Lyme oder nicht Lyme?

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1 Lyme oder nicht Lyme? Die Diagnostik einer Lyme-Borreliose bleibt eine Herausforderung Dr. med. Michael Trummler AUS DEM LABOR BIOANALYTICA 1977 wurde mit der Lyme-Arthritis eine rheumatologische Facette einer infektiösen Multisystemerkrankung beschrieben, deren übrige Hauptmanifestationen schon länger als einzelne Entitäten bekannt waren (1). Die Acrodermatitis chronica atrophicans (ACA) bereits 1883 von Buchwald erwähnt, das Erythema migrans (EM) 1909 vom Schweden Afzelius, die lymphozytäre Choriomeningitis 1922 durch die französischen Neurologen Garin und Bujadoux, 1941 durch den deutschen Neurologen Bannwarth publiziert. Mit der Entdeckung des ursächlichen Agens, Borrelia burgdorferi 1982 durch den Schweizer Willy Burgdorfer, konnten diese einzelnen Symptome dann derselben Erkrankung, der «Lyme-Borreliose» zugeordnet werden. Der Erreger Die Spirochäte Borrelia burgdorferi ist ein spiralförmiges gram-negatives Bakterium, ca. 25 um lang und 0.2 um im Durchmesser. Eine äussere Membran umhüllt einen Protoplasmazylinder, der eine Vielzahl von Flagellen trägt, welche der Fortbewegung dienen. Sowohl auf den Flagellen wie auch auf der äusseren Membran vor allem sitzen verschiedene Antigene, welche im Wirt eine Immunantwort hervorrufen und diagnostisch genützt werden können. Die ausgesprochene Variabilität dieser Antigene erschwert sowohl die Immunabwehr wie auch die Diagnostik und ist auch für die klinisch unterschiedlichen Verläufe mitverantwortlich. Molekularbiologisch lassen sich zudem zur Zeit 18 verschiedene Genospezies von Borrelia burgdorferi unterscheiden, so dass allgemein von B. burgdorferi sensu lato gesprochen wird. Darin subsummiert sind u.a. die pathogenen B. afzelii, B. garinii, B. burgdorferi sensu strictu, B. spielmanii und B. bavariensis sowie die möglicherweise pathogenen B. valaisiana und B. lusitaniae (2). In Europa ist die ganze Erregervielfalt vorhanden, B. afzelii und garinii am häufigsten, in Amerika wurde bisher nur B. burgdorferi sensu stricto nachgewiesen. Einzelne Genospecies finden sich gehäuft bei bestimmten klinischen Manifestationen, so B. afzelii vorwiegend beim EM und beinahe ausschliesslich bei der ACA, B. garinii vor allem bei Infektionen des Nervensystems und B. burgdorferi s.s. gehäuft bei den Arthritiden (Organotropismus). Ebenso gibt es Hinweise darauf, dass spezifische Stämme gehäuft bei Antibiotika-refraktären Lyme-Arthritiden In der Schweiz ist das EM das weitaus häufigst angetroffene Symptom (Fig. 1), es entwickelt sich in ca. der Hälfte bis 2/3 der Borrelieninfektionen als pathognomonisches Zeichen des frühen lokaligefunden werden (3). Reinfektionen bzw. auch Koinfektionen durch Zecken, welche mit multiplen Borrelienspezies, aber auch andern Erregern infestiert sind (4), sind möglich (5) und können das klinische Symptomen-Spektrum entsprechend erweitern. Diese Erregervielfalt in Europa erschwert übrigens sehr, Schlussfolgerungen aus amerikanischen Studien direkt auf europäische Verhältnisse zu übertragen. Transmission von Borrelia burgdorferi Von den über 800 Zeckenarten weltweit, sind in der Schweiz nur einige wenige heimisch. Am weitesten verbreitet sind die Schildzecken mit ihrem Hauptvertreter Ixodes ricinus («Holzbock»). Aus Eiern schlüpfen die Larven (3 Beinpaare, ca. 1 mm gross). Nach einer Blutmahlzeit, meist auf Kleintieren wie Mäusen, Eidechsen, entwickelt sich die Larve zur Nymphe (4 Beinpaare, 2 3 mm gross), welche wiederum nach einer Blutmahlzeit sich zum Adulttier, männlich oder weiblich, wandelt. Nach einer weiteren Abb. 1. Kopulierendes Zeckenpaar (Männchen klein, mit Schild über ganzen Hinterleib, vollgesogenes Weibchen, auf dem Rücken liegend). Fotografie: Michael Trummler Blutmahlzeit legt das Weibchen nach Kopulation (Abb. 1) einige Tausend Eier ab und stirbt. Das Reservoir für Borrelia befindet sich sowohl in der Zecke wie auch in den Wirtstieren, aus denen die Zecke beim Saugen Borrelien aufnimmt. Der Saug- bzw. Stechapparat besteht aus dem Hypostoma mit Widerhaken und der Chelicerenscheide. Nachdem ein geeigneter Platz auf dem Wirtstier gefunden wurde (weiche Haut, schlecht abstreifbar) wird mit Hilfe der Cheliceren die Haut geritzt, durch den entstandenen Defekt versenkt die Zecke ihren Stechapparat und verankert ihn in der Subcutis. Zeckenstiche sind nicht schmerzhaft. Borrelien aus dem Mitteldarm der Zecke wandern in der Folge in die Speicheldrüsen. Mit dem Speichel, den die Zecke, um überschüssige Flüssigkeit loszuwerden, in den Wirt zurückgibt, werden Borrelien übertragen. Dies findet bei Ixodes ricinus erst ca Stunden nach Saugbeginn statt (tierexperimentelle Studien) (6), so dass abendliches Absuchen und Entfernen der Zecke eine Infektion sehr unwahrscheinlich macht. Die Prävalenz von Borrelia in den Larven beträgt ca. 5% (transovarielle Infektion), in den Nymphen ca. 25%, bei Adulttieren je nach Region in Einzelfällen bis zu 100%. Durchschnittlich dürfte jede 3. bis 4. Zecke in der Schweiz Borrelienträgerin sein (4). Die Infektionswahrscheinlichkeit nach einem Zeckenstich beträgt nur wenige Prozent, wovon nicht alle auch klinisch symptomatisch werden (7, 8), so dass eine prophylaktische Antibiotikagabe, die in Hochendemiegebieten die Wahrscheinlichkeit für eine Infektion senken kann, in der Regel nicht indiziert ist. Klinische Symptomatik Entsprechend der saisonalen Aktivität der Zecken sind Frühmanifestationen mehrheitlich zwischen Frühling bis Herbst zu beobachten. Da eine Durchschnittstemperatur von 7 über 5 Tage aber ausreichend ist, dass Zecken aktiv werden, ist mit einem EM auch in einem milden Winter durchaus zu rechnen. Spätmanifestationen wie die Lyme-Arthritis sind aufgrund der langen Latenzzeiten Jahreszeiten-unabhängig anzutreffen. In der Frühphase kann es zu unspezifischen, wechselnden Allgemeinsymptomen kommen, wie subfebrile Temperaturen, Kopfschmerzen, Abgeschlagenheit, Myalgien. Diese können ein EM begleiten, diesem aber auch isoliert vorangehen. 70 Luzerner Arzt 109/2017

2 Jahr Total Total (100%) (100%) (100%) (100%) % % % % Erythema chronicum migrans Lymphocytoma benignum Acrodermatitis chronica atrophicans Neuropathie Kardiopathie Arthropathie Fibromyalgie chronic fatique syndrom Fig. 1 Symptomhäufigkeit aus Sentinella-Daten (BAG-Bulletin 42/11). sierten Infekts (Tage bis einige Wochen nach Zeckenstich). Rötungen um die Stichstelle bis ca. 2 cm Durchmesser können noch als Reaktion auf den Stich per se interpretiert werden, grossflächigere Rötungen bzw. im Verlauf zunehmende Rötung oder Ringbildung durch zentrale Abblassung sind als EM zu werten. Ein EM schuppt und juckt in der Regel nicht. Unbehandelt persistiert ein EM bis mehrere Wochen, selten über Monate und heilt dann spontan ab. Da Spontanverläufe heute kaum mehr beobachtet werden können, wissen wir aus alten Studien, dass in bis zu 80% der unbehandelten EM- Fälle Spätmanifestationen einer Lyme- Borreliose folgen (9). Im frühen Stadium des EM können aus rheumatologischer Sicht begleitende Myalgien oder milde Arthralgien auftreten. Mit Fortschreiten der Infektion (Wochen bis mehrere Monate) kommt es zum Befall weiterer Organsysteme (Meningoradikuloneuritis, Borrelien-Lymphozytom, Karditis (in Europa selten), Myositis und andere). Die frühe Neuroborreliose präsentiert sich meist 4 6 Wochen nach Zeckenstich als radikuläres Schmerzsyndrom, nächtlich betont, nicht selten mit einer Hyperästhesie, dass auch Berührung mit der Bettdecke als unangenehm empfunden wird. Paresen der Hirnnerven (v.a. N. fazialis (falls bilateral, dann beinahe pathognomonisch), seltener abducens und oculomotorius), aber auch peripherer Nerven kommen in etwa 60% der Fälle vor. Bei Kinder fehlt die radikuläre Symptomatik oft, sie zeigen meist eine Hirnnervenparese (vor allem Fazialis) neben der lymphozytären Meningitis. Eine Lyme-Karditis äussert sich in AV-Überleitungsstörungen unterschiedlichen Grades, seltener andere Rhythmusstörungen bzw. einer Perimyokarditis. Das Borrelien-Lymphozytom stellt sich als bläulich-livide Schwellung dar, typischerweise am Ohrläppchen oder an den Mamillen und wird vor allem bei Kindern und Jugendlichen angetroffen. Spätmanifestationen einer Lyme- Borreliose sind in erster Linie die Lyme- Arthritis bzw. die ACA. Von einer späten Neuroborreliose sprechen wir bei Symptomendauer > 6 Monate. Das periphere Nervensystem ist in Europa mit einer Polyneuropathie, fast immer zusammen mit einer ACA beteiligt. Zentral kommt eine progressive Enzephalomyelitis mit Tetraspastik, spastisch-ataktischen Gangstörungen sowie Blasenentleerungsstörungen als neurologische Spätfolge vor, ist aber wie eine cerebrale Vaskulitis sehr selten. Die Lyme-Arthritis ist gekennzeichnet durch einen mono- bzw. asymmetrisch oligoarthritischen Befall vor allem grösserer Gelenke, intermittierend und typischerweise wandernd auftretend. Hauptsächlich betroffen sind Knie- und Ellbogengelenk, aber auch Sprung- und Handgelenke. Gelegentlich können auch die Finger oder Zehen involviert sein, auch unter dem Bild einer Daktylitis. Die Dauer unbehandelter Arthritisschübe schwankt zwischen Tagen bis etliche Wochen, Symptom-freie Intervalle meist mehrere Monate bis Jahre. Klinisch imponiert vor allem Schwellung, weniger Schmerz oder entzündliche Zeichen. Die ausgeprägte Schwellung kann zur Ausbildung einer Baker-Zyste führen. Koinzident zur Arthritis leiden Patienten nicht so selten an einer ACA. Dabei handelt es sich um eine primär an den Streckseiten gelegene Hautveränderung, initial livid-ödematös geschwollen, welche über die Jahre zunehmend atrophiert, so dass schliesslich eine gefältelte, dünne «Zigarettenpapier»-ähnliche Haut mit deutlicher Venenzeichnung resultiert. Gelegentlich können auch Rheumaknoten-ähnliche juxtaartikuläre Knötchen gesehen werden. Eine primär axonale Polyneuropathie ist an den betroffenen Extremitäten in bis zu 40% nachweisbar. Nach adäquater Therapie einer Borrelien-Arthritis verschwindet die Symptomatik im Verlauf des nächsten halben Jahres. Therapieversager sind selten, bei erneutem späterem Auftreten einer Arthritis handelt es sich in der Regel um eine Reinfektion, nicht um eine Reaktivierung (10,11). Eine Borrelieninfektion hinterlässt keine Immunität. In diesem Rahmen soll nur kurz das Post-Lyme-Syndrom erwähnt werden, ein Komplex unspezifischer Symptome wie Müdigkeit, Schmerzen muskuloskelettal sowie kognitive Beschwerden, welche nach >6 Monaten nach adäquat therapierter Lyme-Borreliose auftreten können bzw. persistieren. Prolongierte weitere antibiotische Therapien sind in diesen Fällen ohne Nutzen (11a). Deutlich abzugrenzen vom Post-Lyme Syndrom sind Diagnosen wie «chronische Lyme-Borreliose» oder ähnliche, welche aufgrund unspezifischer und vieldeutiger Symptome aufgrund einer positiven Serologie oder anderer (fraglicher) Labortests gestellt werden und eine korrekte Diagnosestellung verzögern. Diagnostik Die Diagnose einer Lyme-Borreliose ist ein Puzzlespiel aus Anamnese, klinischer Symptomatik, Differentialdiagnose und Laborresultaten. Ergibt sich aus Anamnese und klinischer Untersuchung ein nur schwacher Verdacht auf eine Lyme-Borreliose, das heisst, die Vortestwahrscheinlichkeit ist klein, ist es oftmals besser, auf die Durchführung einer Borrelienserologie zu verzichten, da auch ein positives Ergebnis kaum für eine Borrelienätiologie der momentanen Symptomatik spräche (positiv prädiktiver Wert klein). Ebenso erübrigt sich beim pathognomonischen Erythema migrans eine Diagnostik, da bei Vorliegen eines EM die Vortestwahrscheinlichkeit für eine Lyme-Borreliose, in Europa mindestens, bei 100% liegt. Die Herausforderung liegt aber in den Patienten mit Symptomen, welche zwischen den beiden beschriebenen Polen liegen. Für das Labor ist die Wahl eines guten Tests erschwert durch den Umstand, dass die im Test verwendeten Antigene trotz gleichnamiger Bezeichnung sich nicht immer wie die in der Literatur beschriebenen verhalten. Angaben zu Sensitivität und Spezifität aufgrund Vergleichen zwischen verschiedenen Tests sind für den Kliniker wenig hilfreich, so dass zwingend auf eine ausreichende Zahl klinisch definierter Seren zurückgegriffen werden muss, um die Qualität eines Tests ausreichend beurteilen zu können. Von der klassischen Methode, eine bakterielle Infektion zu diagnostizieren, können wir für die Routine leider kaum sinnvoll Gebrauch machen, da die Kulturbedingungen für Borrelia einerseits komplex und andererseits die Generationszeit von Borrelia mit ca. 24 Stunden recht lang ist. Kultivierungszeiten von 3 und mehr Wochen unter besonderen Bedingungen, um mittels Dunkelfeldmikroskopie Borrelien nachzuweisen, sind nicht Luzerner Arzt 109/

3 se verschiedenen Antigene erfolgt zu unterschiedlichen Zeiten im Infektverlauf. Aus dem Antikörpermuster, zum Beispiel mittels Immunoblot aufgezeigt (Abb. 2), können damit gewisse Rückschlüsse gezogen werden, ob es sich um eine eher frische oder um eine vor langer Zeit zurückliegende Infektion handelt mit einem entsprechend unterschiedlichen klinischen Bild. Eine sichere Aussage über eine mögliche Krankheitsaktivität kann damit aber nicht getroffen werden, dies ist primär eine klinische Entscheidung. Früh Früh diss Spät IgG vlse B. gar vlse B. afz vlse B. ss p83 B. afz - + p39 B. gar - (+) + p41 B. gar OspC B. gar + + p58 rec - p21 rec - + p20 rec - p19 rec - p18 rec IgM vlse B. ss - - p41 B. afz - - p39 B. afz OspC afz + - OspC B. ss OspC B gar Abb. 2 Stadien-typische Befundmuster an einem Immunoblot-Beispiel. Sehr umstrittene Testmethoden sind Antigen- bzw. DNA-Nachweise aus Urin, Lymphozytenstimulationstests, sowie der Nachweis von CD57 als Aktivitätsmarker. Diagnostik der Lyme-Arthritis: Sie beruht auf dem klinischen Bild wie oben beschrieben sowie dem Nachweis einer spezifischen IgG-Antwort, welche alltagstauglich. Ausserdem sind auch nur wenige Materialien geeignet, um Borrelien kulturell nachzuweisen (Hautbiopsie, Synovialflüssigkeit, Liquor). Ein DNA- Nachweis ist aus Gelenkspunktat / Synovia bzw. Hautbiopsie mit ausreichender Sensitivität möglich, bietet Hilfestellung aber nur bei spezifischen Fragestellungen. Damit bleibt für die Routine die Antikörperbestimmung. IgM gegen B. burgdorferi können nach 3-4 Wochen, IgG nach 6-8 Wochen erwartet werden. Üblich ist ein 2-Schritt Verfahren, ähnlich dem Vorgehen bei Verdacht auf eine HIV- oder HCV-Infektion. Ein grenzwertiger oder positiver sensitiver Screening- Assay wird mittels Immunoblot bestätigt. In der letzten Zeit wird mindestens in der angelsächsischen Literatur versucht, dieses Vorgehen zu vereinfachen durch Verwendung des sogenannten C6-ELISA, in dem ein Peptid aus der konservierten IR- 6-Region des vlse (VMP-like sequence expressed)-antigens diagnostisch vorgelegt wird. Die europäische Borrelienvielfalt erschwert diesen Ansatz, da für eine hohe Sensitivität die im Test vorgelegten Antigene genau diese Vielfalt abbilden müssen. Eine Auswahl an wichtigen und diagnostisch oft genutzten Antigenen ist in Abb. 2 gezeigt. Das p83 Antigen wird je nach Testhersteller auch als p100 aufgeführt. Antikörper gegen p83/100 erscheinen typischerweise in der Spätphase einer Borrelienerkrankung. Vereinzelt wird das Outer surface Protein A (OspA) auch in europäischen Testkits noch eingesetzt, da Antikörper gegen OspA bei einer Lyme- Arthritis, mindestens bei amerikanischen Patienten oft nachweisbar sind und bei HLA-DR4-positiven Patienten auch mit der Dauer der Arthritis korrelieren (12). Bei europäischen Patienten hingegen lassen sich anti-ospa-antikörper nur selten nachweisen (13). Mindestens teilweise lässt sich dies dadurch erklären, dass das Expressionsverhalten für verschiedene Osp s je nach Borrelien-Genospecies und Umgebungsbedingungen unterschiedlich ist (14). Für die Testhersteller hat das Konsequenzen: Sie müssen sicherstellen, dass die für den Test verwendeten Borrelien die gewünschten Antigene auch tatsächlich in der Wirtsumgebung Mensch exprimieren. Andernfalls werden Antikörper gegen Antigene gesucht, welche Borrelia dem Immunsystem gar nicht präsentiert, was in einem falsch negativen Ergebnis endet. Unter anderem hat auch dieser Umstand dazugeführt, dass zunehmend rekombinant hergestellte und nicht mehr native Antigene verwendet werden. Die theoretisch sehr gute Spezifität des OspC (Outer surface protein C), ein Marker der Frühphase, leidet erfahrungsgemäss stark, wenn das Molekül in ein diagnostisches Testformat gebracht wird. Im weiteren werden/wurden verschiedene native und/ oder rekombinante Antigene, wie p37 (arp = arthritis related antigen), BBK32 (Fibronectin-bindendes Antigen), p66 und andere in den verschiedenen Tests eingesetzt. Die Immunantwort gegen diemittels Immunoblot typischerweise zum Muster der Spätphase passt. Ein negativer Screening-Test schliesst aufgrund der hohen Sensitivität in der Spätphase eine Lyme-Arthritis mit hoher Sicherheit aus. Differentialdiagnostisch sollen andere plausible Ätiologien ausgeschlossen werden. Im Zweifelsfall kann die DNA-Bestimmung im Punktat Hilfestellung leisten (Sensitivität 70-80%, Spezifität 100%, in der Regel ist Borrelien-DNA mehrere Monate nach antibiotischer Therapie nicht mehr nachweisbar). Die typischen klinisch-chemischen Punktatbefunde einer Lyme-Arthritis bei Kindern und Erwachsenen zeigt Abb. 3 (15). Diagnostik einer Neuroborreliose: Neben dem klinischen Bild ist für die Diagnose einer Neuroborreliose eine Liquorpunktion parallel zum Serum notwendig. Im Liquor werden die üblichen klinisch-chemischen Parameter bestimmt (Eiweiss, Zellzahl in erster Linie), zusätzlich ist nach einer intrathekalen Borrelien-spezifischen Ak-Bildung zu suchen. Diese kann zu Beginn noch negativ sein, innert Wochen nach Symptombeginn aber fast immer nachweisbar. Gerade in der Frühphase kann die Bestimmung von CXCL13 im Liquor sehr hilfreich sein. Dieses Zytokin ist ein Chemoattraktor für B-Zellen, welche dann die entsprechenden Antikörper produzieren und damit schon vor der Ak- Bildung nachweisbar (15a). Eine intrathekale Ak-Bildung kann allerdings Jahre nach adäquat therapierter Neuroborreliose persistieren, als Aktivitätsmarker dient in diesen Fällen dann Zellzahl bzw. CXCL13. Interpretation Die Grundsatzregel, dass Laborwerte im klinischen Kontext interpretiert werden sollen, ist gerade bei Verdacht auf eine Lyme-Borreliose sorgfältig zu beachten. Verschiedene Fallstricke lauern auf uns. Abb. 3 Punktatbefunde bei Lyme-Arthritis bei Kindern und Erwachsenen (15). 72 Luzerner Arzt 109/2017

4 In der Frühphase der Infektion sind Antikörper bestenfalls in 50 60% der Patienten nachweisbar, so dass eine negative Serologie eine Borrelieninfektion keineswegs ausschliesst. Liegt klinisch ein klassisches Erythema migrans vor, sind keine weiteren diagnostischen Massnahmen notwendig, eine antibiotische Behandlung ist indiziert. Atypische EM (v.a. homogene Rötung) werden recht häufig beschrieben (16). Hier hilft eine Antikörper-Verlaufskontrolle in 4 Wochen weiter oder ein DNA-Nachweis aus einer Hautbiopsie (Sensitivität ca %). Wird in diesem Frühstadium antibiotisch therapiert, kann in ca. ¼ der Fälle durch die frühe Behandlung ein weiterer Titeranstieg in einer Verlaufskontrolle aber unterdrückt werden, so dass das eine Serokonversion als Beweis einer frischen Infektion nicht mehr nachweisbar ist. «Stadientypische» Antikörpermuster am Beispiel eines Immunblot zeigt Abb 3. In früh disseminierten Stadien kann in 70 90% mit einer Ak-Antwort gerechnet werden, vor allem IgM, aber auch IgG. Eine Ak-negative Fazialisparese schliesst damit eine Borrelienätiologie nicht aus. Weist ein Patient mit einer Arthritis das serologische Bild der Frühphase auf, ist an der Borrelienätiologie mindestens zu zweifeln und die Differentialdiagnose zu erweitern. Bei einem Kind mit einer Arthritis und dem Muster der Spätphase gibt es nur wenig Zweifel an einer Lyme-Arthritis. Zusätzlich kann ein DNA-Nachweis aus dem Punktat die Diagnose sichern (Sensitivität 75 80%). Erschwert wird die Interpretation durch die Borrelien-Seroprävalenz der gesunden Bevölkerung. Blutspender sind in 5-10% seropositiv, Orientierungsläufer in ca. 25%, österreichische Jäger >70 Jahre in ca. 80% (persönliche Mitteilungen). Eine Gonarthritis bei einem älteren österreichischen Jäger erfordert damit trotz positiver Serologie eine breitere Diffentialdiagnose. Asymptomatische positive Borrelienserologien sind kein Grund für eine Behandlung. Typischerweise sind IgM zwar bei frischen Infektionen vorhanden, ohne Nachweis einer IgG-Konversion darf mit IgM allein die Diagnose einer Lyme-Borreliose aber nicht gestellt werden (ausser es liegt eine klassische Klinik vor). IgM können zudem persistieren bzw. können auch unspezifischer Natur sein und sind nicht Ausdruck einer Erregerpersistenz. Beurteilung der Krankheitsaktivität Die Möglichkeit einer laborchemischen Beurteilung der Aktivität einer Lyme-Borreliose, analog zum VDRL oder der IgM bei der Lues, würde viele Interpretationsschwierigkeiten beseitigen. Etliche Versuche wurden unternommen, um ein entsprechendes Testverfahren zu entwickeln. Der Nachweis borrelizider Antikörper beruht auf der Komplementvermittelten Abtötung lebender Borrelien (17). Der Test konnte sich aufgrund des Aufwands nicht in der Routine etablieren. Alternativ wird in frühen Lyme- Stadien ein EIA, welcher ein OspC7- Peptid verwendet, mit guter Korrelation zu borreliciden Antikörpern beschrieben (18), er ist aber nicht kommerziell verfügbar. Ein IgM-capture Assay, welcher Synopsis Borrelien-Labor-Diagnostik EM Immunkomplex-gebundene IgM nachwies und zwischen Seronarbe und aktiver Infektion differenzieren konnte, blieb experimentell. Die Bedeutung des VlsE-Antigen bzw. dessen konserviertem C6-Peptid für eine Aktivitätsbeurteilung wird in der Literatur widersprüchlich diskutiert. Vielversprechende Ergebnisse bei früher bzw. im klassischen Fall keine Serologie, sondern behandeln IgG / primär IgM bestenfalls in 40 60% positiv Evtl Null-Serum einfrieren lassen Falls EM atypisch: DNA aus Biopsie mittels PCR positiv in 70 80% Borrelien- IgG / IgM in 70 90% positiv Lymphozytom Falls atypisch DNA aus Biopsie mittels PCR in 70 80% positiv Lyme-Karditis Frühe Neuro- Borreliose IgG / IgM in 70-90% positiv DNA mittels PCR aus Myokardbiopsie möglich IgG / IgM 70-90% positiv Nachweis intrathekaler Ak-Bildung, spätestens Wo nach Symptombeginn In ganz frühen Fällen kann Liquorserologie vor Serum positiv sein DNA-Nachweis mittels PCR in 10 30% positiv CXCL13 erhöht In den Frühstadien ist in Zweifelsfällen eine serologische Verlaufskontrolle im Abstand von ca. 4 Wochen oft hilfreich (IgG-Konversion oder Titeranstieg?, cave zwischenzeitliche antibiotische Behandlung) Lyme-Arthritis ACA IgG «immer» nachweisbar DNA-Nachweis aus Punktat/Synovia 70 80% positiv IgG «immer» nachweisbar In Zweifelsfällen DNA-Nachweis aus Biopsie in 70 80% positiv Späte IgG «immer» positiv Neuroborreliose Intrathekale Ak «immer» nachweisbar «Zusammenfassung Die Diagnose einer Lyme-Borreliose wird primär aufgrund der klinischen Symptomatik und Laborbefunden gestellt Bei niedriger klinischer Vortestwahrscheinlichkeit ist der Wert einer Borrelienserologie oft zweifelhaft Die Testmethode muss vom Labor sorgfältig gewählt werden Eine negative Serologie in der Frühphase schliesst eine Borrelieninfektion nicht aus Spätmanifestationen, wie eine Lyme-Arthritis sind «immer» seropositiv Asymptomatische Seropositivität ist je nach Population häufig und kein Grund für eine antibiotische Behandlung es gibt keinen zuverlässigen allgemeinen Labor-Aktivitätsparameter Eine Aktivitätsbeurteilung muss in der Regel klinisch erfolgen Serologische Verlaufskontrollen nach Behandlung sind zu unterlassen Die Lyme-Borreliose ist keine «Verlegenheitsdiagnose» für eine vieldeutige Symptomatik Luzerner Arzt 109/

5 Dr. med. Michael Trummler früh disseminierter Lyme-Borreliose (19) liessen sich in andern Studien nicht bestätigen (20). Ein kommerziell verfügbarer Assay, welcher auf einem rekombinanten VlsE basiert, zeigte bei einer allerdings kleinen Zahl von Patienten, dass nach Behandlung einer frühen Lyme-Erkrankung die Ak-Titer innert 6 Monaten negativierten. Ein zweiter Assay in derselben Studie, basierend auf einer Mischung aus einem Borrelien-Vollextrakt und rekombinantem VlsE, konnte diesen Effekt nicht zeigen (21). Ebenso persistierten anti-ir6-ak (invariable region 6 des VlsE) über Jahre bei erfolgreich behandelten Patienten in einer älteren Studie (22). Sehr wahrscheinlich ist der Grund hier u.a. in den Hersteller-proprietären VlsE/C6/IR6-Antigenen zu suchen, die in den Assays verwendet wurden. Ähnlich dem Konzept der Blut-Hirnschranke mit Nachweis einer intrathekalen Ak-Bildung wurde auch versucht, eine intraartikuläre Ak-Bildung als Zeichen des lokal aktiven Infekts nachzuweisen (23). Neuere Arbeiten zeigen aber, dass die Matrix «Gelenkspunktat» ungeeignet für Serum-validierte kommerzielle Tests ist (24) und zu Fehldiagnosen führen kann. Im Gelenkspunktat kann das Verschwinden von Borrelien-DNA wenige Monate nach Einleitung einer antibiotischen Therapie als Zeichen einer erfolgreichen Behandlung gewertet werden (25,26), Persistenz von Borrelien-DNA ist aber nicht gleichbedeutend mit Therapieversagen, da ein DNA-Nachweis nicht mit Vorhandensein lebender Bakterien gleichzusetzen ist (27). Die Messung verschiedener Chemokine, wie zum Beispiel CXCL9 und andere, welche bei Therapie-refraktärer PCRnegativer Lyme-Arthritis in signifikant höheren Konzentrationen im Punktat nachweisbar sind (28), hat den Weg in die Routine bis heute nicht gefunden. Die Beurteilung der Krankheitsaktivität muss damit primär aufgrund der klinischen Symptomatik geschehen. Therapie Zur Therapie wird auf die Empfehlungen der Schweizer Gesellschaft für Infektiologie verwiesen (29). Literatur 1 Steere A, Malawista S, Snydman D, et al, Lyme Arthritis: An Epidemic of Oligoarticular Arthritis in Children and Adults in Three Connecticut Communities; Arthritis Rheum 1977, 20: Stanek G, Reiter M, The expanding Lyme Borrelia Complex Clinical significance of genomic species; Clin Microbiol Infect 2011, 17: Jones K, McHugh G, Glickstein L, Steere A, Analysis of Borrelia burgdorferi Genotypes in Patients with Lyme-Arthritis; Arthritis Rheum 2009, 60(7): Lommano E, Bertaiolo L, Dupasquier C, Gern L, Infections and Coinfections of Questing Ixodes ricinus Ticks by Emerging Zoonotic Pathogens in Western Switzerland; Appl Environm Microbiol 2012, 78(13): Demaerschalck I, Ben Messaoud A, De Kesel M, Hoyois B, Lobet Y, Hoet P, Bigaignon G, Bollen A, Godfroid E, Simultaneous Presence of Different Borrelia burgdorferi Genospecies in Biological Fluids of Lyme Disease Patients; J Clin Microbiol 1995, 33(3): Piesman J, Mather TN, Sinsky RJ, Spielman A, Duration of tick attachment and Borrelia burgdorferi transmission; J Clin Microbiol 1989, 25: Maiwald M, Öhme R, March O, et al Transmission risk of Borrelia burgdorferi sensu lato from Ixodes ricinus tickst o humans in southwest Germany; Epidemiol Infect 1998, 121: Nahimana I, Gern L, Blanc DS, Praz G, Francioli P, Peter O, Risk of Borrelia burgdorferi infection in western Switzerland following a tick bite; Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004, 23(8): Steere A, Schoen RT, Taylor E, The Clinical Evolution Of Lyme Arthritis; Ann Intern Med 107: Golde W, Robinson B, Strobierski M, Dykhuizen D, Wang I, Carlson V, Stiefel H, Shiflett S, Campbell G, Culture-Confirmed Reinfection of a Person with Different Strains of Borrelia burgdorferi sensu strictu; J Clin Microbiol 1998, 36(4): Nadelman R, Hanincova K, Mukherjee P, Liveris D, Nowakowski J, McKenna D, Brisson D, Cooper D, Bittker S, Madison G, Holmgren D, Schwartz I, Wormser G, Differentiation of Reinfection from Relapse in Recurrent Lyme Disease; New Engl J Med 2012, 367(20): a Klempner M, Baker, P, Shapiro E, Marques A, Dattwyler r, Halperin J, Wormser G, Treatment Trials for Post-Lyme-Disease Symptoms Revisited; Am J Med 2013, 126: Kalish R, Leong J, Steere A, Early and Late Response To Full-Length and Truncated Constructs of OspA of Borrelia burgdorferi in Lyme Disease; Infection and Immunity 1995, 6: Li X, Strle K, Wang P, Acosta D, McHugh G, Sikand N, Strle F, Steere A, Tick-Specific Borrelial Antigens Appear to be Upregulated in American, but not European Patients With Lyme Arthritis, a Late Manifestation of Lyme Borreliosis; J of Infect Dis 2013, 208: Obonyo M, Munderloh U, Fingerle V, Wilske B, Kurtti T, Borrelia burgdorferi in Tick Cell Culture Modulates Expression Of Outer Surface Proteins A and C in Response To Temperature; J Clin Microbiol 1999, 7: Daikh B, Emerson F, Smith R, Lucas F, Mc- Carthy C, Lyme Arthritis: A Comparison of Presentation, Synovial Fluid Analysis, and Treatment Course in Children and Adults; Arthritis Care & Research 2013, 12: a Rupprecht T, Lechner C, Tumani H, Fingerle V, CXCL13 als Biomarker der Neuroborreliose; Nervenarzt 2014, 85: Schutzer S, Berger B, Krueger J, Eshoo M, Ecker D, Aucott J, Atypical Erythema Migrans in Patients with PCR-positive Lyme Disease; Emerging Infectious Diseases 2013, 19(5): Rousselle J, Callister S, Schell R, Lovrich S, Jobe D, Marks J, WienekeC, Borreliacidal Antibody Production Against Outer Surface Protein C of Borrelia burgdorferi; J of Infectious Diseases 1998, 178: Jobe D, Kowalski T, Bloemke M, Lovrich S, Callister S, Rapid Decline of OspC Borreliacidal Antibodies Following Treatment of Patients With early Lyme Disease; Clin Vaccine Immunol 2011,6: Philipp M, Wormser G, Marques A, Bittker S, Martin D, Nowakowski J, Dally L, A Decline in C6 Antibody Titer Occurs in Successfully Treated Patients With Culture Confirmed Early Localized or Early Disseminated Lyme Borreliosis; Clin Diagn Lab Immunology 2005, 9: Fleming R, Marques A, Klempner M, Schmid C, Dally L, Martin D, Philipp M, Pre-treatment and post-treatment assessment of the C6 test in patients with persistent symptoms and a history of Lyme borreliosis; Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004, 23(8): Marangoni A, Sambri V, Accardo S, Cavrini F, Mondardini V, Moroni A, Storni E, Cevenini R, A Decrease in The Immunoglobulin G Antibody Response Against VlsE Protein of Borrelia burgdorferi Sensu Lato Correlates with the Resolution of Clinical Signs in Antibiotic-Treated Patients with early Lyme Disease; Clin Vaccine Immunol 2006, 4: Peltomaa M, McHugh G, Steere A, Persistence of the Antibody response to the VlsE Sixth Invariant region (IR6) Peptide of Borrelia burgdorferi after Successfull Antibiotic Treatment of Lyme Disease; J Infectious Diseases 2003, 187: Luzerner Arzt 109/2017

6 23 Hirsch U, Waldenlind L, Onica D, Immunoglobulin Production in Synovial Tissue in Patients with Lyme Borreliosis; Clin Exp Rheumatol 1991, 9(2): Barclay S, Melia M, Auwaerter P, Misdiagnosis of Late-Onset Lyme Arthritis by Inappropiate Use of Borrelia burgdorferi Immunoblot Testing With Synovial Fluid; Clin Vaccine Immunol 2012, 19(11): Lipowsky C, Altwegg M, Michel B, Brühlmann P, Detection of Borrelia burgdorferi by Species-specific and Broad-range PCR of Synovial Fluid and Synocvial Tissue of Lyme Arthritis before and After Antibiotic Treatment; Clin Experimental Rheumatology 2003, 21(2): Nocton J, Dressler F, Rutledge B, Rys P, Persing D, Steere A, Detection of Borrelia burgdorferi by Polymerase Chain Reaction in Synovial Fluid From Patients with Lyme Arthritis; N Engl J Med 1994, 330(4): Iher R, Mukherjee P, Wang K, Simons J, Wormser G, Schwartz I, Detection of Borrelia burgdorferi Nucleic Acids after Antibiotic Treatment does not Confirm Viability; J Clin Microbiol 2013, 51(3): Shin J, Glickstein L, Steere A, High Levels of Inflammatory Chemokines and Cytokines in Joint Fluid and Synovial Tissue Throughout The Course of Antibiotic-Refractory Lyme Arthritis; Arthritis Rheum 2007, 56(4): Evison J, Aebi C, Francioli P, Peter O, Bassetti S, Gervaix A, Zimmerli S, Weber R, Abklärung und Therapie der Lyme-Borreliose bei Erwachsenen und Kindern; Schweiz Aerztezeitung 2005, 86(42): Luzerner Arzt 109/