der striatalen IBZM-Bindung 123 I-IBZM modifiziert nach Laruelle et al., J Cereb Blood Flow Metab 2000;20:423-51

56 IBZM-SPECT spezifische striatale IBZM Bindung vor Amphetamin Amphetamin (baseline) nach (challenge)

57 H 2 O-15 Aktivierung Ruhe vs Fingerbewegung rechts Normalpersonen (n=9) Rechte Seitansicht Linke Seitansicht Rechte Innenansicht Ansicht von oben p< 0.01 korrigiert Linke Innenansicht Bartenstein et al. Brain 1997

58 Akuter Einfluss von Alkohol auf die cerebrale Aktivität Komplexe physiologische und psychologische Effekte: Veränderungen während der akuten cerebralen Alkoholaufnahme (Influx-Phase) unterscheiden sich von den Veränderungen während der Eliminationsphase (Mellanby, 1919). Neuropsychologische Defizite sind ausgeprägter während der Influx- Phase im Vergleich zur Eliminationsphase: Die maximalen psychotropen Alkoholeffekte treten vor der maximalen venösen Blutalkohol-Konzentration auf

59 funktionelle Neuroanatomie Glukosemetabolismus: F-18 FDG Regionaler cerebraler Blutfluss: O-15 Wasser O-15 Butanol O-15 CO 2

60 Alkohol-Influx vs. Elimination Aktivierung(p<0.05, corrigiert) Deaktivierung (p<0.05, corrigiert)

61 Dankesdia Heinz Gründer Schreckenberger Cumming Siessmeier LaFougere Buchholz