Allgemeine Virologie SS Epidemiologie

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1 Allgemeine Virologie SS 2016 Epidemiologie Rainer G. Ulrich Friedrich-Loeffler-Institut Institut für neue und neuartige Tierseuchenerreger D Greifswald - Insel Riems rainer.ulrich@fli.bund.de

2 Allgemeine Virologie SS Klassifikation und Taxonomie von Viren R. Ulrich Virusdiagnostik R. Ulrich Epidemiologie R. Ulrich Virusaufnahme und Replikation T. Mettenleiter Meilensteine der Virologie J. Stech Ultrastruktur von Viren J. Stech Projektwoche Pathogenese und Virus-Zell-Interaktionen T. Mettenleiter Genetik und Evolution der Viren S. Finke Immunantwort und Impfstoffe S. Finke Tumorviren, Transformation und Tumorbildung S. Finke Viren als Werkzeuge T. Hoenen Chemotherapie und Zytokine S. Finke Führung FLI Insel Riems T. Mettenleiter Klausur (Nachklausur: )

3 Zusammenfassung Die Epidemiologie* wird definiert als Untersuchung der Verteilung und der Determinanten von gesundheitsbezogenen Zuständen oder Ereignissen in umschriebenen Bevölkerungsgruppen und Anwendung der Ergebnisse zur Steuerung von Gesundheitsproblemen. Die Epidemiologie einer Virusinfektion wird durch die Kontagiosität und Virulenz des Erregers, die Übertragung und den Verlauf der Infektion und die Suszeptibilität der Empfänger-Population bestimmt. *griechisch: epi = auf, über; demos = Volk; logos = Lehre

4 Gliederung der Vorlesung 1. Epidemiologie: Definition, Zielstellung, Grundbegriffe und Methoden 2. Übertragung und Verlauf von Virusinfektionen 3. Neue und wiederkehrende Viren 4. Molekulare Epidemiologie

6 Geschichtlicher Beginn der Epidemiologie Ursache der Cholera-Epidemie in London 1854? No. of cases August September

7 Ursache der Cholera-Epidemie in London 1854? zwei Theorien - W. Farr J. Snow John Snow, 1854: Erste epidemiologische Studie mit Hypothese, gezielter Datenerhebung und Auswertung der Cholerafälle

8 Definition der Epidemiologie Die Epidemiologie wird definiert als Untersuchung der Verteilung und der Determinanten von gesundheitsbezogenen Zuständen oder Ereignissen in umschriebenen Bevölkerungsgruppen und Anwendung der Ergebnisse zur Steuerung von Gesundheitsproblemen. aus GORDIS: Epidemiologie, 2003

9 Ziele der Epidemiologie Bestimmen des zeitlichen und räumlichen Ausmaßes von Erkrankungen in der Bevölkerung Untersuchen des natürlichen Verlaufes und der Prognose von Krankheiten Erkennen der Entstehung und Ursache(n) einer Erkrankung (Ätiologie) sowie möglicher Risikofaktoren Bewerten von neuen präventiven und therapeutischen Maßnahmen sowie Änderungen in der medizinischen Versorgung Schaffen der Grundlagen für die Entwicklung der Gesundheitspolitik und von behördlichen Entscheidungen Prävention und Intervention! aus GORDIS: Epidemiologie, 2003

10 Die 5 W-Fragen der Epidemiologie WER? WO? WANN? Bevölkerungsgruppe Ort des Ereignisses Zeitpunkt des Ereignisses WIE? WARUM? Ursachen und Umstände

11 Inhalt epidemiologischer Studien - Risikostudien: Evaluierung eines ätiologischen Faktors - Diagnosestudien: Vergleich eines neuen diagnostischen Tests mit Goldstandard - Prognosestudien: Verlauf einer Krankheit bis zu einem Endereignis - Therapiestudien: Vergleich von zwei Therapien - Präventionsstudien: Evaluierung des Nutzens einer präventiven Maßnahme

12 Deskriptive Epidemiologie 1. Datensammlung

13 Analytische Epidemiologie - Erkennen und Überprüfen von Krankheitsursachen - Erfassen von Risikogruppen - Quantifizierung von Risikofaktoren Analytische Studien: - Kohortenstudien (Follow up-studien, Longitudinalstudien) - Fall-Kontroll-Studien - Querschnittsstudien 2. Suche nach kausalen Zusammenhängen

14 Klassifizierung epidemiologischer Studien

15 Kausale Assoziation zwischen Exposition und Erkrankung? Assoziation Exposition kausal? Erkrankung Kohortenstudie -prospektiv- Fall-Kontroll-Studie -retrospektiv- Querschnittsstudie -prospektiv-

16 Epidemiologie: Intervention und Prävention - Erkennen neu auftretender Probleme - Vorhersage möglicher Auswirkungen - Festlegung von Interventions- und Präventionsmaßnahmen - Politikberatung 3. Schlußfolgerungen: Intervention und Prävention

17 Epidemiologischer Studienzyklus 3. Interventions- Studien 1. Deskriptive Studien (Sammlung & Analyse) Erarbeiten einer Hypothese Analyse der Resultate Fall-Kontroll-Studien 2. Analytische Studien Hypothesetestung Kohortenstudien

18 Maße der Erkrankungs- und Sterbehäufigkeit Morbidität: Prävalenz und Inzidenz Prävalenz: Gesamtzahl der Krankheitsfälle in einer definierten Population zu einem bestimmten Zeitpunkt (in einer bestimmten Zeitperiode) Inzidenz: Zahl der Neuerkrankungen in einem bestimmten Zeitraum und einer definierten Population Mortalität und Letalität Mortalitätsrate: Verstorbene pro Zeitraum/Bevölkerungszahl Letalitätsrate: Verstorbene/Zahl der Erkrankten

19 Epidemie: Häufung einer Erkrankung in einem begrenzten Gebiet und Zeitraum Explosiv-Epidemie steiler Anstieg der Zahl der Erkrankten Tardiv-Epidemie langsamer Anstieg der Zahl der Erkrankten (durch Kontakt ausgelöst)

20 Endemie: Erkrankungshäufung zeitlich unbegrenzt in einem bestimmten Gebiet Kumulative Inzidenz von humanen Hantavirus-Infektionen (SurvStat, Datenstand: ) kann auch zwischen Epidemiephasen vorkommen

21 Weltweit massenhaftes Auftreten von Erkrankungen innerhalb eines bestimmten Zeitraumes z.b. Influenza

22 Epidemie, Endemie, Pandemie Epidemie: Erkrankungshäufung in einem bestimmten Gebiet und Zeitraum Endemie: Erkrankungshäufung in einem bestimmten Gebiet, zeitlich unbegrenzt Pandemie: Erkrankungshäufung weltweit, zeitlich begrenzt (weltumspannende Epidemie)

24 Epidemiologische Triade von Erkrankungen Wirt Vektor Agens Umwelt Die Epidemiologie einer Virusinfektion wird durch die Kontagiosität und Virulenz des Erregers, die Übertragung und den Verlauf der Infektion und durch die Suszeptibilität der Empfänger-Population bestimmt.

25 Hantavirusübertragung: 1. EINLEITUNG Einfluss von Umweltfaktoren Stabilität des Erregers in der Umwelt Baumsamen (Nahrung für Nagetiere) Einatmen der Erreger Überlebensrate der Nagetiere

26 Eisberg -Konzept für Infektionskrankheiten Klinische Erkrankung Subklinische Erkrankung aus GORDIS: Epidemiologie, 2003

27 Inkubationszeit von Virusinfektionen Klinische Schweregrade von Virusinfektionen

28 Arten der Krankheitsübertragung A. Direkt Mensch-zu-Mensch-Kontakt B. Indirekt 1. gemeinsame Quelle (Wasser, Luft, Lebensmittel) 2. Vektor

29 Zoonoseerreger natürliche Übertragung zwischen Wirbeltieren und Mensch mit oder ohne Arthropodenvektoren, nach der Übertragungsrichtung: Anthropozoonosen (Tier - Mensch) Zooanthroponosen (Mensch - Tier) Erreger-Reservoire in der Natur: Wildtiere (Nagetiere, Fledermäuse, Vögel) Haustiere (z.b. Wiederkäuer, Schweine, Pferde) Heimtiere Arthropoden

30 Vektoren FSMEV, Borrelien indirekte Übertragungswege direkte Übertragungswege direkter Kontakt Francisella tularensis, LCMV

31 Zoonoseerreger Virale Zoonosen, die über Nagetiere weiterverbreitet werden: Bunyaviridae: Genus Hantavirus: Hantaanvirus, Puumulavirus, Dobrava-Belgrad-Virus, Sin Nombre-Virus, Andesvirus Arenaviridae: LCM-Lassa complex: Lassavirus, LCMV (Altwelt-Viren) Tacaribe virus complex (Neuwelt-Viren), Machupovirus, Juninvirus Hemorrhagic Fever-Viren (Venezuelian, Argentine, Bolivian), Virale Zoonosen, die über Fledermäuse weiterverbreitet werden: Paramyxoviridae Genus Henipavirus Hendravirus, Nipahvirus Rhabdoviridae: Genus Lyssavirus Filoviridae: European Bat- und Australian Bat-Lyssaviren, Lagos Bat-Virus, Mokolavirus, Duvenhagevirus Ebolavirus, Marburgvirus

32 Arbovirale Zoonose-Erreger (I): Zoonoseerreger Flaviviridae: Genus Flavivirus TBE-Komplex: Japan E.-Komplex: TBEV, RSSE, Omsk Hemorrhagic Fever-Virus Louping Ill-Virus Japanese E.-Virus, St. Louis E.-Virus, West Nile-Virus, Usutuvirus Kunjinvirus, Murray-Valley-Virus Gelbfieber-Komplex: Yellow-Fever-Virus Dengue-Komplex: Denguevirus Typen 1-4 Togaviridae: Genus Alphavirus: Reoviridae: Genus Coltivirus: Amerikanische Pferdeenzephalitis-Viren (EEE, WEE, VEE) Chikungunyavirus Semliki Forest-Virus, Sindbisvirus Colorado Zeckenfieber-Virus, Kemerovo-Virus, Lipovnik-Virus, Bhanja-Virus, Eyachvirus, Ervevirus, Tribecvirus

33 Arbovirale Zoonose-Erreger (II): Zoonoseerreger Bunyaviridae: Orthobunyavirus: Nairovirus: Phlebovirus: LaCrosse-, Tahyna-, Oropouche-, Akabane-Viren CCHFV, Dugbe- und Nairobi sheep-viren Toskana-, Naples-, Sicily-, Uukuniemi-Viren Rift Valley Fever-Virus Orthomyxoviridae: Thogotovirus Lebensmittel-übertragene Zoonose-Erreger: Hepatitis E-Virus

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35 Verlaufsformen viraler Infektionen (I) Akut schnelle lokale oder systemische Vermehrung des Erregers mit folgender Symptomatik; selbst-limitierend (Viruseliminierung), z.b. Adenovirus, Influenzavirus Chronisch vom Immunsystem nicht eliminierbare Erreger, z.b. Herpesviren, HIV, Papillomaviren, Polyomaviren

36 Verlaufsformen viraler Infektionen (II) Latent Persistierend Transformierend Slow virus- Infektion Virus bleibt lebenslang im Wirt, Phasen ohne nachweisbare Virusreplikation, Reaktivierung, z.b. Herpesviren lang andauernde Infektion, keine oder späte Viruseliminierung, zu jedem Zeitpunkt nachweisbare Virusreplikation, z.b. Hepatitis C-Virus Virus-assoziierte Tumoren z.b. HTLV-1 sehr langsamer, über Jahrzehnte dauernder Verlauf; z.b. SSPE bei Masernvirusinfektion

37 Mechanismen der Latenz/Persistenz limitierte Genexpression (z.b. Latenz bei Herpesviren) genomische Variabilität geringe Virusreplikation Hemmung der Apoptose Induktion immunologischer Toleranz Hemmung der erworbenen und angeborenen Immunität (insbesondere Interferone) direkte Zerstörung von Immunzellen

38 Chronische Virusinfektion (Hepatitis B-Virus)

39 Chronische Virusinfektion (Hepatitis C-Virus) Flaviviridae Genom: +ssrna, 9,5-12 kb Struktur: Hülle, sphärisches Kapsid

40 Latente und persistierende Virusinfektionen Virus HSV-1 und HSV-2 Epstein-Barr-Virus Cytomegalievirus Hepatitis B-Virus Papillomavirus HIV Latenz- oder Persistenzort Ganglien B-Lymphozyten Lymphozyten, Makrophagen Hepatozyten Epithelzellen T-Lymphozyten, Makrophagen

41 Reaktivierung persistierender bzw. latenter Infektionen Umstände Erreger Ort der Ausscheidung Hohes Alter Varizella-Zoster-Virus Hautbläschen (VZV) Schwangerschaft Polyomavirus (BK, JC) Urin Cytomegalievirus, HSV-2 Zervix Epstein-Barr-Virus (EBV) Speichel Leukämien VZV Hautbläschen Transplantationen HSV, VZV, Papillomaviren, Haut EBV Speichel HIV VZV, HSV Haut

42 The HIV genome evolves ~1 million times faster than the human genome Transmission and the formation of an HIV quasispecies Transmission Purifying Selection Immediate descendents of one sequence predominates (usually) ~All daughter viruses are genetically distinct One error is incorporated into the HIV genome every 2,000-5,000 bases replicated (2-5 per genome)

44 Emerging und re-emerging Viren Orthomyxoviren (Influenzaviren) Retroviren (HIV) Erreger von viralen Hämorrhagischen Fiebern Arboviren: Flaviviridae (Dengue-, Gelbfieber-, Westnilvirus) non-arboviren: Filoviridae (Marburg- und Ebolavirus), Arenaviridae (Lassavirus), Bunyaviridae (Hantavirus) SARS- und MERS-Coronavirus Hendra- und Nipahvirus Zikavirus Charakteristika neuer Erreger: neu in der menschlichen Population bereits vorher in der menschlichen Population vorhanden, die aber bisher unentdeckt geblieben sind bzw. sich in ihrer Virulenz oder Verbreitung verändert haben 60% dieser Erreger sind Zoonoseerreger.

45 Emerging und re-emerging Viren Ein neues Krankheitsbild in den USA und 14. Mai Todesfälle infolge akuten Atemnotsyndroms (ARDS) 26. Mai mögliche ARDS-Fälle 3. Juni 1993 erste Hinweise auf neues Hantavirus ( emerging virus ) (Harper & Meyer, 1999)

47 Human fatal encephalitis cases First patient in 2011, two additional in , 63 and 72 years old Saxony-Anhalt, Germany Viral infection? Classical diagnostics failed! City of Borna

48 Suspicion- Zoonosis? Clinical picture, gross pathology and histology resulted in the suspicion of a viral encephalitis. zoonosis? Possible Vector: Variegated squirrels (Sciurus variegatoides)

49 Molecular epidemiology: Next generation sequencing!

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51 Informationsdienste: ProMed BORNA DISEASE VIRUS, GERMANY: (SAXONY-ANHALT) CONFIRMED ******************************************************************* A ProMED-mail post < ProMED-mail is a program of the International Society for Infectious Diseases < Date: Fri 26 Feb 2015 Source: ECDC Communicable Disease Threats Report [edited] < On 19 Feb 2015, Germany reported 3 cases of fatal encephalitis in residents of the state of Saxony-Anhalt. The 1st clinical case was seen in 2011, the 2nd and the 3rd in 2013 in different hospitals. Affected persons were males aged years and of age-typical health status. Each of them was known to breed variegated squirrels (_Sciurus variegatoides_), a type of tree squirrel common to Central America that can be kept as an exotic outside pet. The 3 breeders knew each other but did not live in close proximity to one another. It is unclear whether they exchanged animals. During the prodromal phase, which lasted for 2 weeks or longer, the patients presented with fever and shivering, fatigue, weakness and walking difficulties. Due to increased confusion and psychomotor impairment they were admitted to neurology wards where they developed ocular paresis. Actions Germany is investigating tissue and cerebrospinal fluid collections from biobanks for further cases. Previously cryptic cases of encephalitis are being re-evaluated in view of the new virus. Breeders/owners of variegated squirrels will be questioned as to their health and anecdotal knowledge of further potentially lethal cases among other breeders/owners. Breeders are asked to send in deceased animals to the Friedrich Loeffler Institute. ECDC published a rapid risk assessment on 26 Feb 2015 < Communicated by: ProMED-mail <promed@promedmail.org>

52 Hantavirus-Situation in Deutschland, Zahl gemeldeter Hantavirusfälle seit 2001 (Robert Koch-Institut, SurvStat, Datenstand: Baden-Württemberg Bayern Berlin Brandenburg Bremen Hamburg Hessen Mecklenburg-Vorpommern Niedersachsen Nordrhein-Westfalen Rheinland-Pfalz Saarland Sachsen Sachsen-Anhalt Schleswig-Holstein Thüringen Gesamt Was sind die Ursachen für die erhöhte Zahl von humanen Hantavirus-Infektionen in 2005, 2007, 2010 und 2012? - Handelt es sich bei den Hantaviren in Hessen und Thüringen um neue Stämme? - Welcher Virusstamm hat die Infektionen bei den Patienten ausgelöst?

53 Informationsdienste: SurvStat

54 Vorkommen des Puumalavirus in Deutschland Rötelmaus Foto: U.M. Rosenfeld Incidence Heiske et al., 1999; Essbauer et al., 2006, 2007; Schilling et al., 2007; Hofmann et al., 2008; Ettinger et al., 2012; Weber de Melo et al., 2015; Ali et al., 2015.

55 Hantavirus-Situation in Deutschland 2010: Neue Hantaviren in Thüringen und Hessen? HANTAVIREN IN DEUTSCHLAND Baden-Württemberg Niederbayern Thüringen LK Göttingen Hessen Unterfranken Weissach26N Weissach20N Weissach30N Weissach31N Hemmingen Weissach 10978Weissach Weissach Weissach Weissach SJH231Remseck07N SJM4Albstadt07N SJH85Albstadt07N SJH81Mossingen07N SJH232Sigmaringen07N SJH145Pfullingen07N SJH99Steinheim07N SJH101Westerstetten07N SJH233Stuttgart07N Renningen54 Leonberg46N Leonberg42N HeidelberghuNP BavariaClgM3704N BavariaClgM204N BavariaCG3404N BavariaCG4104N BavariaCG3904N BavariaH20104N BavariaCB2004N BavariaCG904N BavariaH15104N BavariaClgM2604N BFH72Waldkirchen07N BavariaH13904N BavariaCG3304N BavariaCG204N H127Karlsruhe07N Sen05108N Sen05120N Sen05173N Sen05107N Sen05232N Sen05176N 11557HessenGilserberg 11522HessenSchluechtern 11427HessenDarmstadt 11563HessenSalmuenster 11442HessenSchluechtern 11424HessenBurghaun 11428HessenDarmstadt SFH290Schluchtern07N Rechtenbach85 Laufach104 Laufach133 Opina916N D20804N Belgium Kobl305N Cologne Varruschlacht Bramsche Bramsche Bramsche AltSchledehauserWeg Uebersweg Perkweg 07727Astrup H68Essen07N MLH303Vreden07N BerkelN Billerbeck A MLM837Billerbeck07N Billerbeck C MLH208Billerbeck07N Stadt Köln LK Osnabrück LK Coesfeld

56 Hantavirus-Sequenzen aus Rötelmäusen und Patienten vom Ausbruch im Jahr 2007 Molekulare Epidemiologie Hamburg Niederlande H208 M837 H303 H68 ML Berlin Polen Belgien Frankfurt H290 SF M104 Tschechien Frankreich H127 H233 H231 H99 M13 M42 H101 M50 M4 H145 H85 H81 H232 SJ BF H72 München Österreich Schweiz Hofmann, Meisel, Klempa, Schmidt-Chanasit, Ulrich, Krüger et al. (2008).

57 VL Molekulare Aspekte viraler Wechselwirkungen - SS2016 M.sc. Humanbiologie, Vertiefungsfach Virologie Mittwoch, 17:00 18:30, Seminarraum 208, Jahnstr Mechanisms of hantavirus emergence R. Ulrich Hepatitis E-Virus: Evolution of host adaptation R. Ulrich

58 Danksagung Gisela Flunker (Greifswald), Martin H. Groschup und Martin Beer (Riems) für die Bereitstellung von Folien