Keynote Lecture: Von der efficacy zur effectiveness Nutzenbewertung auf Basis der evidenzbasierten Medizin

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1 ADKA Wissenschaftlicher Kongress und Mitgliederversammlung Keynote Lecture: Von der efficacy zur effectiveness Nutzenbewertung auf Basis der evidenzbasierten Medizin Prof. Dr. Gerd Glaeske Universität Bremen, Zentrum für Sozialpolitik (ZeS) Kein Interessenskonflikt im Sinne der Uniform Requirements for Manuscripts submitted to Biomedical Journals der ICMJE 1 Mainz, 11. Mai 2012

2 Arzneimittelversorgung Fakten und Rahmenbedingungen Die Arzneimitteltherapie ist die am häufigsten angewendete therapeutische Intervention richtig angewendet gehört sie auch zu den effizientesten Verordnungsvoraussetzung in der GKV: Zulassung durch das BfArM, ansonsten off-label-use Mit dem demografischen Wandel und der stärkeren Verlagerung der medizinischen Versorgung in den ambulanten Sektor wird das Ausmaß der Arzneimitteltherapie wachsen Durch Spezialpräparate (z.b. bei MS, Rheumatoider Arthritis, Onkologie u.a. ) steigen die Ausgaben seit Jahren deutlich an 27% der Ausgaben für 2,6% der VO (v.a. Biopharmazeutika) 2

3 Anforderungen im 5. Sozialgesetzbuch (SGB V): Evidenz, Fortschritt, Effizienz 2 Abs.1 SGB V: Die Krankenkassen stellen den Versicherten die im Dritten Kapitel genannten Leistungen unter Beachtung des Wirtschaftlichkeitsgebots ( 12) zur Verfügung, soweit diese Leistungen nicht der Eigenverantwortung der Versicherten zugerechnet werden. Behandlungsmethoden, Arznei- und Heilmittel der besonderen Therapierichtungen sind nicht ausgeschlossen. Qualität und Wirksamkeit der Leistungen haben dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse zu entsprechen und den medizinischen Fortschritt zu berücksichtigen. 12 Abs.1 SGB V (Wirtschaftlichkeitsgebot): Die Leistungen müssen ausreichend, zweckmäßig und wirtschaftlich sein; sie dürfen das Maß des Notwendigen nicht überschreiten. Leistungen, die nicht notwendig oder unwirtschaftlich sind, können Versicherte nicht beanspruchen, dürfen die Leistungserbringer nicht bewirken und die Krankenkassen nicht bewilligen. 3

4 Anstieg der Leistungsausgaben in der GKV 4

5 Die Zulassung ist kein Beleg für patientenorientierten Nutzen Drei Anforderungen für die Zulassung: Nachweis der Wirksamkeit, der Unbedenklichkeit und der pharmazeutischen Qualität, absolute Entscheidung, zu selten Prüfungen gegen den Standard Geringe Patientenorientierung in Zulassungsstudien, eingeschlossene Populationen nur bedingt vergleichbar mit den Patienten in der Regelversorgung ( real life ) Zulassungs-Wirksamkeit (efficacy) nicht gleichzusetzen mit patientenorientiertem Nutzen (effectiveness) Missverständnis durch den 25, 2 Abs. 5: Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung nur versagen, wenn das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist. Dagegen Anforderungen der GKV : Evidenz und Effizienz im Vergleich, relative Entscheidung 5

6 Markteinführung neuer Arzneistoffe in therapeutisch innovativen und technologisch verbesserten Arzneimitteln (nach Schwabe/Paffrath) Jahr Gesamtzahl Innovative Wirkstoffe Klasse A (Anteil in %) Verbesserun g Klasse B (Anteil in %) (33,33%) 10 (47,62%) (37,50%) 9 (28,13%) (27,50%) 13 (32,50%) (19,51%) 9 (21,95%) (34,29%) 5 (14,29%) (37,93%) 2 (6,90%) (41,94%) 9 (29,03%) (45,45%) 7 (21,21%) (35,71%) 5 (17,86%) (41,18%) 3 (17,65%) Keine Verbesserung Innovative Wirkstoffe Klasse A (45,45%) 3 (9,09%) (47,62%) 2 (9,52%) Verbesserung Klasse B (62,96%) 8 (29,63%) (54,84%) 4 (12,90%) (41,38%) 7 (24,14%) 6 Gesamt (39,51%) 96 (21,43%)

7 Industrieumsätze der führenden Arzneimittel in Deutschland (2011) Rang Präparat (Wirkstoff) Anwendungsgebiet Umsatz 2011 in Mio. Euro Quelle: nach IMS Health (2012) + / - gegenüber 2010 in Prozent 1 Humira (Adalimumab) Rheuma u.a. 415,2 +15,6 2 Enbrel (Etanercept) Rheuma u.a. 307,3 +6,9 3 Glivec (Imatinib) Krebs 245,8 +7,6 4 Spiriva (Tiotropium) COPD 233,1 +8,1 5 Rebif (Interferon β-1a) MS 228,6 +7,1 6 Seroquel (Quetiapin) Schizophrenie u.a. 223,9 +28,9 7 Lyrica (Pregabalin) Epilepsie / Neuropathie 216,3 +15,7 8 Symbicort (β-2 + Corticoid) Asthma / COPD 194,6-6,3 9 Avonex (Interferon β-1a) MS 157,5 +2,0 10 Lucentis (Ranibizumab) Netzhauterkrankungen 153,2 +100,0 11 Viani (β-2 + Corticoid) Asthma / COPD 148,5-15,1 12 Inegy (Simvastatin + Ezetimib) Lipidsenker 145,3-3,2 13 Lantus (Analog-Insulin) Diabetes 139,0 +5,9 14 Clexane (Enoxaparin) Thromboseprophylaxe 137,8 +17,5 15 Zyprexa (Olanzapin) Schizophrenie u.a. 132,3 +99,2 16 Copaxone (Glatiramer) MS 132,2-29,9 17 Truvada (Emtricitabin + Tenofovir) HIV / AIDS 131,7 +38,6 18 Betaferon (Interferon β-1b) MS 128,1 +2,2 19 Keppra (Levetiracetam) Epilepsie 127,3-3,4 20 Targin (Oxycodon + Naloxon) Starke Schmerzen 111,7 +13,9 Gesamtmarkt Industrieumsatz ,4 +1,5 Gesamtpackungsmarkt ,53 Mrd. Packungen +1,0 7

8 Evidenz? - Beispiele Seroquel und Lyrica Quetiapin (Seroquel ) atypisches Neuroleptikum CATIE-Studie (praxisnah angelegter, firmenunabhängiger 18-monatiger Vergleich atypischer Neuroleptika mit klassischem Neuroleptikum Perphenazin): Atypika wie Quetiapin haben keinen Wirkvorteil! Lieberman et al. (2005) NEJM; 353: Pregabalin (Lyrical ) Antiepileptikum mit Haupteinsatzgebiet Neuropathische Schmerzen Bei diabet. Neuropathie Mangel an Vergleichsdaten, bisher nur placebokontrollierte Studien publiziert Finnerup et al. (2010) Pain; 150: Es ist unklar, ob Pregabalin Vorteile hat im Vergleich zu Gabapentin (oder Amitriptylin) Chong & Hester (2007) Drugs; 67: Lyrica befindet sich auch 2012 auf der Me-too-Liste der KV Nordrhein 8

9 Kastelein et al.; NEJM, 358 (14): (2008) 9

10 Evidenzbasierte Medizin (EbM ; evidence based medicine ) im Mittelpunkt steht der Vergleich! der gewissenhafte, ausdrückliche und vernünftige Gebrauch der gegenwärtig besten externen wissenschaftlichen Evidenz für Entscheidungen in der medizinischen Versorgung individueller Patientinnen und Patienten. EbM umfasst die systematische Suche nach der relevanten Evidenz in der medizinischen Literatur für ein konkretes klinisches Problem, die kritische Beurteilung der Validität der Evidenz nach klinisch epidemiologischen Gesichtspunkten sowie die Bewertung der Größe des beobachteten Effekts sowie die Anwendung dieser Evidenz auf den konkreten Patienten unter Berücksichtigung der klinischen Erfahrung und der Vorstellungen der Patienten 10 (Quelle: EbM-Netzwerk)

11 Quantitative Methoden: EbM Stufen externer Evidenz Ia Meta-Analyse randomisierter Studien Ib Mindestens eine randomisierte Studie Ic Alles-oder-Nichts-Fallserien IIa IIb III IV V Meta-Analyse nicht-randomis. Studien Mindestens eine gut angelegte, kontrollierte Studie ohne Randomisierung Fall-Kontroll-Studien Fall-Serien, Fallberichte Expertenmeinung, klinische Erfahrung eines Kollegen, Tierexperimente, etc. Aus: Sackett DL, et al.: Evidence-based Medicine. 2nd Ed. Churchill-Livingstone,

12 Folgen von evidenzbasierten Nutzenbewertungen - Beispiel: Glitazone bei Typ-2-Diabetes Verordnungsausschluss per G-BA- Beschluss 12 IQWiG- Abschlussbericht vom : Langzeitanwendung nicht genügend erprobt Vorteil der Glitazone bei Unterzuckerungen Aber: Mögliche Nachteile: Herzversagen, Ödeme, Knochenbrüche Keine Belege für Zusatznutzen bei Sterblichkeit und vaskulären Folgekomplikationen

13 Folgen von evidenzbasierten Nutzenbewertungen - Beispiel: Glinide bei Typ-2-Diabetes IQWiG- Abschlussbericht vom : Keine Langzeitstudien vorhanden Weder Nutzen noch Schaden bei kardiovaskulären Ereignissen bestimmbar Vergleich mit anderen Therapien nur teilweise möglich BMG weist G-BA-Antrag zum Verordnungsausschluss im März 2011 ab (Begründung: Unzweckmäßigkeit und Unwirtschaftlichkeit der Glinide nicht nachgewiesen!) -> Glinide bleiben VO-fähig 13

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15 Die derzeitige Situation in der Onkologie Kosten für onkologische Arzneimittel entwickeln sich schneller als Nutzennachweise Defizite in Zulassungsstudien bekannt: Design, fragliche Endpunkte, vorzeitiger Abbruch, Beobachtungsdauer, Risiken, publication bias Statistische Signifikanz nicht gleichbedeutend mit klinischer Relevanz, neue Wirkstoffe nicht gleichbedeutend mit therapeutischer Innovation Vergleich mit bisherigem Therapiestandard häufig unzureichend Externe Validität oftmals fraglich (Selektionsbias, nicht-repräsentative Populationen, keine relevanten Endpunkte) Bei der Zulassung liegt in den meisten Fällen ein efficacyeffectiveness-evidence-gap vor 15

16 Health Technology Assessment: Efficacy vs. Effectiveness Efficacy explanatory trials highly selected populations comparator: placebo outcomes: clinical, morbidity, mortality, adverse effects what it says on the packet Effectiveness pragmatic trials few exclusions comparator: current (best) practice outcomes: patient-focused, down-stream resources the real life effect Evidence Gap 16

17 Auch Effektivitätsverluste mindern der patientenorientierten Nutzen Effektivitätsverluste medizinischer Hilfspotenziale durch Transfer, Implementierung und Umsetzung Klinische Studie vs. real life Maximale Effektivität Transfer- und Implementierungs- Verluste Reduzierte Effektivität Transfer- und Implementierungs -Verluste Umsetzungs- Verluste Rest- Effektivität Quelle: SVR

18 Neue Arzneimittel # : zulassungsrelevante Studien (Quelle: EPAR) Patientennutzen? (European Public Assessment Report; Eichler et al., 2010) Jahr Aktive Vergleichsbehandlung* Placebo Endpunkt patientenrelevant** Endpunkt nicht patientenrelevant 2009 (34) (24) Gesamt (58) # Impfstoffe und orphan drugs nicht berücksichtigt. * aktive Vergleichsbehandlung: mindestens eine der Zulassungsstudien hatte einen Arm mit Vergleichsbehandlung. **Endpunkt patientenrelevant: mindestens eine der Zulassungsstudien erhob einen patientenrelevanten Endpunkt. 18

19 Wie viele Patienten werden benötigt, um UAWs zu entdecken? Onkologie Inzidenz Zahl der exponierten Pat. 1:100 häufig 300 1:1,000 gelegentlich 3,000 1:10,000 selten 30,000 1:100,000 sehr selten 300,000 1:1,000,000 3,000, (gelegentliche), seltene, sehr seltene UAWs nicht entdeckt

20 Biopharmazeutika: Sicherheit betreffende regulatorische Maßnahme bei 29% innerhalb von 10 Jahren 20

21 Zugelassen und in dieser Zulassung zurückgenommen 21

22 Veränderungen der Zulassungsentscheidung nach fast 3 Jahren Therapie U S Department of Health and Human Services FDA, U S Food and Drug Administration FDA NEWS RELEASE For Immediate Release: Dec. 16, 2010 Media Inquiries: Erica Jefferson, , erica.jefferson@fda.hhs.gov Consumer Inquiries: 888-INFO-FDA FDA begins process to remove breast cancer indication from Avastin label Drug not shown to be safe and effective in breast cancer patients (Zulassung 2008) The U.S. Food and Drug Administration announced today that the agency is recommending removing the breast cancer indication from the label for Avastin (bevacizumab) because the drug has not been shown to be safe and effective for that use. 22

23 Kosten-Nutzen-Bewertung von Arzneimitteln ( 35b SGB V) Patientenorientierter Nutzen im Fokus Beim Patienten-Nutzen sollen insbesondere die Verbesserung des Gesundheitszustandes, eine Verkürzung der Krankheitsdauer, eine Verlängerung der Lebensdauer, eine Verringerung der Nebenwirkungen sowie eine Verbesserung der Lebensqualität, bei der wirtschaftlichen Bewertung auch die Angemessenheit und Zumutbarkeit einer Kostenübernahme durch die Versichertengemeinschaft, angemessen berücksichtigt werden 23

24 Fast jährlich Reformen im Gesundheitswesen 24 Quelle: Milz (2011) AMNOG und die Welt der Pharma-Rabatte

25 Nutzenbewertung und Preisgestaltung in der GKV nach dem AMNOG 25 Quelle: Bundesministerium für Gesundheit,

26 Nutzenbewertung von AM mit neuen Wirkstoffen ( 35a SGB V) Der Gemeinsame Bundesausschuss bewertet den Nutzen von erstattungsfähigen Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen. Hierzu gehört insbesondere die Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, des Ausmaßes des Zusatznutzens und seiner therapeutischen Bedeutung 26

27 Nutzenbewertung von AM mit neuen Wirkstoffen ( 35a SGB V) Die Nutzenbewertung erfolgt auf Grund von Nachweisen des Herstellers, zusammengefasst in einem Dossier, welches er bei Markteinführung des Arzneimittels an den G-BA zu übermitteln hat. Das Dossier muss Angaben zu folgenden Punkten enthalten: 1. zugelassene Anwendungsgebiete, 2. medizinischer Nutzen, 3. medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, 4. Anzahl der Patienten und Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht, 5. Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung, 6. Anforderung an eine qualitätsgesicherte Anwendung. 27

28 Zum Ausmaß des (Zusatz-)Nutzens 1. erheblicher Zusatznutzen ( nachhaltige und bisher nicht erreichte große Verbesserung) 2. beträchtlicher Zusatznutzen ( deutliche Verbesserung) 3. geringer Zusatznutzen ( moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung) 4. ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar 5. kein Zusatznutzen belegt 6. der Nutzen des zu bewertenden Arzneimittels ist geringer als der Nutzen der zweckmäßigen Vergleichstherapie 28 Quelle: Bundesministerium für Gesundheit,

29 Erster G-BA-Beschluss zu einem Zusatznutzen vom : Ticagrelor (Brilique ) Quelle: (letzter Zugriff: ) 29

30 Information ist wichtig für stationär und ambulant tätige ÄrztInnen und PatientInnen 30

31 Erstmals Preisverhandlungen für Arzneimittel Die Preisverhandlungen für Brilique (Ticagrelor) haben am Montag, den begonnen: erstes Treffen zwischen dem Hersteller AstraZeneca und dem GKV-Spitzenverband 31

32 Frühe Nutzenbewertung nach 35a SGB V: Übersicht der Wirkstoffe Quelle: (letzter Zugriff: ) 32

33 Kosten-Nutzen-Bewertung von Arzneimitteln ( 35b SGB V) Die Bewertung erfolgt durch Vergleich mit anderen Arzneimitteln und Behandlungsformen unter Berücksichtigung des therapeutischen Zusatznutzens für die Patienten im Verhältnis zu den Kosten; Basis für die Bewertung sind die Ergebnisse klinischer Studien sowie derjenigen Versorgungsstudien, die mit dem Gemeinsamen Bundesausschuss nach Absatz 2 vereinbart wurden Abs. 2: Der G-BA kann mit dem pharmazeutischen Unternehmer Versorgungsstudien und die darin zu behandelnden Schwerpunkte vereinbaren. Die Frist zur Vorlage dieser Studien bemisst sich nach der Indikation und dem nötigen Zeitraum zur Bereitstellung valider Daten; sie soll drei Jahre nicht überschreiten. Das Nähere regelt der Gemeinsame Bundesausschuss in seiner Verfahrensordnung. Die Studien sind auf Kosten des pharmazeutischen Unternehmers bevorzugt in Deutschland durchzuführen. 33

34 Wir brauchen methodisch gute Studien! Das AMNOG wird die Qualität von Zulassungsstudien verbessern dennoch werden viele Frühbewertungen keine endgültigen Entscheidungen über den Zusatznutzen ermöglichen! Daten zur efficacy liegen vor, sie reichen aber oft nicht zur Bestimmung der effectiveness Qualität der Versorgung, Effizienz und Patientenorientierung müssen durch eine methodisch adäquate Evaluation und kontrollierte Einführung neuer Produkte verbessert werden Erforderlich sind wissenschaftsinitiierte, arztinduzierte, versorgungsrelevante und vor allem GUTE Studien und Forschung nach der Zulassung (SVR: 0,1% GKV Ausgaben ~ 170 Mio. p.a.) Studien der Versorgungsforschung für eine obligatorische Spätbewertung (z.b. nach 3 Jahren) sind oftmals unverzichtbar! 34