Diagnostik und Staging beim fortgeschrittenen Lungenkarzinom

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1 Pneumologe :9 14 DOI /s Online publiziert: 4. Januar 2012 Springer-Verlag 2012 Redaktion M. Rolke, Aschaffenburg R.M. Huber A. Tufmann Pneumologie, Klinikum der Universität München - Innenstadt, München Diagnostik und Staging beim fortgeschrittenen Lungenkarzinom Bis vor Kurzem galt beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom nur die Operation als effektive Therapie. Entsprechend beschränkte sich die Diagnostik auf histologische oder zytologische Sicherung und Überprüfung der Operabilität. Dies hat sich durch Etablierung von systemischen Therapien, die die Symptome beeinflussen und zu einer Lebensverlängerung bei erhaltener Lebensqualität führen, geändert. Da die systemischen Therapien differenziert eingesetzt werden, sind eine exakte histologische Klassifizierung und zum Teil molekularbiologische Charakterisierung nötig. Was ist ein fortgeschrittenes Lungenkarzinom? Aus praktischen und therapeutischen Gründen wird historisch zwischen einem frühen Karzinom, das operiert wird, einem lokal fortgeschrittenen Karzinom, das bestrahlt wurde, und einem fortgeschrittenen Karzinom unterschieden. Grundsätzlich wird aber das Lungenkarzinom nach dem TNM-System eingeteilt [2]. Zum fortgeschrittenen Karzinom werden das metastasierte Lungenkarzinom, Stadium IV nach TNM 6 und 7 sowie das Stadium IIIB mit malignem Pleura- oder Perikarderguss nach TNM 6 sowie das in die kontralaterale Lunge metastasierte Lungenkarzinom nach TNM 6 und 7 gerechnet. Dies ist auch bei der Interpretation von Studienergebnissen zu beachten. Die Einteilung nach TNM 7 und die entsprechenden Stadien sind in. Tab. 1 und 2 wiedergegeben. Das fortgeschrittene NSCLC wird primär mit einer systemischen Therapie behandelt, wobei lokale Therapiemaßnahmen durchaus in das Therapiekonzept integriert werden. Während die meisten Leitlinien nur auf die Therapie eingehen, nehmen die Empfehlungen des American College of Chest Physicians [1] und die deutschen S3-Leitlinien [5] dezidiert auch zu Diagnostik und Staging Stellung. Weitere Details finden sich auch im Manual Tumoren der Lunge und des Mediastinums des Tumorzentrums München [6]. Klinische Präsentation und Diagnostik Grundsätzlich gilt beim Lungenkarzinom, dass die Wahl der diagnostischen Methoden vom erwarteten Tumortyp, von Größe und Lokalisation des Primärtumors, vom Vorhandensein von Metastasen und vom klinischen Gesamtzustand des Patienten abhängt. Die Wahl der diagnostischen Maßnahme orientiert sich prinzipiell an den therapeutischen Optionen und sollte interdisziplinär abgestimmt werden [6]. Symptome Gelegentlich manifestiert sich ein fortgeschrittenes NSCLC durch Komplikationen seiner Metastasen. Ein Beispiel hierfür ist der zerebrale Kampfanfall als Erstmanifestation eines NSCLC, dessen Primärtumor durchaus sehr klein sein und im Röntgenbild übersehen werden kann. Umgekehrt sind paraneoplastische Syndrome Zeichen eines Lungenkarzinoms, nicht unbedingt einer Metastasierung [1, 6]. Häufig sind metastasierte NSCLC weitgehend symptomlos. Dies gilt v. a. für Adenokarzinome. Lokale, insbesondere bronchiale Symptome sprechen zwar oft für einen lokal fortgeschrittenen Tumor, nicht jedoch primär für eine Metastasierung. Oft handelt es sich dabei um Plattenepithelkarzinome. Anamnese Bei der Anamnese gibt insbesondere das Rauchverhalten Hinweise auf mögliche molekularbiologische Veränderungen. Dies gilt v. a. für das Adenokarzinom des Nie- bzw. Wenigrauchers. Eine berufliche Exposition z. B. gegenüber Asbest sollte wegen der möglichen Anerkennung als Berufserkrankung systematisch eruiert werden [6]. Körperliche Untersuchung Bei der körperlichen Untersuchung können insbesondere supraklavikuläre Lymphknoten- und Hautmetastasen entdeckt werden, die dann eine intensive Diagnostik der lokalen Tumorausdehnung überflüssig machen. Endoskopie und Bildgebung Bronchoskopie und endobronchialer Ultraschall Die bronchoskopische Diagnostik dient beim fortgeschrittenen NSCLC v. a. der Gewebegewinnung. Gelegentlich kann jedoch bei singulärer Metastase der Ausschluss von N3-Lymphknoten doch eine Der Pneumologe

2 Tab. 1 T (Primärtumor) Tx T0 Tis TNM-Klassifikation, 7. Auflage Primärtumor nicht beurteilbar oder maligne Zellen in Sputum oder Bronchialspülungen, jedoch Tumor weder radiologisch noch bronchoskopisch sichtbar Kein Anhalt für Primärtumor Carcinoma in situ T1 3 cm, umgeben von Lungengewebe oder viszeraler Pleura ohne bronchoskopischen Nachweis einer Infiltration proximal eines Lappenbronchus T1a T1b T2 T2a T2b T3 T4 2 cm > 2 und 3 cm > 3 und 7 cm oder Tumor mit einem der folgenden Merkmale: Infiltration des Hauptbronchus, 2 cm distal der Karina Infiltration der viszeralen Pleura Assoziierte Atelektase oder obstruktive Entzündung bis zum Hilus, jedoch nicht über die gesamte Lunge > 3 aber 5 cm > 5 aber 7 cm > 7 cm oder Tumor mit Infiltration von: Brustwand (einschließlich Tumoren des Sulcus superior), Zwerchfell N. phrenicus, mediastinale Pleura, parietales Perikard; oder Tumor im Hauptbronchus < 2 cm distal der Carina, aber Carina selbst nicht befallen; oder Tumor mit Atelektase oder obstruktiver Entzündung der gesamten Lunge; oder getrennter Tumorherd im gleichen Lappen Tumor jeder Größe mit Infiltration von: Mediastinum, Herz, große Gefäße, Trachea, N. laryngeus recurrens, Ösophagus, Wirbelkörper, Carina; getrennter Tumorherd in einem anderen ipsilateralen Lappen N (regionäre Lymphknoten, LK) Nx N0 N1 N2 N3 LK nicht beurteilbar Keine regionären LK-Metastasen Metastasen in ipsilateralen peribronchialen und/oder ipsilateralen hilären LK und intrapulmonalen LK, einschließlich einer direkten Ausbreitung des Primärtumors Metastasen in ipsilateralen mediastinalen und/oder subcarinalen LK Metastasen in kontralateralen mediastinalen, kontralateralen hilären, ipsilateralen oder kontralateralen skalenischen oder supraklavikulären LK M (Fernmetastasen) Mx M0 M1 M1a M1b Fernmetastasen nicht beurteilbar Keine Fernmetastasen Fernmetastasen Getrennte Tumorherde in kontralateralem Lappen; Tumor mit Pleuraherden oder malignem Pleura- oder Perikarderguss Fernmetastasen Kursiv gedruckt sind Änderungen gegenüber TNM 6. mit abgebildeten Oberbauchorganen erfasst werden. Kernspintomographie und Sonographie Falls sich im CT Unklarheiten ergeben, werden ergänzend MRT und Sonographie eingesetzt. Positronenemissionstomographie mit Computertomographie (PET-CT) Die PET-CT ist für das lokal fortgeschrittene NSCLC zur Beurteilung des Mediastinums (Ausschluss von stoffwechselaktiven Lymphknoten), der Abgrenzung von Primärtumor und Atelektase und zum Ausschluss von Fernmetastasen unentbehrlich. Aber auch im fortgeschrittenen Stadium ist die PET-CT geeignet, das Therapieansprechen bereits am Tumorstoffwechsel zu beurteilen. Falls weitere Therapien zur Verfügung stehen, ist deshalb der Einsatz der PET-CT auch im fortgeschrittenen Stadium durchaus sinnvoll. Thorakotomie Im Einzelfall ist zur Klärung der Operabilität bei singulärer Metastase und sonst sehr günstigen Bedingungen auch die Thorakotomie zu überlegen. Diese Entscheidung ist interdisziplinär im Tumorboard zu diskutieren und zu treffen. Pathologie Neben dem Malignitätsnachweis mussten die Pathologen klinisch bis vor Kurzem nur zwischen kleinzelligem und nichtkleinzelligem Karzinom unterscheiden. Durch die differenzierter gewordene systemische Therapie sind jedoch weitere Unterscheidungen nötig. Operation erlauben. In dieser Situation ist ein exaktes mediastinales Staging der verschiedenen Lymphknotenstationen erforderlich. Falls dies durch PET-CT, EBUS und EBUS-gesteuerte Punktion nicht möglich ist, ist die Mediastinoskopie zu erwägen. Thorakoskopie Falls durch Pleurapunktion und evtl. blinde Pleurabiopsie die Malignität eines Pleuraergusses nicht nachgewiesen werden kann, ist bei sonstigem Fehlen von Fernmetastasen die Thorakoskopie zum Nachweis eines lokal begrenzten Tumors erforderlich. Computertomographie Die Computertomographie (CT) ist für die lokale Ausdehnung des Tumors meist adäquat. Gleichzeitig können Metastasen im Knochen, insbesondere der miterfassten Wirbelsäulenabschnitte, und in den Plattenepithel- vs. Nicht-Plattenepithelkarzinom Genetisch und biologisch unterscheidet sich das Plattenepithel- vom Adenokarzinom. Das großzellige Karzinom ist undifferenziert und weist in der Regel plattenepitheliale und/oder Adenokarzinomeigenschaften auf. Die Unterscheidung zwischen Plattenepithel- und Nicht-Plattenepithelkarzinom ist einerseits durch das Blutungsrisiko des Plattenepithelkarzinoms bei antiangiogenetischer, insbe- 10 Der Pneumologe

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4 Tab. 2 Stadieneinteilung nach TNM 7 Im Gegensatz zu TNM 6 ist das fortgeschrittene Lungenkarzinom nur dem Stadium IV zugeordnet Okkultes Karzinom 0 Tis Tx N0 M0 IA T1a T1b N0 M0 IB T2a N0 M0 IIA T1a T2a N1 M0 T2b N0 M0 IIB T2b N1 M0 T3 N0 M0 IIIA T1a T3 N2 M0 T3 N1 M0 T4 N0-N1 M0 IIIB T4 N2 M0 T1a T4 N3 M0 IV Jedes T Jedes N M1a oder M1b Tab. 3 Präinvasive Läsionen Minimal invasives Adenokarzinom Invasives Adenokarzinom Varianten IASLC/ATS/ERS-Klassifikation von Adenokarzinomen der Lunge Atypische adenomatöse Hyperplasie Adenocarcinoma in situ (früher BAC) Nichtmuzinös Muzinös (sehr selten) Tumor mit prädominant lepidischem Wachstumsmuster mit invasivem Anteil 5 mm Prädominant lepidisches Wachstum (früher nichtmuzinöses bronchoalveoläres Karzinom) Prädominant azinäres Wachstum Prädominant papilläres Wachstum Prädominant mikropapilläres Wachstum Prädominant solides Wachstum Muzinöses Adenokarzinom mit lepidischem Wachstumsmuster (früher muzinöses bronchoalveoläres Karzinom) Muzinöses Zystadenokarzinom Kolloidkarzinom Fetales Adenokarzinom Intestinaler Typ Der Ausdruck bronchoalveolär wurde durch lepidisch ersetzt und die Bezeichnung bronchoalveoläres Karzinom gestrichen. sondere Anti-VEGF-Therapie nötig. Andererseits ist Pemetrexed beim Plattenepithel- deutlich weniger als beim Nicht- Plattenepithelkarzinom wirksam. Deshalb sollte auch bei kleinen Proben mithilfe der Empfehlungen von IASLC, ATS und ERS [11] mit immunhistochemischen Markern versucht werden, die Differenzierung in plattenepithelialen Ursprung oder Adenokarzinomeigenschaften vorzunehmen. Die dort ebenfalls vorgeschlagenen Definitionen zum Grading haben bis jetzt noch nicht Eingang in den Therapiealltag gefunden. Subtypen des Adenokarzinoms Histologisch kann zwischen verschiedenen Subtypen des Adenokarzinoms unterschieden werden, die in. Tab. 3 aufgelistet sind. Diese weisen biologische sowie prognostische Unterschiede auf. Da die Unterscheidung relativ einfach ist, sich prognostische Unterschiede zeigen und möglicherweise unterschiedliche Therapieprinzipien sinnvoll sind, ist die Anwendung dieser Klassifikation, wann immer möglich, zu empfehlen. Auch hier sind bezüglich weiterer Details die Empfehlungen von IASLC, ATS und ERS zu beachten [11]. EGF-Rezeptor und EML4-ALK Durch die Entdeckung aktivierender EGFR-Mutationen wurde ein neues Kapitel in der Therapie des NSCLC eingeleitet [4, 8, 9]. Eine aktivierende Mutation der Tyrosinkinase des EGF-Rezeptors findet sich v. a. bei Nie- oder Wenigrauchern mit Adenokarzinom. Durch orale Inhibition der Tyrosinkinase des EGF-Rezeptors, der eine aktivierende Mutation aufweist, werden mit Gefitinib oder Erlotinib meist lang dauernde Remissionen erzielt. Allerdings bestehen zum Teil bereits zu Beginn oder entwickeln sich im Verlauf der Therapie Resistenzmutationen. Deshalb sollte zumindest bei diesem Phänotyp eine Mutationsanalyse des EGF-Rezeptors erfolgen. Eine aktivierende Mutation des EGF-Rezeptors ermöglicht eine Therapie mit einem Tyrosinkinaseinhibitor. Wenn dann keine aktivierende EGFR- Mutation vorliegt, ist die Wahrscheinlichkeit der Überexpression des EML4-ALK- Fusionsproteins hoch. Falls die Therapie mit einem entsprechenden Inhibitor wie Crizotinib zur Verfügung steht, sollte die Bestimmung dieses Fusionsproteins erfolgen [7].» Bei Überexpression des EGF-Rezeptors bewirkt eine Antikörpertherapie einen Überlebensvorteil Bei Überexpression des EGF-Rezeptors bewirkt eine Antikörpertherapie mit Cetuximab zusätzlich zur Chemotherapie mit einer platinhaltigen Zweierkombination einen Überlebensvorteil. Dies gilt auch für Plattenepithelkarzinome. Gegebenenfalls sollte deshalb auch immunhistochemisch die Überexpression des EGF- Rezeptors bestimmt werden [10]. Weitere Therapieprinzipien auf molekularbiologischer Basis sind zu erwarten, sodass jetzt Algorithmen zu entwickeln sind, die auf rationaler Basis eine molekularbiologische Diagnostik nach Bedarf gewährleisten. Komorbiditäten und Funktionseinschränkungen Neben der Diagnostik zur Klärung von Art und Ausdehnung des NSCLC muss auch die Komorbidität des Patienten im Hinblick auf die geplante Therapie adäquat erfasst werden [6]. Zur Erfassung sind der Charlson Comorbidity Index 12 Der Pneumologe

5 Zusammenfassung Abstract oder der simplified Charlson Comorbidity Index geeignet [3]. Pneumologe :9 14 Springer-Verlag 2012 DOI /s Funktionseinschränkungen Bei der Operation und zunehmend auch der Radiochemotherapie ist es akzeptiert, dass Funktionseinschränkungen v. a. von Herz und Lungen eine adäquate Therapie unmöglich machen. Aber auch systemische Therapien sind durch Störungen im Metabolismus oder in der Ausscheidung sowie indirekt durch Störungen von z. B. Herz- und Lungenfunktion limitiert. Die Substanzen haben spezifische Limitationen, und entsprechend sind Funktionseinschränkungen von Niere, Leber oder Herzen, teilweise auch der Lungenfunktion zu berücksichtigen. Schlechter Allgemeinzustand Insbesondere bei der Chemotherapie profitieren Patienten in schlechtem Allgemeinzustand deutlich weniger bzw. erleiden mehr Toxizitäten. Deshalb sollte routinemäßig der Allgemeinzustand nach ECOG oder Karnofsky bestimmt werden. Alter Grundsätzlich gibt es keine kalendarische Altersgrenze, die die Durchführung einer systemischen Therapie verbietet. Jedoch finden sich mit fortschreitendem Alter gehäuft Funktionseinschränkungen, eine Einschränkung der Selbstständigkeit sowie gehäuft Komplikationen der systemischen Therapie. Diese Veränderungen korrelieren am besten mit den Instrumenten des geriatrischen Assessments, sodass Instrumente desselben wie der Barthel-Index (ADL), die instrumentellen Aktivitäten des täglichen Lebens (IADL), der Uhrentest oder die Timed Up and Go bestimmt werden sollten [3]. Fazit für die Praxis F Das fortgeschrittene NSCLC ist in der 7. Ausgabe des TNM-Systems mit dem Stadium IV gleichzusetzen. R.M. Huber A. Tufmann Diagnostik und Staging beim fortgeschrittenen Lungenkarzinom F Bei sonst keiner Metastasierung ist die Malignität eines Pleuraergusses nachzuweisen und bei singulären Metastasen die lokale Situation zu eruieren. F Es sollte eine möglichst exakte histologische Zuordnung erfolgen. Minimum sollte auch bei kleinen Proben die Unterscheidung zwischen Plattenepithel- und Nicht-Plattenepithelkarzinom sein. F Für den Einsatz eines Tyrosinkinaseinhibitors des EGF-Rezeptors ist in der Erstlinientherapie der Nachweis einer aktivierenden Mutation nötig. Falls diese v. a. bei Nichtrauchern mit Adenokarzinom nicht vorliegt, ist ggf. die Überexpression des EML4-ALK- Fusions proteins zu überprüfen. F Voraussetzung für eine systemische Therapie sind ein ausreichender Allgemeinzustand, eine ausreichende Zusammenfassung Das fortgeschrittene nichtkleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) kann inzwischen differenziert mit systemischer Therapie behandelt werden. Das metastasierte Stadium sollte entsprechend diagnostiziert sein, und zusätzlich lokal zu therapierende Situationen werden interdisziplinär im Tumorboard besprochen. Die histologische Klassifizierung folgt den Empfehlungen von IASLC, ATS und ERS. Dies gilt auch für die Diagnostik an kleinen Proben. Systemische Therapien haben Einschränkungen z. B. bezüglich Leber- und Nierenfunktion und können Schäden u. a. an Herz und Lungen hervorrufen. Eine entsprechend gezielte therapiebegleitende Diagnostik ist nötig. Die Therapiefähigkeit hängt auch vom Allgemeinzustand und biologischen Alter ab, was ggf. mittels geriatrischem Assessment überprüft wird. Insgesamt richtet sich das Ausmaß von Diagnostik und Staging nach den für den konkreten Patienten und Tumor verfügbaren Therapieoptionen. Schlüsselwörter Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom Fortgeschrittenes Lungenkarzinom Stadium IV Diagnostik Stadieneinteilung Diagnostic methods and staging for advanced lung cancer Abstract Advanced non-small cell lung cancer can now be treated by specific systemic therapy. The metastasised stage should be diagnosed accordingly and additional locally treatable situations are discussed in the interdisciplinary tumour board. Histological classification is performed according to the recommendations of the IASLC, ATS and ERS. This is also true for the diagnosis in small specimens. Systemic therapies have limitations regarding e.g. liver and renal function and can cause damage e.g. to the heart and lungs. Therefore a specific diagnostic follow-up during therapy is needed. Treatability depends on a relatively good performance status and an adequate biological age, which can be checked by geriatric assessments. Overall the amount of diagnostic procedures and of staging has to be adapted to the concrete patient and tumour and the therapeutic options. Keywords Non-small cell lung cancer Advanced lung cancer Stage IV Diagnostic methods Staging Funktion der therapierelevanten Organe und ein adäquates biologisches Alter. Dies ist entsprechend zu überprüfen. Korrespondenzadresse Prof. Dr. R.M. Huber Pneumologie, Klinikum der Universität München - Innenstadt Ziemssenstr. 1, München pneumologie@med.uni-muenchen.de Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor weist auf folgende Beziehungen hin: Die Autoren führen klinische Studien mit Präparaten der Firmen Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi-Sankyo, Lilly, Merck, Novartis, SanofiAventis und Roche durch, sind dabei teilweise beratend tätig und halten ebenso Vorträge zu diesen Themen. Der Pneumologe

6 Literatur 1. ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2007) Chest 132(Suppl) 2. American joint committee on cancer: AJCC Cancer staging handbook (2010) 7. Aufl. Springer, Berlin Heidelberg New York Tokyo 3. Gatzemeier U et al (Hrsg) (2008) Dresdner Interdisziplinäres Gespräch 2008: Thorakale Tumoren im Alter eine vielschichtige Herausforderung. Onkologie 31(Suppl 3) 4. Gazdar AF (2009) Personalized medicine and inhibition of EGFR signaling in lung cancer. N Engl J Med 361: Goeckenjan G et al (2010) Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms. Pneumologie 64(Suppl 2):e1 e Huber RM (Hrsg) (2009) Manual Tumorzentrum München. Tumoren der Lunge und des Mediastinums. W. Zuckschwerdt, Germering bei München 7. Kwak EL et al (2010) Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 363: Keedy VL et al (2011) American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion: Epidermal growth factor receptor mutation testing for patients with advanced non-small-cell lung cancer considering first-line EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy. J Clin Oncol 29: Mok TS et al (2009) Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 361: Pirker R et al (1011) Epidermal growth factor receptor expression as a predictor of survival for first-line chemotherapy plus cetuximab in FLEX study patients with advanced non-small cell lung cancer. WCLC 2011, Abstract Travis WD et al (2011) IASLC/ATS/ERS international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol 6: Deutscher Krebskongress Berlin, Februar 2012 Plenarsitzung Tumoren der Atemwege Der neue Deutsche Krebskongress Der Deutsche Krebskongress ist der einzige interdisziplinäre Kongress in Deutschland und der weitgrößte Kongress dieser Art weltweit. Neue Formate wie best-of -Sitzungen und moderierte Diskussions- Postersitzungen bieten die Gelegenheit, aktuelle wissenschaftliche Highlights mit Teilnehmern der verschiedensten Fachrichtungen zu diskutieren. Die Zusammenarbeit mit der ASCO und anderen großen internationalen Gesellschaften sowie die höchst erfolgreich eingeführten internationalen Key-Note-Lectures werden den DKK zukünftig prägen. Kongresspräsident 7 Prof. Dr. Peter Albers Auskunft Kongress- und Kulturmanagement GmbH Postfach Weimar Fon:+49 (03643) Fax:+49 (03643) dkk2012@kukm.de Lunge 1 09:00 09:45 Vorsitz: Wolf, M. (Kassel); Eberhardt, W. (Essen) 7 Targeted therapy Status quo, Thomas, M. (Heidelberg) 7 Targeted therapy Diagnostik, Sauter, G. (Hamburg) 7 Targeted therapy künftige Entwicklung, Schuler, M. (Essen) Key-Note-Lecture 09:45 10:30 Vorsitz: Thomas, M. (Heidelberg) 7 Lung Cancer Management 2020, Hanna, N. (Indianapolis) Pro- und Contra 10:30 11:30 Vorsitz: Budach, V. (Berlin); Schirren, J. (Wiesbaden) 7 Chirurgie beim Pleuramesotheliom, Pro, Stamatis, G. (Essen) Contra, Dienemann, H. (Heidelberg) Lunge 2 11:30 12:15 Vorsitz: Flentje, M. (Würzburg); Hoffmann, H. (Heidelberg) 7 Management von Patienten mit N2-Status, Deppermann, K. (Erfurt) 7 Prognostisch begründete Grenze für die Chirurgie? Stremmel, C. (Freiburg) 7 Wie kann die Strahlentherapie weiter optimiert werden, Stuschke, M. (Essen)