Akute myeloische Leukämie

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1 Akute myeloische Leukämie Praxisrelevante Aspekte Dr. Thomas Kubin Abteilung Hämatologie, H Onkologie und Palliativmedizin Kliniken SüdostbayernS Standort Traunstein und Trostberg

2 Akute myeloische Leukämie ungezügeltes Wachstum reifungsgestörter myeloischer Vorläuferzellen (= leukämische Zellpopulation) oft extrem rasche Wachstumskinetik infiltrieren und verdrängen das gesunde Knochenmark Anämie Thrombopenie Granulozytopenie aber: Leukopenie, normale Leukozytenzahlen oder Leukozytose möglich! führt unbehandelt in ca. 2 Monaten zum Tod Pat. sterben i.d.r. an Infektionen u/o hämorrhagischer Diathese 5-Jahres Überleben 22,8% Horner MJ, et al. (Eds) SEER Cancer Statistics Review, , National Cancer Institute,

3 AML Epidemiologie: altersabhängige AML-Inzidenz Rate per 100,00 Population Medianes Alter: Jahre Alter (Jahre) 10/16/09 Adapted from Jemal A, et al. CA Cancer J Clin. 2005;55:10-30.

4 Modell der Hämatopoese Pluripotente Stammzelle liniendeterminierte Stammzelle liniendeterminierte Vorläuferzellen liniendeterminierte Zellen ausgereifte Zellen Kaushansky K. N Engl J Med 2006;354: Ausschwemmung ins Blut

5 Klinik der Akuten Leukämien Häufig unspezifisch und häufig nur kurze Zeit mit Beschwerden: Leistungsknick, Müdigkeit, Anämie Fieber, Infektionen (Bakterien und Pilze) Blutungen (Mund, Petechien) durch Thrombopenie und disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) Skelettschmerzen Organifiltrationen (Gingiva, Meningeosis leucaemica) LK-Schwellung Splenomegalie

6 Myeloblastoma: A 46-year-old woman presented with anemia and gingival hypertrophy that had been progressing over a period of 3 months (AML FAB M4) Tjwa E and Mattijssen V. N Engl J Med 2008;359:e21

7 Differentialdiagnose der AML Leukämoide Reaktion bei Infekten MDS MPE, CML im Blastenschub Lymphatische Leukämie oder Lymphom mit Ausschwemmung Perniziöse Anämie, Vit. B12-/Folsäuremangel Aplastische Anämie EBV-Infekt/Mononukleose

8 Diagnosestellung oder Leukozytose

9 Knochenmark-Zytologie

10 10/16/09 AML Zell Morphologie Monoblasten Myeloblasten Myelozyt mit Auerstäbchen Proerythroblast

11 PCR,..

12 WHO 2008 Klassifikation der AML und verwandter Neoplasmen AML mit wiederkehrenden zytogenetischen Abnormalitäten ten AML mit Dysplasien = AML aus MDS Therapie-bedingte = sekundäre AML AML ohne weitere Kategorie Myelosarkom Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press; 2008

13 ungünstige Prognosefaktoren der AML Alter (> 60 J), signif. Komorbiditäten Karnofsky-Index < 80% Leukozytenzahl bei Erstdiagnose (> 30./ ) LDH bei Erstdiagnose (> 400 U/l) Leukämietyp: sekundäre AML aus MDS, nach Radio-/Chemotherapie Karyotyp Bei normalem Karyotyp Mutationsstatus FLT-3 mut./ NPM1-WT MDR1-Expression

14 Prognose der AML Komplette Remission < 65 Jahren: 60 70% Mediane Remissionsdauer: Monate Rezidivrisiko nach Abschluss des 1. Therapiezyklus: 40 90% Leukämiefreies Intervall verkürzt sich mit jedem Rez. um ca. 50% Langzeitüberlebensrate aller Pat. mit AML ca. 23%, für einzelne zytogenetische Subgruppen deutlich besser, nach allogener Tx ca. 40% Langzeit-Überleben

15 Zytogenetische Risikogruppen Niedrig-Risiko t(8;21), inv(16), t(15;17) Intermediär-Risiko normaler Karyotyp Aberrationen die nicht als Niedrig- oder Hoch-Risiko klassifiziert sind Hoch-Risiko inv(3)/t(3;3), t(6;9), t(v;11q23) -5/5q-, -7, abn(17p), komplexer Karyotyp

16 Überleben gemäß zytogenetischer Risikogruppe AMLSG Therapiestudien (16-60 Jahre) J-ÜL: Good-risk-Karyotyp 60 70% Intermediate-risk-Karyotyp 35 45% Poor-risk-Karyotyp 10 20% Niedrig-Risiko Survival (%) Intermediär-Risiko 20 Hoch-Risiko Time (years)

17 Genetische Heterogenität t der AML NPM1, CEBPA, FLT3, RUNX1, MLL, RAS, WT1, TET2, IDH1/2 45% normal karyotype KIT RAS FLT3 CBL 5% t(8;21) 6% inv(16) 2% t(9;11) 2% t(11q23) 1% t(6;9) FLT3 1% inv(3)/t(3;3) 23% various? 11% complex karyotype TP53,,? e.g. -5/5q-, -7, 7q-, +8, 9q-, +13, 20q- Döhner K, Döhner H. Haematologica. 2008;93: [modified]

18 1.2% NPM1 + /CEBPA + 1.0% CEBPA + /FLT3-ITD + 1.2% NPM1 + /CEBPA + /FLT3-ITD + 0.4% CEBPA + /FLT3-ITD + /WT % NPM1 + /CEBPA + /FLT3-TKD + 0.2% CEBPA + /FLT3-ITD + /FLT3-TKD + /WT % NPM1 + /NRAS + 0.8% NPM1 + /WT % NPM1 + /WT1 + /NRAS % NPM % CEBPA + 0.4% CEBPA + /WT1 + /NRAS + 2.5% CEBPA + /WT % CEBPA + /NRAS + 0.8% NPM1 + /FLT3-ITD/NRAS + 2.1% NPM1 + /FLT3-ITD/WT % NPM1 + /FLT3-TKD + /WT % NPM1 + /FLT3-TKD/NRAS + 0.2% NPM1 + /FLT3-ITD/WT1 + /NRAS + 0.2% NPM1 + /FLT3-ITD/FLT3-TKD + /NRAS + 0.4% NPM1 + /FLT3-ITD/FLT3-TKD % no mutation 2.7% FLT3-ITD + /WT % FLT3-ITD + /NRAS + 0.4% FLT3-ITD + /FLT3-TKD + 6.1% FLT3-ITD + 4.7% NPM1 + /FLT3-TKD + 0.4% FLT3-TKD + /WT % NPM1 + /FLT3-ITD 0.4% NPM1 + /MLL + /FLT3-ITD 0.4% FLT3-TKD + /NRAS + 0.2% NPM1 + /MLL + /FLT3-TKD + 0.2% WT1 + /NRAS + 0.2% MLL + /FLT3-ITD/FLT3-TKD + 1.4% MLL + /FLT3-ITD 1.2% WT1 + t der 0.6% MLL + /FLT3-TKD + /WT % NRAS zytogenetisch + 0.6% MLL + /FLT3-TKD + 0.8% MLL + /NRAS normalen AML + 3.3% MLL + Döhner H, et al., Blood Heterogenität der

19 Prognostische Relevanz von Genotypen bei jüngeren j Erwachsenen mit CN-AML Normaler Karyotyp Rezidiv-freies Überleben Gesamt Überleben 100 P< P< NPM1 mut /FLT3-ITD ITD neg 80 CEBPA mut CEBPA mut 40 NPM1 mut /FLT3-ITD ITD neg 20 FLT3-ITD pos / triple WT Time [years] 20 FLT3-ITD pos / triple WT Time [years] Schlenk RF, Döhner K, et al. N Engl J Med. 2008;358:

20 Neue vorgeschlagene standardisierte Empfehlung zur Korrelation von Zytogenetik & Molecularer Genetik mit klinischen Daten bei der AML Genetic Group Favorable Intermediate-I Intermediate-II Adverse Subsets t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 Mutated NPM1 without FLT3-ITD (normal karyotype) Mutated CEBPA (normal karyotype) Mutated NPM1 and FLT3-ITD (normal karyotype) Wild type NPM1 and FLT3-ITD (normal karyotype) Wild type NPM1 without FLT3-ITD (normal karyotype) t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL; -Y, del(7q); +8;+11;+13; del(20q); +21, each occurring as sole abnormality or within a non-complex karyotype inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1 t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 t(v;11q23); MLL rearranged -5 or del(5q); -7; abn(17p); complex karyotype ( 3) International expert panel recommendations on behalf of ELN (Döhner H, et al. Blood. 2010)

21 Therapieprinzipien der AML (1) Vorphasetherapie bei Leukozyten > /µl mit AraC od. HU Vermeidung von Komplikationen wie Tumorlysesyndrom, Hyperurikämie, Blutungen, Blutgerinnungsstörungen.

22 Therapieprinzipien der AML (2) Induktionstherapie Aplasiezeit 3 (-4) Wochen, stat. Aufenthalt min. 4-5 Wochen 1 2x im Abstand 4 5 Wochen Anstrengende, risikoreiche Therapie mit Blutungs- und Infektionsgefahr Therapie-assoziierte Mortalität 5 25% Umkehrisolation gegen Infektquellen EK- und TK-Transfusionen Antiinfektiöse Therapien, antibiotische und antimykotische Prophylaxetherapien KM-Kontrolle am T 15 + nach hämatol. Rekonstitution (nach ca. 4 Wo) Ziel Reduktion der leukämische Zellzahl (initial ) um > 2 3 log Remissionsinduktion mit Blasten < 5% im KM, < 1% im Blut = Leukämiezellzahl < ( CR in 60-70% bei < 60 Jahren) normale Thrombozyten- und Granulozytenwerte im Blut

23 Therapieprinzipien der AML (3) Konsolidierungstherapie höhere Medikamentendosierungen oder andere Medikamentenkombinationen um verbliebene Leukämiezellen zu vernichten Aplasiezeit ca. 2-3 Wochen 2 4 Konsolidierungsblöcke als Standard zwischen den Blöcken 3-4 Wochen Pause Gesamtbehandlungsdauer min. 6 8 Monate Alternative: Intensivierung Allogene KMT (bis 60/65 Jahre) (Erhaltungstherapie nur in Studien)

24 AML Standardtherapie (18-60/65 J) Induktion Standard ( 3+7( 3+7 ) Daunorubicin >60 mg/m 2, d1-3 Cytarabin 100 mg/m 2, d1-7 Kein erwiesener Benefit Idarubicin, Mitoxantron (anstatt Daunorubicin) Hochdosis-Cytarabin + Etoposid, Fludarabin, Topotecan + Modulatoren der Multidrug Resistance + Wachstumsfaktoren (G-CSF, GM-CSF) Estey E, Döhner H. Acute myeloid leukemia (Seminar). Lancet. 2006;368: Döhner H, et al. Blood

25 Daunorubicin 45 -> 90mg/m² Jahre [NEJM 2009: Fernandez] günstiges/intermediäres Risiko ungünstiges Risiko CR 57,3 -> 70,6% p<0,001 Med. OS 15,7 -> 23,7 Monate p=0,003 AE s idem

26 AML Standardtherapie (18-60/65 J) Konsolidierung gemäß Zytogenetik Niedrig-Risiko Cytarabin 1-3 g/m 2, 2x/d, d 1,3,5, 3-4 Zyklen Keine allogene HSCT in Erstlinientherapie Intermediär-Risiko Cytarabin 1-3 g/m 2, 2x/d, d 1,3,5, 3-4 Zyklen Kombinations-Chemotherapien nicht besser Autologe HSCT äquivalent (aber nicht besser) Allogene HSCT überlegen (aber nur in molekularen Subgruppen?) Hoch-Risiko Cytarabin 2-J Überleben 5 - <10% Autologe HSCT 2-J Überleben 5 - <10% Allogene HSCT vom Familien- oder Fremdspender

27 Akute Promyelozyten-Leukämien (M3) 1 Bereits der Verdacht ist ein hämatologischer Notfall! In >90 % Nachweis der Chromosomenaberration t(15/17) mit Translokation des Gens für retinolsäure-rezeptor alpha (RARalpha) und Bildung des Fusionsgens PML/RARalpha. Differenzierungsinduktion durch die Gabe von All-trans Retinolsäure (ATRA) und Arsentrioxid Behandlung durch ATRA + Chemotherapie oder initial besser ATRA + Arsentrioxid Langzeitüberleben bis zu 90 %!

28 Akute Promyelozyten-Leukämien (M3) 2 Bereits der Verdacht ist ein hämatologischer Notfall! Langzeitüberleben bis zu 90 %. Häufig DIC mit schweren Blutungskomplikationen % aller Todesfälle in den ersten 7 Tagen! Behandlung mit ATRA sollte notfallmäßig begonnen werden, sobald der Verdacht besteht! Großzügige Substitution mit FFP, Fibrinogen und Thrombozyten (Ziel: Fibrinogen > mg/dl, Thrombozyten > /µl)

29 De novo AML, I.B., 69 J., Fatale thrombozytopenische Hirnmassenblutung, <12h nach stationärer Aufnahme und primärer Diagnostik (Hb 99 g/l, Leuko 182/nl, 92% Blasten, Thrombo 12/nl)

30 Nebenwirkungen der Chemotherapie insgesamt recht gut verträglich Haarausfall Übelkeit, Erbrechen ausgeprägte Hämatotoxizität Infektanfälligkeit, v.a. durch Granulozytopenie Entzündungen der Mundschleimhaut (Mukositis) und Darmschleimhaut Fatigue-Syndrom Depressionen

31 Supportive Therapie in der Hämatologie Antiemetische Prophylaxe und Therapie Mukositis-Prophylaxe und Therapie, Ernährungsprobleme Antibakterielle und antimykotische Prophylaxe Therapie bei Fieber und Infektionen = lebensbedrohlich! Transfusionstherapie, Therapie von Gerinnungsstörungen Prophylaxe + Therapie des Tumorlysesyndroms Therapie mit Wachstumsfaktoren Menstruationsprophylaxe Konjunktivitisprophylaxe Psychoonkologische Betreuung, Bewegungstraining Infektionen sind häufigste Todesursache bei Leukämiepatienten Sterblichkeit bei inadäquater Therapie in ersten 12 h bis 15%, in ersten 24 h bis 57%

32 Supportive Massnahmen bei akuten Leukämien Allgemeine Empfehlungen Adäquate Unterbringung (möglichst in 1- oder 2-Bett-Zimmern, räumliche Trennung von infektiösen Mitpatienten) Sorgfältige Händedesinfektion (event. Mundschutz) Keine Pflanzen auf den Stationen und in den Zimmern (Schimmelpilzsporen) Frisch zubereitete, gekochte Speisen; keine Salate, Marinaden, Schimmel- oder Rohmilchkäse, Verzicht auf ungeschältes Obst und Gemüse Kein rektales Fiebermessen, keine Suppositorien (Analabszesse) Keine Kaltvernebler Vermeidung von Harnblasenkathetern Vermeidung von Blutentnahmen aus den Fingerbeeren oder Ohrläppchen Sorgfältigster Umgang mit peripheren und zentralen Venenkathetern oder Portsystemen Böhme A, Maschmeyer G, Studienprotokoll der GMALL 7/2003, Amendment 5,

33 Soor Mukositis Zahnpflege? HM 12/2009 HSV

34 Sterblichkeit durch Bakteriämien bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien 7-Tages-Sterblichkeit und Alter, n=358: 10% bei Patienten < 60 J. 21% bei Patienten % bei Patienten 80 J. Norgaard M et al (Dänemark), Br J Haematol 2006;132:25-31

35 FUO - Therapie-Richtlinien: Beginn unverzüglich (innerhalb 1-2 Stunden nach Fieberanstieg > 38,3 C oder > 38,0 C > 1h/2x innerhalb von 12 Stunden), auch bereits beim Verdacht auf eine Infektion (RR, Hypothermie) immer breit, muß häufige und gefährliche Keime miteinschließen, wie Streptokokken, Staph. aureus, gram neg. Enterobacteriaceen, v.a. E. coli, Klebsiellen, Pseudomonas aeruginosa auch bei Keimnachweis trotzdem immer breites Spektrum abdecken, bei Ansprechen der Initialtherapie sollte diese meist beibehalten werden je nach Klinik Umstellung der Therapie nach 2-4 Tagen Antimykotika meist bereits in 2. Stufe!

36 Empirische Therapie bei Fieber unbekannten Ursprungs (FUO) bei neutropenischen Patienten - Etablierte Kombinationstherapien Niedrig Risiko Intermediäres Risiko Hoch Risiko Cipro po/augmentan iv/po oder Pipril/Combactam iv Meronem oder Pipril/Combactam + Fluconazol Pipril/Combactam Meronem +HRCT + Fluconazol + Voriconazol Pipril/Combactam oder Meronem Meronem oder Cipro/Vanco oder Fortum/Genta und + Voriconazol + HRCT bei schwerer Mukositis oder Katheterinfektion: +Vancomycin oder Teicoplanin bei V.a. mukokutane Herpesinfektion + Aciclovir

37 Pulmonale Aspergillose Posaconazol-Prophylaxe! Inzidenz 7-14% -> 2% Überleben signifikant höher Kosten: 140 /Tag Zusätzlich auch antibiotische Prophylaxe mit Levofloxacin -> 20% weniger Fieberepisoden

38 Spätfolgen der Therapie Können noch nach Jahrzehnten auftreten! Sekundärmalignome Bei chron. Immunsuppression v.a. Sekundärmalignome der Haut, NHL Kardiomyopathie nach Anthracyclinen Depressionen Hypothyreosen, v.a. nach TBI/Bestrahlungen Fertilitätsstörungen Abhängig von Art der Zytostatika, deren Dosis und Alter (w >> m)

39 AML-Rezidiv bei jüngeren Erwachsenen (18-60Jahre, ohne APL) Prognostischer Index: Risiko Index-Score Überleben (%) in Punkten 1 Jahr 5 Jahre Günstig (9% d. Pat.) Intermediate (25% d. Pat.) Ungünstig (66% d. Pat.) Remissionsdauer: > 18 Mo (0 Punkte), 7-18 Mo (3 P.), < 6 Mo (5 P.) Zytogenetik bei Diagnose: inv(16) od. t(16;16) (0 P.), t(8;21) (3 P.), andere (5 P.) vorangegangene Stammzell-Tx: nein (0 P.), ja (2 P.) Alter bei Rezidiv: < 35 Jahre (0 P.), J. (1 P.), > 45 J. (2 P.) Döhner H, et al. Blood 2010; 115:

40 Prinzip der allogenen hämatologischen KM-/Blutstammzell-Transplantation

41 S t a m m z e l l a p h e r e s e Stammzellmobilisierung: G-CSF 4 5 Tage NW: Knochenschmerzen 1-2 Leukapherese(n): >4x10 6 CD34+ Zellen/kg KG

42 Stammzellentnahme

43 Auftauvorgang

44 Stammzelltransplantation

45 Allogene Stammzell-Transplantation bei unterschiedlichen zytogenetischen Risikogruppen Rezidiv-freies Überleben Spender kein S. Hazard-Ratio Good risk ( ) Inter. Risk ( ) Poor risk ( ) Gesamt-Überleben Spender kein S. Hazard-Ratio Good risk ( ) Inter. Risk ( ) Poor risk ( ) Koreth J, Schlenk RF, et al. JAMA. 2009;301:

46 Effekt der allogenen Tx bei molekularen Untertypen der AML mit normalem Karyotyp NPM1 mut /FLT3-ITD ITD neg Others Relapse-free Survival [%] Donor,, n=38 No Donor,, n= Donor,, n= No Donor,, n= Time [months] Time [months] Number at risk: no-donor donor Number at risk: no-donor donor Schlenk RF, Döhner K, et al. N Engl J Med. 2008;358:

47 Indikationen für eine allogene hämatologische Blutstammzell-Transplantation in 1. Remission bei poor risk-karyotyp (<65-70J.) intermediate risk-karyotyopen (< 60J.) bei Blastenpersistenz nach Induktionschemotherapie (KM Tag 15) (?) alle anderen Stadien keine Remission Rezidiv 2. CR Familienspender oder Fremdspender

48 Allogene Transplantation von hämatologischen Blutstammzellen Durchschnittlich 35 Tage stationär Kosten: ca [ ], zusätzlich Fremdspendersuche Gespendetes KM/Stammzellen: für Europa, Dollar aus USA

49 Standard Optionen für Ältere Patienten 60/65+ Wen soll man behandeln? Wie soll man behandeln? - Best supportive care (BSC) - Low-dose Cytarabin (LDAC), (Hydroxyharnstoff( Hydroxyharnstoff) - Intensive Chemotherapie - Allogene Transplantation

50 AML bei den Älteren: schwierig zu behandelnde Gruppe wegen schlechter Prognose Die meisten älteren Pat mit AML sind nicht geeignet für die intensive Chemotherapie Therapie-assoziierte Mortalität 10 25% viele Pat. erhalten nur best supportive Care US-Versicherungsdaten [Lang 2005]: med ÜL Jahre: 3,9 Monate, Jahre: 2,2 Monate Auch wenn intensive Chemotherapie möglich: höhere Komorbidität, häufiger schlechterer Karnofsky höhere Toxizität der Therapie höhere Prävalenz ungünstiger Karyotyp höhere Prävalenz von Multiresistenzgenen häufiger schwere Infektionen CR-Raten sind niedriger (45-50% vs %) CR-Dauer ist kürzer medianes Überleben nur 7 12 Monate

51 Definition von Altersgrenzen? [1] > Jahre? Objektivierbare, allg. akzeptierte Kriterien fehlen! Biologisches > numerisches Alter Geriatrisches Assessment (funktioneller Status, Kognition, Depression, Ernährung, Mobilität, soziale Situation) Systematische Erfassung von Komorbiditäten Zytogenetische Risikostratifizierung! Wunsch des Patienten!

52 Definition von Altersgrenzen? [2] > Jahre? Italienische/deutsche Arbeitsgruppen [Pulsoni 2004, Fröhling Blood 2006]: Pat. > 70 Jahre profitieren nicht von einer intensiven Induktionstherapie Schweden [Juliusson 2006]: bei Jährigen ist bei kurativ intendierter Therapie 2J-ÜL höher, aber Plateau nur bei 10% > 80-Jährige [Latagliata 2002]: Mehrheit überlebt nur wenige Wochen, 12 Mo-ÜL 7-11% sowohl mit intensiver als auch rein supportiver Therapie Allogene Tx mit reduz. Konditionierung [Bertz 2003, Hegenbart 2006]: bei einzelnen Pat. anhaltende Remissionen bis ca. 75 Jahre [Slavin, 1996] Mehrzahl > Jährigen stirbt innerhalb des 1. Jahres

53 Gesamtüberleben der jüngeren (<60) und älteren Patienten (60+) Randomisation zwischen TAD-HAM und HAM-HAM Induktionstherapie Effekt bleibt für alle genetischen Risikogruppen bestehen

54 Alter (>60/>70) und Zytogenetik als wichtigste Determinanten fürs Überleben Age<70 years and not HIGH-RISK cytogenetics 100 Age<70 years and HIGH RISK cytogenetics Survival (%) Age 70 years and not HIGH-RISK cytogenetics Age 70 years and HIGH RISK cytogenetics N = Time (months)

55 Standard Optionen für Ältere Patienten (> 60) - Best supportive care (BSC) CR Rate 0% Medianes OS, 2 Mo; 5-J OS, 0% - Low-dose Cytarabin (LDAC), (Hydroxyharnstoff( Hydroxyharnstoff) CR Rate 15-(20)% Medianes OS, 4 Mo; 5-J OS, 0% Kein Effekt bei AML mit ungünstigem Karyotyp - Intensive Chemotherapie CR Rate 50-55%; Therapie-ass Mortalität 15% (10-25) Medianes OS ~10 Mo; 5-J OS 10% (5-15) Kein Effekt bei AML mit ungünstigem Karyotyp - (Allogene Transplantation) nur bei niedrigem HCTComorbidity-Index

56 AML Standardtherapie (>60 J) Induktion WHO Performance Status 0-I, keine signifikante Komorbidität: Standard Daunorubicin 60 mg/m 2, d1-3 Cytarabin 100 mg/m 2, d1-7 Option Zytogenetik abwarten Estey E, Döhner H. Acute myeloid leukemia (Seminar). Lancet. 2006;368: Döhner H, et al. Blood

57 AML Standardtherapie (>60 J) Konsolidierung CBF-AML [t(8;21); inv(16)] AML normaler Karyotyp (NPM1 + ) Andere Risikogruppen Cytarabin 1 g/m 2 /q12h, d1,3,5, 2-4 Zyklen Keine überzeugenden Daten für intensive Konsolidierung (Cytarabin) Allogene HSCT (MRD / MUD) (Studie!)

58 Behandlungsergebnisse der CBF-AML bei älteren (>60 J) Patienten mit HD-AraC t(8;21) & inv(16) 100 Relapse free survival rate (%) HiDAC 6g/m² No HiDAC Prébet et al., ASH 2008 Time (months) Schlenk et al., EHA 2006

59 Unfitte ältere Patientenmit neu diagnostizierter AML Cytarabine s.c. versus Hydroxyurea p.o. AraC HU 25% 7% Burnett A, et al. Cancer. 2007;109(6):

60 Neue(re) Substanzen und Molekular-zielgerichtete Therapien - Tyrosinkinase-Inhibitoren (FLT3, KIT) z.b. PKC412, CEP-701, AC220, Sunitinib, Sorafenib, Dasatinib - Demethylierende Substanzen Azacitidine, Decitabine - Inhibitoren der Histon-Deacetylierung Valproinsäure, SAHA/Vorinostat - Anti-CD33 Antikörper Gemtuzumab Ozogamicin

61 Tyrosinkinase-Inhibitoren

62 Phase III Study of Chemotherapy + Midostaurin (PKC412) or Placebo in Newly Diagnosed Patients 60 Years of Age with FLT3 Mutated Acute Myeloid Leukemia (AML) CALGB, AMLSG,, CETLAM, ECOG, EORTC, GIMEMA, NCIC, OSHO, PETHEMA, SAL, SWOG Induction* Consolidation x4 Maintenance FLT3 ITD/TKD Mutation Screening Within 48 Hours R n=500 Daunorubicin Cytarabine + Placebo Daunorubicin Cytarabine + PKC412 High-Dose Cytarabine + Placebo High-Dose Cytarabine + PKC412 Placebo PKC412 *Patients may receive hydroxyurea during screening phase **If CR is not achieved, a second induction cycle may be administered Patients with an HLA-compatible family donor may proceed to allogeneic transplantation

63 Azacytidine bei 113 Älteren AML Patienten mit 20 bis 30% Blasten 1,0 0,9 0,8 Log-Rank p=0.005 HR: 0.47 [95% CI: ] Deaths: AZA = 24; CCR = 41 0,7 Overall Survival 0,6 0,5 0,4 0, months 50.2%, p= months AZA 0,2 0,1 0,0 15.9% CCR Jahre CCR: Conventional Care Regimens: Time (months) from randomization 1. Standard chemotherapy («3+7» and up to 2 consolidation cycles) 2. Low-dose cytarabine (20 mg SC BID X 10 days, every 28 days) 3. Best supportive care (inclusive of hydroxyurea) Fenaux P, et al. J Clin Oncol. 2010;28:

64 AZA-001: WHO AML (20 30% Blasten) Unabhängigkeit von Transfusionen TI after baseline dependence P = 0.04 P = 0.69 AZA CCR RBC AZA CCR Platelets Fenaux P, et al. J Clin Oncol. 2010;28:

65 AZA AML Phase III Studie (>65 Jahre) Blasten >30% Azacitidine 75 mg/m 2 /day SC for 7 consecutive days every 28 days R Doctor s choice of 1 of the 3 conventional care regimens: 1. Standard chemotherapy («3+7» and up to 2 consolidation cycles) 2. Low-dose cytarabine (20 mg SC BID X 10 days, every 28 days) 3. Best supportive care (inclusive of hydroxyurea)

66 Zusammenfassung die Therapie der AML muss rasch meist innerhalb weniger Tage eingeleitet werden die AML ist die erste Erkrankung, deren Therapie auf Grund der Genmutationen (Zytogenetik, Molekulargenetik) stratifiziert wird bei Jüngeren Patienten < Jahren sind deutliche Fortschritte gemacht worden bei Älteren bleiben die Ergebnisse insgesamt unbefriedigend, es muss eine diffizile Auswahl der intensiv zu behandelnden Patienten getroffen werden eine intensive und optimale supportive Therapie ist Voraussetzung für die Therapie der AML neue Substanzen sind eine große Hoffnung für einzelne genetische Subgruppen von Patienten

67 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!