Neurale Entwicklung und Plastizität II

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Magdalena Martin
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1 Neurale Entwicklung und Plastizität II 1. Zellwanderung 2. Axonale Wegfindung 3. Neurotrophine und Zelltod Literatur: Dudel et al., Neurowissenschaft (Springer) Kandel et al., Principles of Neural Science (McGraw-Hill) Reichert, Neurobiologie (Thieme) Zach et al., An Introduction to Molecular Neurobiology (Sinauer)

2 Beispiel: Zellen der Neuralleiste Entstehen bei der Bildung des Neuralrohres durch Abtrennung von den Rändern Zellwanderung

Beispiel: Zellen der Neuralleiste Zellwanderung Neuralleistenzellen wandern zur Körperperipherie und bilden Zellen der sensorischen Ganglien, der sympathischen Ganglien, des

3 Beispiel: Zellen der Neuralleiste Zellwanderung Neuralleistenzellen wandern zur Körperperipherie und bilden Zellen der sensorischen Ganglien, der sympathischen Ganglien, des Nebennierenmarks und Melanozyten Korrelation mit dem Auftreten von Fibronektin Unterbrechung der Wanderung steht häufig mit einem Verschwinden des Fibronektins in Verbindung

4 Am Besten charakterisiertes Modell der neuronalen Zellmigration: Entwicklung der Körnerzellschicht im Kleinhirn Vorteile: relativ einfache Schichtenstruktur des Kleinhirns postnatale Entwicklung der Körnerzellschicht ( granule layer )

5 Entwicklung der Körnerzellschicht im Kleinhirn Körnerzellvorläufer teilen sich (bis ins 2. Lebensjahr) und wandern ein, um die künftige Körnerzellschicht ( granule layer ) zu bilden (1) Migration parallel zur Oberfläche (2) Radiale Migration entlang von Gerüstzellen (Bergmann-Gliazellen) bis in die Purkinjezellschicht (3) Glia-unabhängige radiale Migration in die innere Körnerzellschicht. (aus: Komuro & Yacubova (2003) Recent advances in cerebellar granule cell migration, Cell. Mol. Life Sci. 60: )

Cell. Mol. Life Sci. 60:1084-1098) ECM-Moleküle (z.b.

6 Phasen und Faktoren bei der Migration der Körnerzellen des Kleinhirns (From: Komuro & Yacubova (2003) Recent advances in cerebellar granule cell migration, Cell. Mol. Life Sci. 60: ) ECM-Moleküle (z.b. Tenascin) nicht neuronale Zellen (z.b. Bergmann-Gliazellen) Diffusible Moleküle (z.b. NT-3, BDNF, Ephrin)

7 Der Wachstumskegel als Fibroblast am Stiel (Cajal, 1880, Cono de crecimiento ) Axonale Wegfindung

8 Axonale Wegfindung Der Wachstumskegel als Fibroblast am Stiel (Cajal, 1880, Cono de crecimiento ) Signale zur Wegfindung: - andere Neurone ( Pionierneurone ) und nicht-neuronale Zellen - Moleküle der extrazellulären Matrix - Diffusible Moleküle

allem bei Insekten (Heuschrecken): Pionierneurone legen die Fasertrakte der

9 Signale zur Wegfindung: - andere Neurone ( Pionierneurone ) und nicht-neuronale Zellen - Moleküle der extrazellulären Matrix - Diffusible Moleküle Untersucht vor allem bei Insekten (Heuschrecken): Pionierneurone legen die Fasertrakte der Kommissuren (Querverbindungen) und Konnektiven (Längsverbindungen) an Bildung von Faszikeln choice points

10 Zelladhäsionsproteine als Erkennungssignale - IgCAMs Fasciclin II gehört zur großen Immunglobulinsuperfamilie (IgCAMs), die als neuronaler Klebstoff wirken können - teilen Sequenzhomologie mit IgGs (sog. Ig fold, die zur Antigenerkennung verwendet wird und von Cysteinresten, die eine S-S-Brücke bilden, umrahmt ist) - binden Calcium-unabhängig und können homophil interagieren

Zelladhäsionsproteine als Erkennungssignale - Cadherine Wichtige Rolle haben auch die Cadherine, die Calcium-abhängige homophile Interaktionen

11 Zelladhäsionsproteine als Erkennungssignale - Cadherine Wichtige Rolle haben auch die Cadherine, die Calcium-abhängige homophile Interaktionen zwischen verschiedenen Zelltypen vermitteln können Extrazelluläre Bereiche binden Ca-Ionen Gruppe von mindestens 100 verschiedenen Transmembranproteinen

Signale zur Wegfindung: - andere Neurone ( Pionierneurone ) und nicht-neuronale Zellen - Moleküle der extrazellulären Matrix - Diffusible Moleküle Experimenteller

12 Signale zur Wegfindung: - andere Neurone ( Pionierneurone ) und nicht-neuronale Zellen - Moleküle der extrazellulären Matrix - Diffusible Moleküle Experimenteller Ansatz: Streifenassay z.b. Ausplattieren von Retina-Neuronen aus verschiedenen Regionen auf gestreifte Oberflächen, die aus verschiedenen Regionen des Tektums präpariert wurden

13 Identifikation von Molekülen, die eine Kontaktattraktion oder eine Kontaktrepulsion für bestimmte Nervenzellen vermitteln Gute Substrate für viele Neurone: Laminin (häufig am effektivsten), Kollagen, Fibronektin, Tenascin Laminine: Heterotrimer aus alpha-, beta- und gamma-kette

14 Häufigste Rezeptoren: Integrinrezeptoren (Heterodimer aus alpha und beta-kette) Komposition der Integrinrezeptoren bestimmt Präferenz für bestimmte Liganden Generelles Prinzip: Große kombinatorische Vielfalt sowohl auf Seiten der ECM- Moleküle als auch auf Seiten der Rezeptoren ermöglicht hohe Selektivität

chemotaktisches Verhalten von Wachstumskegeln aus Experimenteller Ansatz: Explantatversuche

15 Signale zur Wegfindung: - andere Neurone ( Pionierneurone ) und nicht-neuronale Zellen - Moleküle der extrazellulären Matrix - Diffusible Moleküle Diffusible Moleküle lösen chemotaktisches Verhalten von Wachstumskegeln aus Experimenteller Ansatz: Explantatversuche zur Untersuchung diffusibler Moleküle bei der Enstehung des Rückenmarks aus dem Neuralrohr Bodenplatte

projezieren Netrine werden von der Bodenplatte sekretiert und binden an spezifische Rezeptoren (DCC,

16 Als erstes entdeckt: Netrine (kleine Familie sekretierter Glykoproteine) Chemoattraktion von Axonen kommisuraler Neuronen, die von der dorsalen Region des embryonalen Rückenmarks zur ventralen Region projezieren Netrine werden von der Bodenplatte sekretiert und binden an spezifische Rezeptoren (DCC, Neurogenin) Evolutionär konserviertes System Netrin kann auch chemorepulsiv wirken (z.b. bei Motoneuronen)

17 Weitere Familie: Semaphorine - Verschiedene Typen, die räumlich und zeitlich genau koordiniert sekretiert werden. - Wirken meist chemorepulsiv - Rezeptoren: Neuropiline (gehören zur Immunglobulinsuperfamilie) und Plexine - Evolutionär konserviert

18 Überblick über die wichtigsten Gruppen der ( löslichen ) guidance Moleküle (Yu & Bargmann (2001), Nature Neurosci. 4: )

etwa 80% der retinalen Ganglienzellen der Katze) The neurotrophic

19 Neurotrophine und Zelltod Großteil der Nervenzellen stirbt während der Entwicklung (z.b. etwa 80% der retinalen Ganglienzellen der Katze) The neurotrophic factor hypothesis Prinzip: Limitierende Menge an Wachstumsfaktor bestimmt die Menge an überlebenden Nervenzellen

Prototyp und Namensgeber: NGF ( nerve growth factor ) Ursprünglich charakterisiert als Faktor der das Auswachsen von Neuriten aus einem Explanatat des sympathischen Ganglions fördert ( Halo-Effekt,

20 Prototyp und Namensgeber: NGF ( nerve growth factor ) Ursprünglich charakterisiert als Faktor der das Auswachsen von Neuriten aus einem Explanatat des sympathischen Ganglions fördert ( Halo-Effekt, Rita Levi- Montalcini, 1951) wirkt vor allem auf Neurone des PNS Produziert von innervierten Zielzellen der sympathischen Neurone, ermöglicht Überleben der sympathischen Neurone (Ausschaltversuche mit Antikörpern ( functional knockout )) Kleines Homodimer, 118 Aminosäuren je Kette mit drei SS- Brücken

21 Neurotrophine der NGF-Familie BDNF, NT-3, NT-4 Wirken auch auf Neurone des ZNS Binden an zwei Arten von Transmembranrezeptoren: Low affinity Rezeptor (p75) High affinity Rezeptor (trk) Wirkung vor allem über unterschiedliche trk-rezeptoren

Zelltod Zwei Typen: - Nekrose - Apoptose ( programmierter Zelltod ) Apoptose: stereotyper Vorgang ( Selbstmordprogramm ) Aktivierung spezifischer intrazellulärer Proteasen (Kaspase-Kaskade)

22 Zelltod Zwei Typen: - Nekrose - Apoptose ( programmierter Zelltod ) Apoptose: stereotyper Vorgang ( Selbstmordprogramm ) Aktivierung spezifischer intrazellulärer Proteasen (Kaspase-Kaskade) DNA-Fragmentierung ( ladder ) Vorprogrammiert bei der Entwicklung von C. elegans: 131 Zellen (vor allem Neurone) sterben bei der Entwicklung ab, homologe Proteine auch bei höheren Organismen

23 Kann durch verschiedene Mechanismen induziert werden, z.b. spezische Liganden (TNF, NGF?), das Fehlen von Faktoren (Neurotrophine), Schädigungen (DNA Schädigungen) aus: Nijhawan et al. (2000) Ann. Rev. Neurosci. 23:73-87

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