Zurich Open Repository and Archive

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1 University of Zurich Zurich Open Repository and Archive Winterthurerstr. 190 CH-8057 Zurich Year: 2009 Überlebensrate und Mortalität nach allogener und autologer hämatopoietischer Stammzelltransplantation (HSZT) an den Universitäts-Kinderkliniken Zürich: eine vergleichende Analyse von 1991 bis 2006 Güngör, T; Scherer, F; Molinari, L; Schmugge, M; Bourquin, J P; Niggli, F; Seger, R Güngör, T; Scherer, F; Molinari, L; Schmugge, M; Bourquin, J P; Niggli, F; Seger, R (2009). Überlebensrate und Mortalität nach allogener und autologer hämatopoietischer Stammzelltransplantation (HSZT) an den Universitäts-Kinderkliniken Zürich: eine vergleichende Analyse von 1991 bis Schweizer Krebs-Bulletin = Bulletin Suisse du Cancer, 29(1): Postprint available at: Posted at the Zurich Open Repository and Archive, University of Zurich. Originally published at: Schweizer Krebs-Bulletin = Bulletin Suisse du Cancer 2009, 29(1):41-44.

2 Schweizerische Pädiatrische Onkologie Gruppe Groupe suisse d oncologie pédiatrique SPOG Überlebensrate und Mortalität nach allogener und autologer hämatopoietischer Stammzelltransplantation (HSZT) an den Universitäts-Kinderkliniken Zürich: eine vergleichende Analyse von 1991 bis 2006 PD T. Güngör 1, Dr. F. Scherer 1, Dr. L. Molinari 2, PD M. Schmugge 1, Dr. JP. Bourquin 3, Prof. F. Niggli 3, Prof. R. Seger 1 1 Abteilung für Hämatologie/Immunologie/KMT; Universitäts-Kinderkliniken Zürich 2 Abteilung für Wachstum und Entwicklung; Universitäts-Kinderkliniken Zürich 3 Abteilung für Onkologie; Universitäts-Kinderkliniken Zürich Einleitung Die Einheit für Blutstammzell- und Knochenmarktransplantation (KMT) der Universitäts-Kinderkliniken Zürich ist das grösste pädiatrische Zentrum seiner Art in der Schweiz. Patientenzuweisungen erfolgen aus allen Kantonen und dem angrenzenden Ausland. Es werden maligne Erkrankungen des Blutes, des lymphatischen Systems, maligne solide Tumoren sowie nicht-maligne Krankheiten, wie Hämoglobinopathien, refraktäre Zytopenien, primäre Immun- und Stoffwechseldefekte transplantiert. Mit den im Haus integrierten Apherese- und Stammzell-Labor-Einheiten stehen alle aktuellen Transplantationsmodalitäten und -techniken zur Verfügung. Die assoziierten pädiatrischen Labore für Immunologie, Hämatologie, Onkologie und Stoffwechsel bieten das gesamte 207 HSZT (188 Pat) Allogen (Allo) Autolog (Auto) Stammzellquelle SKB/BSC (29) - Nr Instrumentarium zur Diagnostik transplantationsrelevanter pädiatrischer Erkrankungen an. Angeboten werden hämatopoietische Knochenmark-, Blutstammzell- und Nabelschnurblut- Transplantationen von Geschwistern und Fremdspendern, haploidentische Stammzelltransplantationen von Eltern oder Verwandten nach CD34+-Positivoder CD3+/CD19+-Negativselektion sowie autologe Stammzellreinfusionen nach Hochdosis-Chemotherapie. Nach Erhalt der Iso-Zertifizierung im Jahre 2001 erhielt die Zürcher KMT- Einheit die international anerkannte JACIE-Akkreditierung für allogene und autologe Stammzelltransplantationen. Die KMT-Einheit der Universitäts-Kinderkliniken Zürich ist seit Jahren in die wesentlichen nationalen und internationalen Netzwerke der Transplantationsmedizin, wie STABMT, 155 (139 Pat) 52 ( 49 Pat) Knochenmark (KM) 110 Periph. Blutstammzellen (PBSZ) 93 KM + cord blood (CB) 4 Allo 75% PBSC 45% Auto 25% KM 53% Abb. 1. Überblick über die Zahl der HSZT-Patienten, die Zahl der notwendigen allogenen und autologen HSZT und die Art der Stammzellquelle EBMT und IBMTR eingebunden. Die seit einer Dekade deutlich zunehmende Transplantationstätigkeit sowie zunehmend anspruchsvollere interne Qualitätsstandards gaben Anlass zu der vorliegenden Analyse der Transplantations-assoziierten Mortalität (TRM = Tod aufgrund von Infektionen, Toxizität oder Graft-versus-Host-Disease) und der krankheitsfreien Überlebensrate (Überleben nach Abzug von TRM + Rückfallrate bei onkologischen Erkrankungen) aller zwischen 1991 und 2006 im Kinderspital Zürich transplantierter Patienten. Patienten und Methoden Bei 188 pädiatrischen Patienten (P) (Alter -23, median 8 Jahre) wurden 207 allogene und autologe hämatopoietische HSZT durchgeführt. Zwei Perioden gleicher Länge wurden miteinander verglichen: Die Periode A erstreckte sich von und die von Die TRM am Tag +100 und nach +1 Jahr sowie das krankheitsfreie 5-Jahresüberleben (5y-DFS) wurden dokumentiert. Resultate Zwischen 1991 und 2006 wurden 155 allogene (allo-p: n=139) und 52 autologe HSZT (auto-p: n=49) durchgeführt (Abb.1). Bei 101 Patienten war die HSZT aufgrund einer malignen Erkrankung (: n=30; Periode B: n=71), bei 87 Patienten aufgrund einer nicht-malignen Erkrankung (: n=32; : n=55) (Tab. 1) indiziert. Die Transplantationsfrequenz nahm von zu deutlich zu, bedingt durch eine seit dem Ende der Neunziger 41

3 Jahre zunehmende nationale und internationale Rekrutierung v.a. allogener HSZT-Patienten. Zwischen beiden Beobachtungsperioden wurden keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf Altersverteilung, Geschlechterrelation oder Anteile maligner oder nicht-maligner Erkrankungen beobachtet. Die prozentuale Verteilung in hämatologische, immunologische, me ta bolische und onkologische Erkrankungen blieb in beiden Perioden A und B konstant (Tab. 1). In Periode B haben Fremdspendertransplantationen mit sehr gut («10/10-match») bis gut passenden («9/10-match») Fremdspendern (MUD/MMUD) pro - zentual deutlich zugenommen, während HLA-identische Geschwisterund Verwandtenspendertransplantationen (MSD/MRD) prozentual abgenommen haben. Der Anteil haploidentischer Stammzelltransplantationen von Eltern oder Verwandten (MMRD/MMSD) ist konstant geblieben (Tab. 1). Von 1991 bis 2006 wurde gesamthaft eine 5y-DFS von 70% bei 97/139 allogenen HSZT- und von 51% bei 25/49 autologen HSZT- Patienten beobachtet. Die 5y-DFS der allogenen HSZT-Patienten stieg dabei signifikant von 51% (n=24/47) in auf 79% (n=73/92) in an (p=02) (Abb. 2). Die 5y-DFS bei autologen HSZT-Patienten stieg ebenfalls allerdings nicht signifikant von 33% (n=5/15) auf 59% (n=20/34) in denselben Zeitperioden an (Graphik nicht abgebildet). Die 5y-DFS lag bei malignen Erkrankungen (autologe und allogene HSZT zusammen) bei 54% in und bei 33% in. Die 5y-DFS lag bei nicht-malignen Erkrankungen (nur allogene HSZT) bei 88% in und bei 59% in (Abb. 3). Die 5y-DFS nach allogener HSZT und MSD/MRD Transplantation lag in mit 88% signifikant höher als in Periode A mit 56%. Das 5y-DFS nach MUD/MMUD und nach MMRD/ MMSD (haplo-) Transplantationen lag in bei 70% respektive 60 %. Bei diesen Transplantationen liessen sich keine signifikanten Änderungen zur beschreiben, weil die Fallzahlen in zu Tab. 1: Verteilung und Eigenschaften der HSZT-Patienten in den Beobachtungsperioden A und B klein waren (Abb. 4). Die Rückfallrate bei onkologischen Patienten lag gesamthaft bei 36% (: 53%; : 29%) nach allogener und bei 44% (: 60%; : 36%) nach autologer HSZT (Tab. 2). In lag die TRM bei allogenen HSZT Patienten am Tag +100 bei 27% (n=13/47) und nach +1 Jahr bei 32% (n=15/47). In lag die TRM am Tag +100 bei 5% (n=5/92) und nach +1 Jahr bei 9% (n=8/92) (Tab. 2). In resultierte die TRM bei 6 Patienten aus tödlichen Infektionen sowie aus 7 letalen Episoden der hepatischen Lebervenenverschlusskrankheit (VOD). In trugen letale Infektionen (CMV, Aspergillus, Toxoplasma, E.coli-Sepsis, Cryptosporidium- Cholangitis) in 7 und eine schwere pulmonale Hypertension bei einem Patienten zur TRM bei, tödliche VODs wurden nicht mehr beobachtet (Tab. 2). Die Anzahl der Patienten mit chronischer Graft-versus-Host- Disease war mit 9% (n=8/92) gesamthaft bemerkenswert tief. Nach Tab. 2. TRM und letale Komplikationen bei allogenen und autologen HSZT-Patienten in den Beobachtungsperioden A und B 42 SKB/BSC (29) - Nr. 1-09

4 Abb. 2. Das 5y-DFS von Patienten nach allogener HSZT ist in (79%) signifikant höher als in (51%) autologer HSZT starben insgesamt 3 Patienten im Rahmen einer TRM (TRM 6%, n=3/49; : 1/15; : 2/34). Im Vergleich kam es bei autologen HSZT zu keiner signifikanten Änderung der TRM bei Vergleich beider Perioden A und B. Diskussion Seit 1999 hat die TRM für allogene HSZT in Zürich deutlich abgenommen und befindet sich zum Zeitpunkt der Analyse mit Endpunkt 2006 mit 5% am Tag +100 und 9% nach +1 Jahr Überlebens- Anteil SKB/BSC (29) - Nr N=92 p=02 N=47 Überlebenszeit (Jahre) Maligne Nicht-maligne N=71 auf tiefem Niveau. Die von der EBMT 2007 in einem ähnlichen Zeitraum (1999 bis 2002) an ca HSZT- Patienten ermittelte TRM am Tag +100 war 11% nach allogenen und 3% nach autologen HSZT, während sie nach +2 Jahren bei 21% (allogen) und 8% (autolog) lag (Miano et al. 2007). Im Jahre 2008 konnten in Zürich alle Patienten aus ebenfalls wie im Miano-Paper mindestens 2 Jahre nachverfolgt werden, wobei eine 2 Jahres-TRM von 7% nach allogenen und von 5% nach autologen HSZT N=55 p=02 p=4 Ueberlebenszeit (Jahre) N=30 N=32 Abb. 3. Die 5y-DSF von Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen in (88%) ist signifikant höher als in (59%). Keine Signifikanz bei malignen Erkrankungen: 54% in B vs 33% in A ermittelt werden konnte. Für diese auch im internationalen Vergleich sehr tiefen TRM-Zahlen sind neben der Zunahme der ärztlichen und pflegerischen Erfahrung auch die Zahl der jährlich durchgeführten Transplantation von entscheidender Bedeutung. Laut der grossen EBMT Übersichtsstudie haben pädiatrische Zentren mit weniger als 10 allogenen HSZT/Jahr eine signifikant höhere TRM als grössere Zentren (Miano et al. 2007). Die kritische Zahl von 10 allogenen HSZT wird vom KMT-Zentrum der Universitäts-Kinderkliniken Zürich seit über 10 Jahren deutlich überschritten und überstieg im Jahre 2008 erstmals die Anzahl von n=20. Weitere Faktoren, die für die deutlich verbesserten Transplantationsresultate beigetragen haben, sind die verbesserte molekulare HLA-Typisierung (4-digit HLA-typing; Tiercy et al u. Chalandon et al. 2006), kurative Therapiemöglichkeiten bei der hepatischen Lebervenenverschlusskrankheit mit Defi brotide (Haussmann et al. 2006; Corbacioglu et al. 2004), die Anwendung von Chemotherapie-Protokollen mit reduzierter Intensität (Güngör et al. 2005), Konzentrationsmessung von intravenös applizierbarem Busulfan mit Dosisanpassung (Hassan et al. 2002), verbesserte Techniken zur Früherkennung von Infektionen, wie CMV, EBV, Adenovirus, Toxoplasmose, etc. und deren präemptive anti-infektiöse Therapie. Mit 4 Steril einheiten ist das Zürcher KMT-Zentrum durchaus in der Lage, zwischen 20 und 30 allogene HSZT pro Jahr durchzuführen. Zunehmende Erfahrung mit myelo- und lymphoablativen Therapien reduzierter Toxizität, alternative Stammzellquellen (CD3+/CD19+-Depletion von haploidentischen Eltern), die weitere Zunahme freiwilliger Fremdspender und des Nabelschnurangebotes, neue Virostatika und Immunsuppressiva werden die TRM-Rate in Zukunft noch weiter reduzieren helfen. Raffinierte Diagnostik (MRD, FACS, Zytogenetik), verbessertes GVHD Management und gezielter Einsatz des «Graft-versus-Malignancy-Effektes» mit Hilfe von alloreaktiven T- und NK-Zellen werden mit hoher Wahrscheinlichkeit auch die Rückfallrate 43

5 maligner Erkrankung nach allogener HSZT zukünftig weiter minimieren. Die Therapie maligner solider Tumoren mit Hochdosischemotherapie und Stammzellreinfusion ist grundsätzlich mit einer sehr geringen TRM verbunden. Um die weiterhin relativ hohe Rückfallquote nach autologer HSZT entscheidend zu reduzieren, sind neue innovative Anti-Tumorkonzepte unbedingt wünschenswert. Ueberlebenszeit N=15 donor=mmrd/mmsd MMRD/MMSD donor=mmud/mud MUD/MMUD MSD/MRD N=29 N=48 p=03 N=39 Ueberlebenszeit (Jahre) Abb. 4. Das 5y-DFS nach allogener HSZT und MSD/MRD Transplantationen in liegt mit 88% signifikant (p=03) höher als in Periode A mit 56%. Das 5y-DFS nach MUD/MMUD und MMRD/MMSD (haplo-) Transplantationen in liegt bei 70% respektive 60%. Bei diesen Transplantationen liessen sich keine signifikante Änderungen (zu kleine Fallzahlen in ) beschreiben Literatur: 1. Haussmann U, Eber S, Fischer J, Seger R and Güngör T (2006) Hepatic veno-occlusive disease in pediatric stem cell transplantation: impact of pre-emptive antithrombin III replacement and combined antithrombin III/defibrotide therapy. Haematologica 91: Tiercy J M, Nicoloso G, Passweg J, Schanz U, Seger R, Chalandon Y, Heim D, Güngör T, Schneider P, Schwabe R, Gratwohl A (2007) The probability of identifying a 10/10 HLA allele-matched unrelated donor is highly predictable. Bone Marrow Transplant. 40: Chalandon Y, Tiercy J M, Schanz U, Güngör T, Seger R, Halter J, Helg C, Chapuis B, Gratwohl A, Tichelli A, Nicoloso de Faveri G, Roosnek E and Passweg J R (2006) Impact of high-resolution matching in allogeneicunrelated donor stem cell transplantation in Switzerland. Bone Marrow Transplant. 37: Güngör T, Halter J, Klink A, Junge S, Stumpe K D M, Seger R, Schanz U (2005) Successful Low Toxicity Hematopoietic Stem Cell Transplantation for High Risk Adult Chronic Granulomatous Disease Patients. Transplantation 79: Corbacioglu S, Greil J, Peters C, Wulffraat N, Laws H J, Dilloo D, Strahm B, Gross- Wieltsch U, Sykora KW, Ridolfi-Luthy A, Basu O, Gruhn B, Güngör T, Mihatsch W, Schulz AS. (2004) Defibrotide in the treatment of children with veno-occlusive disease (VOD): a retrospective multicentre study demonstrates therapeutic efficacy upon early intervention. Bone Marrow Transplant. 33: Miano M, Labopin M, Hartmann O, Angelucci E, Cornish J, Gluckman E, Locatelli F, Fischer A, Egeler RM, Or R, Peters C, Ortega J, Veys P, Bordigoni P, Iori AP, Niethammer D, Rocha V and Dini G, for the Paediatric Diseases Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (2007) Haematopoietic stem cell transplantation trends in children over the last three decades: a survey by the paediatric diseases working party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant. 39: Hassan M, Nilsson C, Hassan Z, Güngör T, Aschan J, Winiarski J, Hetschke P, Ringden O, Seger R, Ljungman P (2002) A phase I/II trial of liposomal busulphan as an intravenous myeloablative agent prior to stem cell transplantation: 500 mg/m2 an optimal dose N=5 N=3 for conditioning. Bone Marrow Transpl. 30: Korrespondenzadresse: PD Tayfun Güngör (LA) Abteilung für Hämatologie/ Immunologie/KMT Universitäts-Kinderkliniken Zürich Steinwiesstrasse Zürich Tel. +41 (44) Fax +41 (44) tayfun.guengoer@kispi.uzh.ch 44 SKB/BSC (29) - Nr. 1-09