Methoden der evidenzbasierten Medizin (EbM)

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1 Methoden der evidenzbasierten Medizin (EbM) Dr. Frank Verheyen WINEG (Wissenschaftliches Institut der TK für Nutzen und Effizienz im Gesundheitswesen) WINEG Summer School September 2013, Hamburg

2 Definition Evidenzbasierte Medizin (EbM) Ziele der EbM Was ist wissenschaftliches Arbeiten? Vorgehensweise in der EbM - Generierung von wissenschaftlichen Informationen Bewertung wissenschaftlicher Literatur

3 Definition Evidenzbasierte Medizin (EbM)

4 Quality of Care " degree to which health services for individuals and populations increase the likelihood of desired health outcomes and are consistent with current professional knowledge " Lohr K, WHO,

5 Was ist evidenzbasierte Medizin (EbM)? Evidenzbasierte Medizin ist der gewissenhafte, ausdrückliche und vernünftige Gebrauch der gegenwärtig besten externen, wissenschaftlichen Evidenz für Entscheidungen in der medizinischen Versorgung individueller Patienten. In der Praxis bedeutet das: Integration individueller klinischer Expertise mit der bestverfügbaren externen Evidenz aus der systematischen Forschung. Sackett D, British Medical Journal

6 Zentrale Bedeutung der Anwendung von wissenschaftlicher Evidenz in der heutigen Medizin Angesichts der durch die Versorgungsforschung aufgezeigten Probleme einer unzureichenden Rezeption und Umsetzung wissenschaftlicher Evidenz in die Routineversorgung und angesichts der kaum mehr zu überblickenden Fülle medizinischer Informationen stellt die evidenzbasierte Medizin [...] eine dringend notwendige und zeitgemäße Form eines kritischen, effizienten und anwendungsbezogenen Informationsmanagements zur Optimierung der gemeinsamen Entscheidungsfindung von Arzt und Patient dar. Sachverständigenrat für die Konzertierte Aktion im Gesundheitswesen, Gutachten 2000/2001 6

7 Herausforderungen für eine qualitativ optimale Leistungserbringung Einseitige Informationsdarstellung (Publikationsbias) Therapiewahl häufig nicht wissenschaftlich gestützt Informationsflut Jährlich ca. 1 Mio. medizinische Publikationen in Fachzeitschriften weltweit Medizinisches Wissen verdoppelt sich alle 5 Jahre Begrenzte finanzielle Ressourcen im Gesundheitssystem Gleicher Zugang zu Gesundheitsleistungen und Vermeidung von Rationierung Erforderlich: Informationsmanagement und Qualitätssicherung Bartens W in: SZ Magazin 10/2008 7

8 Ziele der EbM

9 Ziele von EbM EbM unterstützt die Sammlung die Interpretation die Integration von validen, wichtigen und maßgeblichen Nachweisen (patientenbezogen, klinisch beobachtet, forschungsorientiert) Verbessert die Qualität klinischer Entscheidungen basierend auf aktuellem, internationalen Wissen Erhöht Effizienz, Effektivität und Sicherheit in der medizinischen Versorgung 9

10 Effectiveness vs. Efficacy Effectiveness (Wirksamkeit unter Alltagsbedingungen) Beschreibt die Wirksamkeit einer Maßnahme unter Routinebedingungen. Im Gegensatz zur Efficacy ( Wirksamkeit unter Idealbedingungen ) untersuchen Effectiveness-Studien die Frage: Wirkt die Maßnahme unter den Bedingungen der Routineversorgung? Efficacy (Wirksamkeit unter Idealbedingungen) Beschreibt die Wirksamkeit einer Maßnahme unter Idealbedingungen. Efficacy- Studien zeichnen sich durch hohe innere Validität aus, die Ergebnisse sind jedoch möglicherweise nur bedingt auf die Routineversorgung übertragbar. 10

11 Was ist wissenschaftliches Arbeiten?

12 Wie entsteht medizinisches Wissen? Grundlagenforschung Naturwissenschaftliche Begründung Biologische Modelle Kausalität: Ursache-Wirkungsbeziehung Empirische Forschung Statistische Zusammenhänge, statistische Kausalität Wahrscheinlichkeit von Ereignissen Einflussfaktoren, Indikatoren Beobachtungen Experimente, klinische Studien 12

13 Fragwürdiges medizinisches Wissen Beobachtung einzelner Phänomene ohne kausale Begründung aus unsystematischen Studien Pseudo-wissenschaftliche Untersuchungen verzerrte Darstellung der Ergebnisse falsche/ inadäquate Verwendung statistischer Verfahren Spekulationen Persönliche Meinungen (Einzelbeobachtungen) Placebo-Effekte durch Geldgeber/Auftraggeber verzerrte Ergebnisse 13

14 Die wichtigsten Ziele der medizinischen Forschung sind Wissenschaftlich gesichertes Wissen über Krankheiten, deren Ursachen, Diagnoseverfahren und Therapiemöglichkeiten steigern, um die Versorgung der Patienten zu verbessern gesicherte Diagnosen stellen adäquateste Therapie anwenden Nebenwirkungen vermeiden oder deren Anzahl verringern Maßnahmen zur Prävention, Rehabilitation und Gesundheitsförderung bewerten Medizinisches Wissen ist dabei ein stetiger Lernprozess, der sich laufend ändern kann 14

15 Was ist wissenschaftliches Arbeiten? Systematische Vorgehensweise Unterscheidung systematischer Effekte von zufälligen Effekten Nachweis statistisch signifikanter Effekte Darstellung medizinisch signifikanter und relevanter Effekte Die nachvollziehbare Darstellung der Ergebnisse stellt dabei einen unerlässlichen Stellenwert ein. Medizinisches Wissen basiert daher auf wissenschaftlichen Arbeiten 15

16 Vorgehensweise in der EbM - Generierung von wissenschaftlichen Informationen

17 Vorgehensweise der EbM erfolgt nach den Grundlagen der klinischen Epidemiologie* Fragestellung Literaturrecherche Evidenzbewertung Umsetzung Evaluation Übersetzung des klinischen Problems in eine beantwortbare Frage Strukturierte Informationsbeschaffung von relevanter internationaler Literatur Überprüfung der Literatur (externe Evidenz) auf ihre Validität Berücksichtigung der gewonnenen Erkenntnisse in der Therapieentscheidung Selbstkritik und ggf. Anpassung der bisherigen Vorgehensweise Therapieentscheidung Quelle: *Klinische Epidemiologie: Wissenschaft zur Untersuchung der Variabilität von Krankheitsverläufen und ihrer Abhängigkeit von diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen (Weiss 2006, Clinical Epidemiology) 17

18 Formulierung der Fragestellung: Eine Hilfe bietet das PICO-Schema Fragestellung Literaturrecherche Evidenzbewertung Umsetzung 5 Evaluation Therapieentscheidung PICO-Schema P I C O Patient population (Patient und sein Problem) Intervention (d.h. Behandlung) Comparison (Alternativmaßnahme oder keine Behandlung) Outcome, d.h. das Behandlungsziel (z.b. Mortalität, Lebensqualität) 18

19 Literaturrecherche 1 2 Fragestellung Literaturrecherche 3 Evidenzbewertung Ziel: Suche nach Evidenz in der wissenschaftlichen Literatur 4 5 Umsetzung Evaluation Literaturdatenbanken: Medline/ Pubmed DIMDI Cochrane Library OVID (BIOSIS, PSYCINFO) "Graue Literatur" Dissertationen, interne Berichte Zeitschriften ohne Peer Review Zitate in Fachzeitschriften Therapieentscheidung 19

20 Bewertung der externen Evidenz I Validität des Studiendesigns Fragestellung Literaturrecherche Evidenzbewertung Umsetzung Klassifikation der Evidenzgüte von Einzelstudien 5 Evaluation Therapieentscheidung Abnehmende Qualität der Information Evidenzstufe Ia Ib IIa IIb III IV Quelle: Evidenz-Typ wenigstens ein systematischer Review auf der Basis methodisch hochwertiger kontrollierter, randomisierter Studien (RCTs) wenigstens ein ausreichend großer, methodisch hochwertiger RCT wenigstens eine hochwertige Studie ohne Randomisierung (Kohortenstudie) wenigstens eine hochwertige Studie eines anderen Typs quasiexperimenteller Studien mehr als eine methodisch hochwertige nichtexperimentelle Studie (Fall-Kontroll-Studie) Expertenmeinungen (aus klinischer Erfahrung), Fall-Serien, beschreibende Studien 20

21 Bewertung der externen Evidenz II Empfehlungsgrade Fragestellung Literaturrecherche Evidenzbewertung Umsetzung 5 Evaluation Empfehlungsgrade zur Bewertung der Gesamtevidenz Therapieentscheidung Abnehmender Empfehlungsgrad Empfehlungsgrad A B C Güte der gesamten vorliegenden Evidenz zu einer Fragestellung Beruhend auf den Graden Ia und Ib des Evidenztyps, d.h. die Empfehlung stützt sich auf Veröffentlichungen guter Qualität, die mindestens eine randomisierte kontrollierte Studie enthalten. Beruhend auf den Graden IIa, IIb und III des Evidenztyps; d.h. die Empfehlung stützt sich auf gut angelegte, nicht randomisierte, klinische Studien. Beruhend auf Evidenzgrad IV, d.h. die Empfehlung leitet sich ab aus Berichten oder Meinungen von Expertenkreisen, Konsensuskonferenzen und/ oder klinischer Erfahrung anerkannter Autoritäten. Die Stufe C weist auf das Fehlen direkt anwendbarer klinischer Studien guter Qualität hin. 21 Quelle:

22 Anwendung der Evidenz in Einklang mit der klinischen Erfahrung und den Patientenpräferenzen Äußere Evidenz Welche Studien sind einzubeziehen? Kann die gefundene Evidenz bei der konkreten Fragestellung helfen? Fragestellung Literaturrecherche Evidenzbewertung Umsetzung Evaluation Therapieentscheidung In welchem Maß ist die ärztliche Erfahrung und Kompetenz mit einzubeziehen? Innere Evidenz EbM Patientenpräferenz Inwieweit sind Werte und Präferenzen von Patienten und Angehörigen zu berücksichtigen? Herausforderung der EbM: Die Gewichtung von äußerer und innerer Evidenz und von Patientenpräferenzen ist ein von vielen Einflüssen abhängiger Prozess Antes et al., Kommentierende Synopse zur Kosten-Nutzen-Bewertung

23 Evaluation Fragestellung Literaturrecherche Evidenzbewertung 4 Umsetzung 5 Evaluation Therapieentscheidung Selbstkritik und ggf. Anpassung der bisherigen Vorgehensweise! 23

24 Instrumente der EbM: Wissenstransfer der Evidenz in die therapeutische Praxis Leitlinien HTA-Berichte Ergebnisse der EbM Patienteninformationen Systematische Übersichtsarbeiten, z.b. Cochrane Reviews Grundlage für Nutzung der EbM in der Praxis Datenbanken mit der vorhandenen Evidenz 24

25 Abgrenzung der Begriffe EbM und HTA EbM (Evidence-based Medicine) Die bestmöglichen Fakten für die Behandlung von Patienten bereitstellen. Methode zur expliziten Darstellung von medizinischen Entscheidungen basierend auf systematischen Untersuchungen HTA (Health Technology Assessment) Bewertung von medizinischen Technologien im Hinblick auf Sicherheit, Effektivität, Effizienz, Evidenz, Kosten, Nutzen, ethischen sowie gesetzlichen Implikationen im Vergleich mit anderen Technologien Koordinierende Instanz für die Förderung von HTA Berichten ist das Deutsche Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI). 25

26 Bewertung wissenschaftlicher Literatur

27 Bewertung wissenschaftlicher Literatur Charakteristika wissenschaftlicher Studien Geplant detailliertes Prüfprotokoll Ausreichender Stichprobenumfang basierend auf reproduzierbaren, realistischen Annahmen und Berechnungen Formulierung klarer Zielkriterien: Haupt- und Nebenzielkriterien klinische Relevanz entsprechende Sensitivität und Spezifität Randomisierung mindestens eine Kontrollgruppe wenn möglich verblindet/ doppelt verblindet korrekte Durchführung des Studienprotokolls Geprüfte Datenqualität Hochwertige Statistische Analyse 27

28 CONSORT - Consolidated Standards of Reporting Trials Ziel: Standards, um Autoren von wissenschaftlichen Artikeln anzuleiten, die Darstellung der Ergebnisse korrekt und transparent darzustellen! 28 Moher et al. Das CONSORT Statement. 2001

29 CONSORT - Consolidated Standards of Reporting Trials 29 Moher et al. Das CONSORT Statement. 2001

30 CONSORT - Consolidated Standards of Reporting Trials 30 Moher et al. Das CONSORT Statement. 2001

31 CONSORT - Consolidated Standards of Reporting Trials Update 2010 Weitere Informationen Registrierung Studienprotokoll Finanzierung Beschreibung Reg.Nr und Name Studienregister Verfügbarkeit des Studienprotokolls Quelle der Finanzierung und weitere Unterstützung, Rolle des Sponsors 31 Moher et al. Das CONSORT Statement. 2001

32 Stichprobe Stichprobe Grundgesamtheit, Population Gruppe, über die eine Aussage gemacht werden soll Ein- und Ausschlusskriterien Repräsentative Stichprobe charakteristische Teilmenge für die Grundgesamtheit Stichprobenauswahl Randomisierung Stratifizierung Clusterbildung Stichprobengröße Repräsentativität der Stichprobe für die interessierende Grundgesamtheit muss gegeben sein 32

33 Beispiele: Studiendesigns Parallelgruppen Zwei oder mehrere unabhängige, aber vergleichbare Gruppen zeitlich parallel behandelt unterschiedliche Therapieformen Cross-over Eine Gruppe wird mit zwei oder mehreren aufeinander folgenden Therapien behandelt. Jeder Proband erhält jede Therapie aber in unterschiedlicher Reihenfolge Randomisierung der Reihenfolge (z.b. ACB, BAC, BCA, CAB, CBA) Carry-over-Effekte! Faktorielles Design Kombination von zwei oder mehreren Einflussfaktoren Wechselwirkungen überprüfbar 33

34 Beispiel: Parallelgruppenstudie z.b. Untersuchung der Wirksamkeit eines neuen blutdrucksenkenden Medikaments im Vergleich zur Standardtherapie ( Kontrollgruppe); oder auch Placebo Nullhypothese H0: die beiden Therapien sind gleich wirksam z.b. ist die Änderung des diastolischen Blutdrucks durchschnittlich in beiden Gruppen gleich hoch Die Ungültigkeit der Nullhypothese ist zu beweisen! Alternativhypothese H1: die beiden Therapien sind unterschiedlich stark wirksam Voraussetzung für diese Untersuchung ist, dass beide Gruppen in ihren wesentlichen Baseline-Eigenschaften übereinstimmen! 34

35 Randomized Controlled Trial (RCT) Randomisiert Zufällige Zuteilung zu einer Therapieform Stratifizierung Kontrolliert Mindestens eine Kontrollgruppe z.b. Vergleich mit Standardtherapie, Placebo-Kontrolle Statistische Vergleichbarkeit der wesentlichen Merkmale beider Gruppen (Baseline-Analyse) Verblindet offen Einfach verblindet: Patient weiß nicht, welche Therapie er bekommt Doppelt verblindet: Patient und Arzt wissen nicht, welche Therapie der Patient bekommt 35 Quelle: Gordis L. Epidemiologie. 2001

36 Randomisierung zufällige Zuordnung eines Subjektes einer Stichprobe zu einer der Gruppen des Einflussfaktors z.b. anhand eines Zufallsgenerators Ziel: Vermeidung eines Selection bias jedes Subjekt hat die gleiche Chance zufällig einer Gruppe zugeteilt zu werden Stichprobe (N=100) Randomisierung Randomisierung Therapie A N=50 Therapie B N=50 36

37 Interne vs. externe Validität Interne Validität Vermeidung von möglichen Fehlern bei der Planung, Durchführung, Analyse und Präsentation Externe Validität Generalisierbarkeit und Übertragbarkeit der Ergebnisse Ein- und Ausschlusskriterien 37

38 Mögliche Verzerrungen (Biases) Bias = systematische Abweichung, Verzerrung Selection bias (Auswahl der Teilnehmer) Vermeidung durch Randomisierung Measurement bias (Erhebung der Endpunkte) Vermeidung durch Verblingung Attrition bias (Verlust von Teilnehmern) Drop-outs Responder bias Publication bias Interpretationsbias Je geringer das Risiko für bias in einer Studie, desto valider die Ergebnisse 38

39 Was wird gemessen? Zielgröße(n) Haupt- und Nebenzielgrößen Einflussgröße(n) können Einfluss auf die Zielgröße(n) haben Störgröße(n) nicht von primären Studieninteresse können das Studienergebnis jedoch beeinfluss bzw. verzerren (biases) Störgröße Einflussgröße System Zielgröße 39

40 Ergebnisse wissenschaftlicher Studien Patientenrelevante Endpunkte Mortalität Morbidität Lebensqualität Surrogatpunkte nicht so aussagekräftig wie patientenrelevante Endpunkte werden häufig als Ersatz für patientenrelevante Endpunkte verwendet positive bzw. negative Veränderung im Surrogatpunkt muss mit entsprechender Veränderung im patientenrelevanten Endpunkt einhergehen 40

41 Kohortenstudie vs. Fall-Kontroll-Studie Design einer Kohortenstudie Exponiert nicht Exponiert Entwickeln Krankheit Entwickeln Krankheit nicht Entwickeln Krankheit Entwickeln Krankheit nicht 41 Quelle: Gordis L. Epidemiologie. 2001

42 Kohortenstudie vs. Fall-Kontroll-Studie Design einer Kohortenstudie Exponiert Nicht exponiert Exponiert Nicht exponiert Krankheit keine Krankheit "Fälle" "Kontrollen" 42 Quelle: Gordis L. Epidemiologie. 2001

43 Bewertung wissenschaftlicher Literatur ? Die valide und aussagekräftige Bewertung von Interventionen erfordert qualitativ hochwertige und in einer hohen Anzahl verfügbare Evidenz! 43

44 Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA) Der G-BA wurde am 1. Januar 2004 durch das Gesetz zur Modernisierung der Gesetzlichen Krankenversicherung (GMG) errichtet. Seit dem 1. Juli 2008 werden alle Entscheidungen in einem einzigen sektorenübergreifend besetzten Beschlussgremium für ambulante, ärztliche und zahnärztliche, sowie stationäre Belange getroffen. 44 Quelle:

45 IQWIG

46 Das Deutsche Cochrane Zentrum "Das Deutsche Cochrane Zentrum (DCZ) ist seit März 1999 eine Entität der Cochrance Collaboration (CC), eines internationalen Netzwerkes von Ärzten, Wissenschaftlern, Methodikern, etc. Die Hauptaufgabe der Cochrane Collaboration ist die Erstellung, Verbreitung und Aktualisierung von systematischen Übersichtsarbeiten in der Medizin. Diese Übersichtsarbeiten werden in der Datenbank The Cochrane Library veröffentlicht und bieten Akteuren im Gesundheitswesen eine wissenschaftlich fundierte Informationsgrundlage, um den aktuellen Stand der klinischen Forschung in kurzer Zeit objektiv beurteilen zu können. Das Deutsche Cochrane Zentrum vertritt die Cochrane Collaboration im deutschen Sprachraum und ist Anlaufstelle für Interessenten. Es ist zuständig für Deutschland, Österreich, Teile der Schweiz, Liechtenstein sowie auch für Tschechien, Slowakei und Ungarn." Quelle: 46

47 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! 47 47

48 Internetquellen Das Deutsche Cochrane Zentrum Ärztliches Zentrum für Qualität in der Medizin Deutsches Institut für Medizinische Dokumentation und Information CONSORT Der Gemeinsame Bundesausschuss