Qualitätssicherung in der Rezeptur: Worauf kommt es an?

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1 Qualitätssicherung in der Rezeptur: Worauf kommt es an? Praxisbegleitender Unterricht der LAK Hessen August 2017 Philipps-Universität Marburg Apoth. Annette Plettenberg-Höhr, ZL, Eschborn Inhalt Plausibilitätsprüfung und regulatorische Anforderungen Herstellung: Maßnahmen zur Qualitätssicherung In-Prozess-Kontrollen und externe Qualitätssicherung 2017 Begleitender Unterricht 2 1

2 Plausibilitätsprüfung und regulatorische Anforderungen Ausgangsituation Fragestellungen Rechtsgrundlagen Recherchequellen und Praxisbeispiele Ausgangssituation Anforderungen in 7 ApBetrO für: Das Vorliegen einer ärztlichen Verordnung Hergestelltes Arzneimittel muss der Verordnung entsprechen Austausch arzneilich wirksamer und die arzneiliche Wirkung negativ beeinflussender Ausgangsstoffe nur mit Zustimmung des Verschreibenden Keine Herstellung ohne Abklärung bei erkennbarem Irrtum, Unleserlichkeit, sonstigen Bedenken Die Einzelherstellung ohne Verschreibung Keine Herstellung ohne Abklärung bei erkennbarem Irrtum, Unleserlichkeit, sonstigen Bedenken 2017 Begleitender Unterricht 4 2

3 Ausgangssituation Anforderungen in 7 ApBetrO an: Die Dokumentation: Herstellungsanweisung Plausibilitätsprüfung Herstellungsprotokoll inkl. Freigabe nach organoleptischer Prüfung Die Prüfung: Organoleptische Prüfung obligatorisch Analytische Prüfung fakultativ 2017 Begleitender Unterricht 5 Fragestellungen Plausibilitätsprüfung: Das Abprüfen welcher Kriterien wird gefordert nach 7 ApBetrO? Berücksichtigung von: Dosierung Applikationsart Art, Menge und Kompatibilität der Ausgangsstoffe untereinander und deren gleichbleibende Qualität im fertigen Rezepturarzneimittel über dessen Haltbarkeitszeitraum Haltbarkeit des Rezepturarzneimittels von Apotheker (oder berechtigtem Vertreter) zu dokumentieren 2017 Begleitender Unterricht 6 3

4 Fragestellungen Empfohlene Prüfungen nach BAK-Leitlinie: Therapiekonzept des Arztes erkennbar? Für den Patienten geeignet? Art der Anwendung, ggfls. Anwendungsdauer/Verordnungsmenge plausibel? Dosierung der Wirkstoffe passend? Kombination von Wirkstoffen therapeutisch sinnvoll? Nutzen-Risiko-Abwägung/bedenkliche Arzneimittel Qualität der Ausgangsstoffe? Stabilität? Z.B. ph-wert, Homogenität, Partikelgröße Inkompatibilitäten zwischen Wirkstoffen, Hilfsstoffen und Packmitteln? Mikrobiologisch stabil? Konservierung? Haltbarkeit? Applikation sinnvoll möglich? Dosierhilfsmittel? Geeignetes Abgabegefäß? Gebrauchsanweisung und Anwendungshinweis Verwendbarkeitsfrist 2017 Begleitender Unterricht 7 Rechtsgrundlagen Mitgeltend: (neben 7 ApBetrO) AMG 5: Verbot bedenklicher Arzneimittel AMG 8: Verbote zum Schutz vor Täuschung ApBetrO 2a: Qualitätsmanagementsystem 6: Allgemeine Vorschriften über die Herstellung und Prüfung 8: Defekturarzneimittel 11: Ausgangsstoffe 13: Behältnisse 14: Kennzeichnung Empfohlen: DAC/NRF (inkl. Rezepturhinweise) BAK-Leitlinien zur Rezepturherstellung ( Begleitender Unterricht 8 4

5 Recherchequellen Pharmakologisch-therapeutischerCheck: Therapiekonzept des Arztes erkennbar? Für den Patienten geeignet? Art der Anwendung, ggfls. Anwendungsdauer/Verordnungsmenge plausibel? Dosierung der Wirkstoffe passend? Kombination von Wirkstoffen therapeutisch sinnvoll? Literatur: NRF Tabelle I.6.-1 Obere Richtkonzentrationen dermatologischer Wirkstoffe DAC/NRF Tabellen für die Rezeptur: Dosierung der Wirkstoffe zur Lokalanwendung Wirkstoffdossiers für externe dermatologische Rezepturen der Gesellschaft für Dermopharmazie( A. S. Ziegler: Plausibilitäts-Check Rezeptur Blaschek/Ebel: Hagers Enzyklopädie der Arzneistoffe und Drogen Haffner/Schultz: Normdosen gebräuchlicher Arzneistoffe und Drogen Linse/Wulf: Pädiatrische Dosistabellen 2017 Begleitender Unterricht 9 Recherchequellen Rechtliche Absicherung: Nutzen-Risiko-Abwägung/bedenkliche Arzneimittel Qualität der Ausgangsstoffe Literatur: AMK-Nachrichten: Liste bedenklicher Rezepturarzneimittel NRF-Rezepturhinweis: Nutzen/Risiko-Beurteilung bei Rezepturarzneimitteln und zur Ausgangsstoffqualität Monographie für Ausgangsstoff: Überprüfung der Validität des Zertifikates 2017 Begleitender Unterricht 10 5

6 Recherche Ausgangsstoffe AMG ApBetrO 8 Abs.1 Verbote zum Schutz vor Täuschung 6 Allg. Vorschriften über die Herstellung und Prüfung 11 Ausgangsstoffe Mitgeltend: BAK-LL: Prüfung und Lagerung der Ausgangsstoffe Hergestellte Arzneimittel und verwendete Bestandteile müssen die nach der pharmazeutischen Wissenschaft erforderliche Qualität aufweisen Arzneibuchqualität! (Ph.Eur., DAB, europ. Pharmakopoen, USP, DAC o.a.) 2017 Begleitender Unterricht 11 Recherche Ausgangsstoffe Qualitätsnachweis: 2 Möglichkeiten Bezugsmonographie durchprüfen hinsichtlich Identität, Reinheit, Gehalt Valides Prüfzertifikat (Hersteller, Prüflabor) belegt Reinheit und Gehalt: Beschränkung auf Identitätsprüfung in der Apotheke Verantwortung für die Qualität in beiden Fällen bei der herstellenden Apotheke! Notwendigkeit eines gültigen Zertifikates auch für Industrieprodukte als Ausgangsstoffe mit Ausnahme zugelassener Fertigarzneimittel Vorgefertigte, offizinelle Grundlagen oder Markenprodukte, Halbfertigware Medizinprodukte Kosmetika 2017 Begleitender Unterricht 12 6

7 Recherche Ausgangsstoffe Validität des Zertifikats Abgleich mit der Bezugsmonographie bezüglich der Spezifikationen Sicherstellung der Autorität der ausstellenden Person: 6 ApBetrO Prüfung in einem Betrieb mit Herstellungserlaubnis nach 13 AMG oder entspr. EU-Erlaubnis oder Prüfung in einer anderen Apotheke oder Prüfung durch Gegenprobensachverständigen nach 65 Abs.4 AMG Bei Wirkstoffen (API): Zertifikat soll Auskunft über die GMPkonforme Herstellung geben 2017 Begleitender Unterricht 13 Recherchequellen Galenische Aspekte: Stabilität? Z.B. ph-wert, Homogenität einer Emulsion, Partikelgröße Inkompatibilitäten zwischen Wirkstoffen, Hilfsstoffen und Packmitteln? Mikrobiologisch stabil? Konservierung? Haltbarkeit? Literatur: Europäisches Arzneibuch; Kommentar DAC/NRF: Grundwerk, Tabellen für die Rezeptur, Rezepturhinweise, Rezepturenfinder, Newsletter/Rezepturtipp ( Wirkstoffdossiers für externe dermatologische Rezepturen der Gesellschaft für Dermopharmazie( ZL-Stabilitätsuntersuchungen ( G. Wolf, S. Süverkrüp: Rezepturen: Probleme erkennen, lösen, vermeiden A. S. Ziegler: Plausibilitäts-Check Rezeptur Pharma4u: Wirkstoffprofile, Plausicheck, Forum ( Dermatologische Magistralrezepturen der Schweiz mit Kompatibilitätstabellen ( Herstellerdaten und -hinweise 2017 Begleitender Unterricht 14 7

8 Beispiele Inkompatibilitäten Häufigste Fälle: ph-verschiebungen durch Säuren-/Basenzugabe PhenolischeStoffe mit nichtionischen Emulgatoren (Macrogole/PEGs) und Hydrogelbildnern (Cellulosederivate) Kationen-Anionen-Reaktion Grenzflächenaktive Stoffe in hydrophoben Cremes Kombination unterschiedlicher Emulsionstypen 2017 Begleitender Unterricht 15 Beispiel ph-wert ph-wert:einfluss auf chemische und physikalische Stabilität von Wirk-und Hilfsstoffen und Wirksamkeit in wasserhaltigen Systemen ph-optimum: für jeden einzelnen Stoff enge Grenzen RezeptierbarerpH-Bereich: Bereich, in dem ein Stoff ohne erhebliche Qualitätsminderung verarbeitet werden kann -> meist Kompromiss zwischen Stabilitäts-, Verträglichkeits- und Wirkmaximum für die Gesamtrezeptur finden Problematisch: Kombinationen von Wirk-/Hilfsstoffen mit stark unterschiedlichen ph-optima oder ohne Überschneidung der rezeptierbaren ph-bereiche -> ph-empfindliche Wirkstoffe werden ggfls. innerhalb kürzester Zeit zu unwirksamen Bestandteilen zersetzt -> Kompromiss finden oder getrennte Verarbeitung 2017 Begleitender Unterricht 16 8

9 Beispiel ph-wert Clotrimazol Salicylsäure Basiscreme DAC 1,0 g 5,0 g ad 100,0 g Basiscreme DAC: ph-wert: ph 5-6 Rezeptierbarer ph-bereich: 2-12 Clotrimazol: Rezeptierbarer ph-bereich: 3,5-10 Salicylsäure: Rezeptierbarer ph-bereich: < Begleitender Unterricht 17 Beispiel Phenole Triclosan Hydrophile Basisemulsion DAC 1,0 g ad 50,0 g Problem: Interaktion mit nichtionischen, macrogolischen Emulgatoren und Hydrogelbildnern auf Cellulosebasis Lösungsmöglichkeit:Grundlagen mit anionischen Emulgatoren bzw. Carbomer-Gele einsetzen Hier: Inkompatibilität führt zum Aufrahmen -> Einsatz einer anionischen Emulsionsgrundlage z.b. Wasserhaltiges Liniment SR DAC (= NRF S.40.) Cave: Triclosanlöst sich in der Lipidphaseder Creme -> ggfls. Nachkonservieren der Wasserphase nötig Weitere Beispiele: Hautantiseptika: Triclosan, Clioquinol, Salicylsäure Bleichmittel: Hydrochinon 2017 Begleitender Unterricht 18 9

10 Beispiel Kation-Anion-Reaktion Chlorhexidindigluconat 0,5 g Anionische Hydrophile Creme SR DAC ad 50,0 g Kationische Wirkstoffe Anionische Wirkstoffe Aluminiumchlorid-Hexahydrat Ammoniumbituminosulfonat (Ichthyol) Chlorhexidindigluconat Basisches Bismutgallat Benzalkoniumchlorid Chlorocresol Diltiazem HCl Ciclopiroxolamin Ethacridinlactat-Monohydrat (Rivanol) Clioquinol Gentamycinsulfat, Neomycinsulfat Lidocain HCl, Tetracain HCl, Hydroxychinolinsulfat (Chinosol) Isoconazolnitrat, Miconazolnitrat, Polihexanid-Lösung 20 % Tetracyclin HCl Fuchsin, Methylrosaniliniumchlorid (Gentianaviolett, Kristallviolett) Hydrochinon Liquor carbonis detergens (LCD) Polyvidon-Iod Salicylsäure-Anion Tannin Triclosan Eosin-Dinatrium, Thymol Quelle: NRF- Tabellen für die Rezeptur 2017 Begleitender Unterricht 19 Beispiel Kation-Anion-Reaktion Chlorhexidindigluconat 0,5 g Anionische Hydrophile Creme SR DAC ad 50,0 g Anionische Hilfsstoffe Bentonit Natriumalginat Natriumcarboxymethylcellulose (Carmellose-Natrium) Traganth Polyacrylate (Carbomer) Natriumcetylstearylsulfat (Emulgierender Cetylstearylalkohol Typ A Ph. Eur.) Lanette N Natriumlaurylsulfat, Natriumdecylsulfat (Emulgierender Cetylstearylalkohol Typ B Ph. Eur.) Triethanolaminstearat Eigenschaft/Verwendung Hydrogelbildner Hydrogelbildner Hydrogelbildner, z.b. in Carmellose-Natrium-Gel DAB Hydrogelbildner Hydrogelbildner, z.b. in Wasserhaltigem oder 2-Propanol-haltigem Carbomergel DAB Emulgator, z.b. in (Wasserhaltiger) Hydrophiler Salbe DAB, Anionische Hydrophile Creme SR DAC, Wasserhaltiges Liniment SR DAC Emulgator Emulgator 2017 Begleitender Unterricht Quelle: NRF- Tabellen für die Rezeptur 20 10

11 Beispiel Kation-Anion-Reaktion Chlorhexidindigluconat 0,5 g Anionische Hydrophile Creme SR DAC ad 50,0 g Problem:Bildung von Salzen, die ein anderes Löslichkeitsverhalten haben als die ursprünglich eingesetzte Form Verminderung der Bioverfügbarkeit eines Wirkstoffes Verminderung der Wirkung eines Konservierungsmittels Auftreten galenischer Inkompatibilitäten, weil durch Ausschalten eines wichtigen Hilfsstoffes die physikalische Stabilität des Systems nicht mehr gegeben ist Lösung: Grundlage wechseln: Wahl einer nichtionischen Grundlage bzw. Einsatz nichtionischer Emulgatoren und Gelbildner Bei entgegengesetzt geladenen Wirkstoffen: getrennte Rezepturen herstellen 2017 Begleitender Unterricht 21 Beispiel Tenside Lauromacrogol 400 Wollwachsalkoholcreme DAB 2,5 g ad 50,0 g Problem: Grenzflächenaktive Substanzen wirken als O/W-Emulgatoren -> lipophile Cremes brechen bei Wassergehalt > 20 % Lösung: - Standardisierte Rezeptur anbieten: Lipophile Polidocanol- Creme NRF oder - Wassergehalt verringern Beispiele für Tenside: Lauromacrogol 400 (=Polidocanol 600 =Thesit R ) Ammoniumbituminosulfonat Benzalkoniumchlorid Chlorhexidingluconat u.a. Salze Cave: Chlorhexidingluconat färbt sorbinsäurehaltige Grundlagen grau Begleitender Unterricht 22 11

12 Beispiel Kombination unterschiedlicher Emulsionstypen BetnesolV Creme 0,1 % 25,0 g Wollwachsalkoholcreme DAB ad 50,0 g Meiste Fälle: Verdünnungen von Fertigarzneimitteln Literatur: Galenisches Profil standardisierter Dermatikagrundlagen NRF-Rezepturhinweis: Tenside, Netzmittel, Emulgatoren und Solubilisatoren A.S. Ziegler: Plausibilitätscheck Rezeptur Aktuelle Herstellerinformationen zu den Fertigprodukten Lauer-Taxe Leitlinie Dermatologische Rezepturen der Gesellschaft für Dermopharmazie: Rezepturen auf der Basis von Fertigarzneimitteln oder vorgefertigt bezogenen Grundlagen sollen nur dann verschrieben werden, wenn seitens des Herstellers experimentell gesicherte Daten zur physikalischen, chemischen und mikrobiologischen Qualität und Haltbarkeit über einen für die vorgesehene Behandlung angemessenen Zeitraum vorgelegt werden können Begleitender Unterricht 23 Beispiel Kombination unterschiedlicher Emulsionstypen BetnesolV Creme 0,1 % 25,0 g Wollwachsalkoholcreme DAB ad 50,0 g Auswahl der Grundlage ist Teil des therapeutischen Konzepts W/O-Cremes: Hornschicht hydratisierend Behandlung trockener Hautbezirke Bei chronischen Prozessen O/W-Cremes: kühlend und austrocknend Bei akuten und subakuten Zuständen Grundsätzlich zu beachten bei Verarbeitung von halbfesten Industrieprodukten: Nie verschiedene Emulsionstypen mischen! Mögliche ph-wert-veränderungen beachten! Keine Kombination inkompatibler Verbindungsklassen! Ausreichende Konservierung absichern! 2017 Begleitender Unterricht 24 12

13 Recherchequellen Anwendungssicherheit Applikation sinnvoll möglich? Dosierhilfsmittel? Geeignetes Abgabegefäß? Gebrauchsanweisung und Anwendungshinweis Verwendbarkeitsfrist Literatur: BAK-LL Standardisierte Rezepturen NRF NRF Allgemeine Hinweise I.4: Haltbarkeit der Ausgangsstoffe und Arzneimittel; NRF-Tabellen für die Rezeptur: Empfehlungen zur Festlegung der Aufbrauchsfrist 2017 Begleitender Unterricht 25 Herstellung: Maßnahmen zur Qualitätssicherung Personal Hygiene Waagen Vier-Augen-Prinzip Dokumentation Packmittel und Kennzeichnung 13

14 Personal Verantwortung Benennung eines Verantwortlichen für Rezeptur- und Defekturherstellung in der Apotheke (vgl. BAK-Leitlinie) und ggf. Vertretung Ansprechpartner für Fragen Schulung der in der Herstellung tätigen Mitarbeiter Extern:Regelmäßige Fortbildungen für pharmazeutisches Personal, Themenschwerpunkte Rezepturherstellung -ggf. auch praktisch, Hygiene, Arbeitsschutz, Zeitmanagement! 2017 Begleitender Unterricht 27 Personal Intern: Verantwortungsbewusstsein im Team schaffen Was darf auf keinen Fall passieren? Was darf nie an den Patienten gehen? Was bedeutet der letzte Check vor der Abgabe? Intern: Ergebnisse von Qualitätskontrollen besprechen, z.b. Ringversuchsteilnahme, Testkäufe Intern: Beschwerdemanagement 2017 Begleitender Unterricht 28 14

15 Hygienemaßnahmen Entsprechend 4a ApBetrO Hygienemaßnahmen Schriftliche Festlegungen durch Apothekenleiter (oder Hygienebeauftragten) für Personal und Räume zur Arzneimittelherstellung Verantwortliche Person und Vertretung benennen Häufigkeit/ Art der Reinigungder Herstellungsbereiche/-räume und ggf. Häufigkeit einer Desinfektion sowie Mittel und Geräte Durchführung dokumentieren (Checklisten!) Festlegungen über hygienisches Verhalten am Arbeitsplatz und zur Schutzkleidung Hygieneleitfaden der Gesellschaft für Dermopharmazie (GD) ( Leitlinie der Bundesapothekerkammer (BAK) Hygienemanagement ( Begleitender Unterricht 29 Hygienemaßnahmen Anforderungen nach Ph. Eur.: Mikrobiol. Qualität nicht steriler pharm. Zubereitungen Anwendung TAMC (KBE/g oder ml) TYMC (KBE/g oder ml) Spezifizierte Mikroorganismen Einnahme (wässr. Zub.) Kein E. coli (1g oder ml) Haut, Nase, Ohr, Mundhöhle, Zahnfleisch Kein S. aureus und P. aeruginosa (1g oder ml) Vaginal Kein S. aureus, P. aeruginosa und C. albicans (1g oder ml) Rektal Einnahme (nicht-wässr. Zub.) Kein E. coli (1g oder ml) Ph. Eur. 8.8, TAMC = Total Aerobic Microbial Count TYMC = Total combined Yeasts/ Moulds Count 2017 Begleitender Unterricht 30 15

16 Hygienemaßnahmen Hygienezonen etablieren, z.b.: Oberflächen möglichst glatt fugendicht gut zu reinigen Zone 4 Außerhalb: HV/Offizin Kundenbereich! Zone 3 Lager/ Personalbereich Zone 2 Rezepturlabor Zone 1 Arbeitsber Herstellungsbereich abgetrennt, wenige Personen, keine Pflanzen, keine Teedrogen, keine Lebensmittel geschlossene, deckenhohe Schränke anstatt offene Regale, Flachheizkörper Fliegengitter/ keine Belüftung durch Fenster in Kellerschächten Abwaschvorrichtungen von der Arbeitsfläche klar getrennt Toiletten nicht in direkter Verbindung zum Herstellungsbereich 2017 Begleitender Unterricht 31 Hygienemaßnahmen Raumhygiene, Bsp.: Hygieneplan für Zone 1 und 2 Was? Wann? Wie? Womit? Wer? Arbeitsplatte, Rezepturund Analysenwaage/n (außen und innen) Tägl. Feucht wischen/ Desinfizieren Wasser mit Reinigungsmittel bzw. Desinfiziens Heizungsabdeckung, Standgefäße, Wasserbad ggf. Geräte Schränke, Schubfächer Wöchentl. Monatl. bzw. Halbjährlich Feucht bzw. trocken wischen Feucht wischen Wasser mit Reinigungsmittel Wasser mit Reinigungsmittel Pharm. Personal Arbeitsfläche Vor Herstellungsbeginn Desinfizieren Desinfiziens Produkt-berührende Geräte Vor Herstellungsbeginn Desinfizieren, ggf. Sterilisieren Desinfiziens bzw. Trockene Hitze/ Wasserdampf In Anlehnung an die Hygienerichtlinie der GD, 2010 sowie die BAK-Arbeitshilfen, Begleitender Unterricht 32 16

17 Hygienemaßnahmen Personalhygiene Keine Mitarbeiter mit ansteckenden Krankheiten oder offenen Verletzungen im Herstellungsbereich Herstellung zügig und möglichst ohne Unterbrechung Offenes Produkt nicht mit bloßen Händen berühren oder niesen, husten, laut sprechen Vorratsgefäße direkt wieder schließen Abfallbehälter nicht mit den Händen berühren 2017 Begleitender Unterricht 33 Hygienemaßnahmen Schutzkleidung: Wann? Wie? Womit? Wer? Alle Tätigkeiten im Herstellungsbereich Arbeiten am offenen Produkt Getrennte Aufbewahrung von der Straßenkleidung Wechsel wöchentlich bzw. nach Verschmutzung Arbeitskittel, z.b. aus Baumwolle Alle Mitarbeiter bei entsprechenden Tätigkeiten Gesamtes Haar verdeckt Einmalhaube Tätigkeit am offenen Produkt Nase und Mund bedeckt Wechsel nach zwei Stunden Einmalmundschutz Mitarbeiter am offenen Produkt In Anlehnung an die Hygienerichtlinie der GD, 2010 sowie die BAK-Arbeitshilfen, Begleitender Unterricht 34 17

18 Hygienemaßnahmen Hände reinigen, desinfizieren und pflegen: Wann? Wie? Womit? Wer? Vor Herstellung Nach Unterbrechung/ Verschmutzung sorgfältig reinigen (mind. 20 sec.), Zwischenräume der Finger! Gut abtrocknen Seife aus dem Spender/ Einmalhandtücher Vor Arbeit am offenen Produkt Nach möglichem Kontakt mit infizierten Materialien, z.b. nach Toilettenbenutzung/ Naseputzen Chirurgische Händedesinfektion : Nach Händereinigung Einwirkzeit beachten Vorgehensweise einhalten Trocknen lassen Hygienische Händedesinfektion: Einwirkzeit beachten Vorgehensweise einhalten Trocknen lassen Desinfektionsmittel aus dem Spender Alle Mitarbeiter Nach Bedarf (Pause/ Arbeitsende) Pflegeprodukt gleichmäßig einmassieren Geeignete Emulsion In Anlehnung an die Hygienerichtlinie der GD, 2010 sowie die BAK-Arbeitshilfen, Begleitender Unterricht 35 Hygienemaßnahmen Handschuhe: Was? Wann? Wie? Womit? Wer? Handschuhe, steril/ggf. desinfiziert Kontakt mit offenem Produkt Eingriffe in den Herstellungsablauf (Kontaminationsgefahr) Über desinfizierte Hände ziehen Nach der Tätigkeit entsorgen und Hände reinigen/desinfizieren Sterile/ggf. desinfizierte Einmalhandschuhe Mitarbeiter bei entsprechenden Herstellungsarbeiten Handschutz Arbeiten mit hautunverträglichen Substanzen oder potentiell infektiösem Mat. Reinigungsarbeiten Nach der Tätigkeit entsorgen bzw. reinigen/desinfizieren (Mehrzweckhandschuhe) und Hände reinigen/ desinfizieren Einmalhandschuhe, unsteril Mehrzweckhandschuhe Alle Mitarbeiter bei entsprechenden Tätigkeiten In Anlehnung an die Hygienerichtlinie der GD, 2010 sowie die BAK-Arbeitshilfen, Begleitender Unterricht 36 18

19 Waagen Standortbedingungen: Vibrationen von Maschinen Wägetisch möglichst in Raumecke einrichten Abstand von Beleuchtungskörpern und Heizkörpern Keine Sonneneinstrahlung, keine Südseite, Fenster abdunkeln Nur einen Raumzugang benutzen Klimaanlage auf geringste Strömung Turbulenzen durch offene Türen, Auslass der Klimaanlage, Nähe von PC / Lüftern Auf konstante Temperatur achten (Raumtemperatur), Temperaturschwankungen vermeiden 2017 Begleitender Unterricht 37 Waagen Nivellieren Spezialfall der Justierung Ausrichten der Waage in die Bezugslage (Waagerechtstellung) Ausbalancierung der Waage durch Drehen an den Stellfüßen Luftblase der Libelle muss mittig sein Empfehlung: Kontrolle vor jeder Einwaage Absolut notwendig: Einstellung vor jeder Justierung 2017 Begleitender Unterricht 38 19

20 Waagen Justieren Einstellen oder Abgleichen eines Messgerätes zur Beseitigung systematischer Messabweichungen, wobei das Messgerät bleibend verändert wird. Einstellen der Waage auf Umgebungsbedingungen, z.b. nach Änderung von Position (Stöße, Verrutschen) Luftdruck Luftfeuchte Temperatur Standortwechsel 2017 Begleitender Unterricht 39 Waagen Justierung Auto-Cal-Funktion: Nachjustierung Abgleich der Abweichung mit internen Referenzgewichten Empfehlung: täglich durchführen ISO-CAL-Taste (bei Premium-Waagen) Selbstjustierung mit Warnanzeige (automatisch) Nach Änderung einer Umgebungsbedingung Temperatur- und Zeitsteuerung möglich Avoxa Mediengruppe 2017 Begleitender Unterricht 40 20

21 Waagen Kalibrieren Abgleich der Waage nach Aufwärmzeit mit einem externen Kalibriergewicht Nach Durchführung der internen Justierung (wenn möglich) Überprüfung eines Unterschieds zwischen Messwertanzeige und Masse des Prüfgewichtes Tägliche Durchführung Empfehlung Prüfgewichte: Präzisionswaage: 10 g; max. Abweichung ± 10 mg Feinwaage: 100 mg für Einwaagen ab 100 mg; max. Abweichung ± 1 mg 2017 Begleitender Unterricht 41 Waagen Prüfgewichte - Handhabung Direkten Hautkontakt vermeiden (Fett/Schweiß), immer Handschuhe benutzen Beschädigungen vermeiden Tücher oder Pinzetten als Hilfsmittel Raumtemperatur 2017 Begleitender Unterricht 42 21

22 Waagen Logbuch Dokumentation für die Waage Wägeausdrucke/ schriftliche Dokumentation der Kalibrierung Wartungen durch Hersteller Überprüfungen durch die Eichbehörde Sollte bei der Waage liegen (griffbereit) Ergänzung durch Geräteordner Bedienungsanleitung Broschüren etc Begleitender Unterricht 43 Waagen Einwaagehilfsmittel Nur leichte Gefäße verwenden Dunkel gefärbt oder transparent: Bessere Kontrolle, ob der gesamte Wirkstoff überführt wurde Gut geeignet: Kunststoff, Glas, Edelstahl, Aluminium Wenig bzw. nicht geeignet: Hornschiffchen, Papierschiffchen oder Kartenblätter aus Papier 2017 Begleitender Unterricht 44 22

23 Waagen Einwaagekorrektur Warum? Ausgleich eines chargenbedingten Mindergehaltes und / oder Ausgleich eines im Ausgangsstoff enthaltenen Wasseranteils Wann? Tatsächliche Wirkstoffkonzentration < 98 % bzw. Mindergehalt > 2% Wie? Berechnung eines individuellen Korrekturfaktors fgemäßnrf I Berücksichtigung der Angaben auf dem Prüfzertifikat 2017 Begleitender Unterricht 45 Vier-Augen-Prinzip Wann ist es sinnvoll und notwendig? Unterstützung von Mitarbeitern in Ausbildung Komplexe Berechnungen, z.b. Kapselherstellung aus FAM, Verwendung von Konzentraten und Stammlösungen, Ermittlung von Einwaagekorrekturfaktoren Einwaagen/ Waagenausdruckbei kritischen Rezepturen (Pädiatrie und generell bei sehr niedrigen Dosierungen) Gefahr von Verwechslungen Verwendung von CMR-Stoffender Kat. 1A und 1B bzw. hoch potenten Stoffen Unklarheiten 2017 Begleitender Unterricht 46 23

24 Vier-Augen-Prinzip Indirekt bereits umgesetzt durch: Prüfung der Herstellungsanweisung durch Apotheker Prüfung der Herstellungsdokumentation und des Endproduktes durch Apotheker Generell: immer durch Unterschrift bestätigen 2017 Begleitender Unterricht 47 Dokumentation Herstellungsanweisung: Erstellung vor Beginn der Herstellung Eine pro Darreichungsform ist ausreichend (SOP) Bezug auf Standardvorschriften möglich (siehe Plausibilität!) frei komponierte Zubereitungen stets Einzelfallprüfung 2017 Begleitender Unterricht 48 24

25 Dokumentation 7 ApBetrO: Schriftliche Herstellungsanweisung mit Festlegungen zu: Vorbereitung des Arbeitsplatzes, z.b. Hygienemaßnahmen und Arbeitsschutzmaßnahmen Herstellungsprozess für die jeweilige Darreichungsform Technik und Geräte, z.b. Waagen, Fantaschale oder elektr. Herstellungssysteme Einstellung von Rührparametern Art der Ausgangsstoffe (mikronisiert, RK, Einwaagekorrektur, etc.) Ergebnis der Plausibilitätsprüfung Primärverpackung und Kennzeichnung In-Prozess-Kontrollen (soweit durchführbar) Freigabe und Dokumentation 2017 Begleitender Unterricht 49 Dokumentation Herstellungsprotokoll: Art und Menge der Ausgangsstoffe mit Charge oder Prüfnummer Herstellungsparameter (Fantaschale+ Pistill; elektr. Rührsysteme) In-Prozesskontrollen mit Ergebnis Name des Patienten/ bei Kundenwunsch Kundenname verschreibender Arzt zur Anwendung bei Tieren (zusätzlich Tierhalter und Tierart) Name des Herstellenden Ergebnis der für die Freigabe vorgenommenen Prüfung Freigabe 2017 Begleitender Unterricht 50 25

26 Packmittel und Kennzeichnung Packmittel -geeignete Primärverpackung Unbedenklichkeit der eingesetzten Materialien Handhabung Arzneiform/ Patient Schutz vor Verunreinigung (mikrobiell, partikulär) Beständigkeit gegen chemische und physikalische Einflüsse Lichtschutz, Schutz vor Feuchte, Dichtigkeit 2017 Begleitender Unterricht 51 Packmittel und Kennzeichnung Verwendung geprüfter Primärpackmittel siehe BAK-Leitlinie Prüfung und Lagerung von Primärpackmitteln Feststellung der Identität durch visuelle Kontrolle Prüfung auf Sauberkeit und Unversehrtheit Kontrolle des Prüfzertifikat Prüfung auf Sterilität für entsprechende Arzneiformen 2017 Begleitender Unterricht 52 26

27 Packmittel und Kennzeichnung Kontrolle des Prüfzertifikats auf folgende Angaben: Bezeichnung des Packmittels Nenngröße/Volumen Chargenbezeichnung Angewandte Prüfkriterien nach z.b. Ph. Eur., DAC, USP Prüfergebnisse und Angabe der Akzeptanzkriterien Datum der Prüfung Name des für die Prüfung/Freigabe Verantwortlichen Autorisierte Institution/Funktionsbereich des für die Prüfung Verantwortlichen DIN-Zertifizierung des Herstellerbetriebs (oder vergleichbarer Qualitätsstandard) 2017 Begleitender Unterricht 53 Packmittel und Kennzeichnung Apothekenbetriebsordnung Minimalanforderungen auf dem Behältnis und ggf. den äußeren Umhüllungen gut lesbare Schrift dauerhaft in deutscher Sprache (wirksame Bestandteile: auch Latein) Name herstellende Apotheke und Anschrift Name abgebende Apotheke und Anschrift (wenn unterschiedlich) Empfehlung: Telefonnummer Inhalt (Gewicht, Rauminhalt, Stückzahl) in gesetzl. Einheiten (z.b. g und ml) Art der Anwendung Gebrauchsanweisung 2017 Begleitender Unterricht 54 27

28 Packmittel und Kennzeichnung Apothekenbetriebsordnung Minimalanforderungen Wirkstoffe nach Art und Menge Sonstige Bestandteile nach der Art Name des Patienten Herstellungsdatum Verwendbarkeitsfrist (verwendbar bis: TT/MM/JJ) Haltbarkeit nach dem Öffnen, wenn erforderlich = Aufbrauchfrist Besondere Angaben (als Begleitdokument möglich) Vorsichtsmaßnahmen Aufbewahrung Entsorgung 2017 Begleitender Unterricht 55 Packmittel und Kennzeichnung Konservierungsmittel nach Ph. Eur. Warnhinweise für ethanolhaltigeam zur inneren Anwendung ab dem Gehalt von 0,05 g Ethanol in der max. Einzelgabe tartrazinhaltige AM nach AMWarnV ggf. Kurzbezeichnung der Rezeptur nach NRF Zusätzliche Angaben wie spezielle Warnhinweise, sowie Anwendungs- und Lagerungshinweise nach weiterer Literatur, wie z.b. NRF-Monographien 2017 Begleitender Unterricht 56 28

29 Packmittel und Kennzeichnung Beispiel: 2017 Begleitender Unterricht 57 In-Prozess-Kontrollen und externe Qualitätssicherung 29

30 In-Prozess-Kontrollen Qualität der Rezepturarzneimittel wird gesichert durch: Standardisierte Herstellungsverfahren (QMS) Prüfung der Dokumentation und organoleptische Prüfung des fertigen Produktes durch Apotheker vor Freigabe In-Prozess-Kontrollen Visuell und olfaktorisch (Gleichmäßiges Aussehen/ frei von Pulveragglomeraten/ Farbe/ ggf. Klarheit/ Geruch) ph-wert Dichte Gleichförmigkeit der Masse Bubble-Point-Test (aseptische Herstellung, z.b. von Augenarzneien) Kontrolle der Endmasse/ -menge 2017 Begleitender Unterricht 59 In-Prozess-Kontrollen Visuelle Kontrolle durch Ausstreichen auf einer Glasplatte Homogenes Aussehen Freiheit von großen Partikeln bzw. Pulvernestern Farbe Konsistenz 2017 Begleitender Unterricht 60 30

31 In-Prozess-Kontrollen ph-wert-messung Teststäbchen-Methode Verdünnung der hydrophilen, halbfesten Zubereitung 1:10 mit Wasser Schütteln (kleines Gefäß mit Deckel) Eintauchen eines ph-stäbchens kleiner Graduierung Festlegen eines Zielwertes (bei wdh. Herstellung) Glaselektrode Vorgehensweise wie oben oder Anschaffung einer speziellen Elektrode, die direkt in die Creme getaucht wird 2017 Begleitender Unterricht 61 In-Prozess-Kontrollen Dichte-Bestimmung von alkoholischen Lösungen (Absolute) Dichte = Verhältnis von Masse zu Volumen Relative Dichte = dimensionslose Größe ohne Einheit; Dichte eines Stoffes bezogen auf eine Standarddichte z.b. von Wasser bei 4 C oder Luft bei 20 C Dichtebestimmungsmethoden: Aräometer Pyknometer Mohr-Westphalsche Waage 2017 Begleitender Unterricht 62 31

32 In-Prozess-Kontrollen Gleichförmigkeit der Masse bei Kapseln In Anlehnung an Ph. Eur Einheiten zufällig auswählen, Masse (Netto!) bestimmen (Vorschlag: Kapsel jeweils komplett wiegen und Durchschnittswert einer Leerkapsel abziehen) Durchschnittsmasse (Inhalt) berechnen Beurteilung: Durchschnittsmasse< 300 mg: max. 2 Kapseln weichen um mehr als 10 % ab, aber keine um mehr als 20 % Durchschnittsmasse 300 mg: max. 2 Kapseln weichen um mehr als 7,5 % ab, aber keine um mehr als 15 % 2017 Begleitender Unterricht 63 In-Prozess-Kontrollen Prüfung auf Masseneinheitlichkeit: Alle Einheiten zusammen wiegen Bestimmte Anzahl Kapselhüllen zusammen wiegen Bestimmte Anzahl (meist 10) einzelne Kapseln wiegen Berechnung: Relative Standardabweichung sollte < 5 % sein! (Standardabweichung/Durchschnittsnettomasse) Ggf. Werte für max. Abweichungen von Einzelkapseln selbst festlegen (in NRF Monographien festgelegt) 2017 Begleitender Unterricht 64 32

33 In-Prozess-Kontrollen NRF I.9 Kapseln: Bestimmung des herstellbedingten Masseverlustes Prüfung bei der Herstellung gemäß gravimetrischer Methode Gewogen werden Alle vollen Kapseln Gleiche Anzahl Kapselhüllen oder mindestens 20 Kapselhüllen Berechnung: Summe der Ist-Einwaagen von Wirkstoff und Füllmittel = Masse ideal Masse real = Masse Kapseln-voll Masse Kapselhüllen Masseverlust= Masse ideal Masse real In Prozent: Masseverlust *100 / Masse ideal Möglichst < 3 %! 2017 Begleitender Unterricht 65 Externe Qualitätssicherung Mindestens 1 x jährliche Teilnahme an einem Ringversuch empfohlen ZL-Rezeptur-Ringversuche: 3 verschiedene Rezepturen auswählbar 1. Ringversuch 2017: Suspensionszubereitung mit Clioquinol 2. Ringversuch 2017: Cremezubereitung mit Metronidazol 3. Ringversuch 2017: Flüssige Zubereitung mit Oxytetracyclin Optional: Erwerb eines Zusatzzertifikats für die Kennzeichnung und 1 x im Jahr Überprüfung der mikrobiologischen Qualität des Produktes möglich Spezial-Ringversuch: Cremezubereitung mit Erythromycinund Metronidazol Kapsel-Ringversuch:Monatlich wechselnde Kapselzubereitungen mit Wirkstoffen in pädiatrischen Dosierungen 2017 Begleitender Unterricht 66 33

34 Externe Qualitätssicherung Weitere Möglichkeiten: ZL-Hygienemonitoring(Mikrobiologische Umgebungskontrolle des nicht-sterilen Rezepturlabors durch Abklatschtests) ZL-Wasseruntersuchungen(Mikrobiologische Prüfung des verwendeten Aqua purificata oder Aqua ad iniectabilia) Ringversuch Plausibilität 2017 Begleitender Unterricht 67 34