Hyperinsulinämische Hypoglykämie: Differentialdiagnostische Herausforderung für den Internisten

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1 Endo krines Tumors y mp os ium 2007 Düs s eldorf 5. Deze mber 2007 Hyperinsulinämische Hypoglykämie: Differentialdiagnostische Herausforderung für den Internisten Matthias Schott Klinik für Endokrino lo gie, Diabeto lo g ie und Rhe umatolo gie Univers itäts klinikum Düs s eldorf

2 Definition der Hypoglykämie & Indikation zur Diagnostik De finitio n Hypog lykämie Verminderung der Glukosekonzentration im Blut unter einen dem jeweiligen Lebensalter entsprechenden Grenzwert - bei Erwachsenen: 40 mg/dl (2,2 mmol/l; UF ) Trennung von Nüchternhypoglykämien reaktive (postprandiale) Hypoglykämien Indikation zur Diagnos tik neuroglykopenischen Symptome zumindest einmalig nachgewiesene Hypoglykämie (BZ <40mg/dl) Aufhebung der Symptome durch Gabe von Glukose

3 Differentialdiagnose der Nüchternhypoglykämie Endokrine Ursachen Inselzelltumor (Insulinom) Inselzellhyperplasie / Nesidioblastose Extrapankreatische Tumore (IGF) Sarkome HCC mesenchymale Tumore Hypophyseninsuffizienz Nebenniereninsuffizienz Wachstumshormonmangel... Exogene Ursachen Insulin, Sulfonylharnstoffe etc. Antiins ulinantikörpe rs yndrom Antiidiotypische Antikörper Metabolische Ursachen Glykogenspeicherkrankheiten Störungen der Glukoneogenese.. Hepatische Ursachen Hepatitis, Leberversagen,...

4 Symptome eines Insulinoms Bewusstlosigkeit bis zu 75-80% Schwächeanfälle 50-60% Gewichtszunahme ~40% Heißhunger Sprachstörungen Inkontinenz Kopfschmerzen Paresen intellektuelle Beeinträchtigung 5-10%

5 Hungervers uch Prinzip während einer 48h-(72h) Hungerperiode Nachweis einer Hypoglykämie gemeinsam mit im Vergleich hierzu zu hohen Insulin- und C-Peptidwerten Durc hführung stationären Bedingung Test beginnt im Regelfall um Mitternacht nach eingenom ener Abendmahlzeit nichtkalorische Getränke möglich Blutproben tagsüber alle 2 Stunden, nachts alle 4 Stunden (Glukose, Insulin und C-Peptid) ab BZ-Werten <40mg/dl BE alle ~30min dann auch Bestimmung der Sulfonylharnstoffe Beendigung nach (48h)-72 Stunden oder entsprechend früher bei Vorliegen von neuroglykopenischen Symptomen

6 Hungervers uch Be urte ilung negativer Ausfall bei (niedriger) oder nicht detektierbarer Insulinkonzentration (<6 µ U/ml) bei BZ-Werten um 40mg/dl bei Insulinom-Patienten deutlich höhere Insulinwerte mit erhöhten C-Peptid-Werten und BZ-Werten in dem Bereich Insulin-Glukose-Quotient fraglich; >0,25 hinweisend auf Insulinom niedrige C-Peptid-Werte hinweisend auf faktitielle Insulin-Zufuhr bei Sulfonylharnstoffen Insulin- und C-Peptid-Werte erhöht Fehlerquellen Falsch-positive Ergebnisse bei Patienten mit Insulinresistenz Suppression von Insulin bei Insulinom-Patienten als Reaktion auf die Hypoglykämie Sens itiviät / Spezifität ~100%

7 Ins ulinom ohne Hypoglykämie im 72h-Hungervers uc h Zwei Patie nten negativer 72-Hungerversuch BZ im OGTT nach 120 min Patient 1: 21 mg/dl Patient 2: 37 mg/dl Calcium-Stimulationstest: Insulin-Anstieg Faktor 4,3 Patient 1 Morphologie / His tologie 1,5 cm bzw. 1,2 cm großer Tumor Kar P et al., JCEM 2006

8 Hungervers uch Patientin (58 Jahre) mit rezidivierenden Hypoglykämien Glukose (mg/dl) Insulin (mu/l) C-Peptid (ug/l) Dünnschicht-CT Endo-Sonographie Kontrastmittel-aufnehmende RF

9 Durchführung selten notwendig Applikation von Kalziumglukonat ( mval/kg KG) - Art. duodenalis - Art. splenica - Art. mesenterica sup. Bestimmung von Insulin aus rechter Vena hepatica Anstieg des Insulins >2-fache beweisend für Insulinproduzierende(n) Prozess(e) Beispiel Kalzium-Stimulations tes t Insulinwerte (mu/l) vor Stim. 30 sec 60 sec 120 sec. Art. duodenalis ,5 21,8 Art. splenica 41, Art. mesenterica sup

10 C-Peptid-Suppres s ions tes t Prinzip Suppression des C-Peptids unter Gabe von Insulin mögliche Vorteile keine / kürzere Hospitalisierung potentiell geringere Kosten Plasma-Insulin, -Glukose und C-Peptid-Werte nach Gabe von U Insulin/kg KG Service FJ et al., JCEM 1992

11 C-Peptid-Suppres s ions tes t Durc hführung 0,075 IU Kurzzeitinsulin/kg/h Infusion 15ml/h über 120 min bei Insulinom-Patienten Reduktion auf 0,05 IU/KG/h bei BZ <50mg/dl BE: -15, 0, 20, 40, 60,80, 100, 120, 135 und 150 min Ergebnis s e mittl. Glukose-Werte mittl. C-Peptid-Werte Saddig C et al., JOP 2002

12 C-Peptid-Suppres s ions tes t % Inhibition vom basalen C-Peptid Blutglukose / C-Peptid- Verhältnis mittlere Blutglukose vs. Blutglukose / C-Peptid-Verhältnis Sens itivität 100% Spezifität 96% bei T = 0.05 Saddig C et al., JOP 2002

13 Ins elzellhyperplas ie / Nes idioblas tos e Allgemein funktionell defekte ß-Zellen histopathologisch fokaler vs. diffuser Typ Charakte ris tika postprandiale Neuroglykopenie negativer Hungertest negative Bildgebung positiver intraarterieller Calcium-Stimulationstest Anlauf M et al., Am J S urg Pathol 2005 Raffel A et al., S urgery 2007 Service FJ et al., New Engl J Med 2005

14 Ins elzellhyperplas ie Non-Ins ulinom a Pancratoge nic Hypoglycemia S yndrome (NIPHS ) Starke A et al., W orld J S urg 2006

15 Patie nt 78-jährige Patientin mit näc htliche n Hypog lykämien 1995 ED eines Diabe te s mellitus ; nachf. Insulin-Therapie 1999 bei Verdachtsdiagnose eines Pankreas-Ca s, daher Operation Histologie: c hronis che Pankre atitis 2001 V.a. Sjoegren-Syndrom OGTT (75 g Glukose) nach 120 min BZ 252 mg/dl 72h-Hungervers uch: BZ 38 mg/dl Insulin 51,6 miu/l (6-27) C-Peptid 4,1 ug/l (1,1-5,0)

16 Patie nt Insulin-Autoantikörper hoch positiv Elektrophorese CD138+ Plasmazellen Knochenmark LCA+ lymphat. Zellen Immunglobuline quantitativ i.s. IgG 5920 mg/dl (NB <1600) IgA und IgM i. NB Insulin: 83 mu/l Insulin (PEG): 85 mu/l am ehesten reaktiv / wie bei Autoimmunerkrankungen V.a. Antikörper-As s oziierte Hypoglykämie

17 Zus ammenfas s ung 72h-Hungerversuch ist der Standardtest zum Ausschluss einer endogenen Hypoglykämie (mit OGTT beginnen) Insulin / Glukose-Quotient hilfreich, aber nicht immer aussagekräftig bei Unterzuckerung (BZ <40 mg/dl) Insulin und C-Peptid bestimmen bei negativer morphologischer Diagnostik - Sulfonylharnstoffe - ggf. Calcium-Stimulationstest Calcium-Stimulationstest bei dokumentierter postprandialer Hypoglykämie und fehlendem morphologischem Nachweis