HIGHLIGHTS vom Europäischen HSZT- Kongress (Marseille 2017)

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1 HIGHLIGHTS vom Europäischen HSZT- Kongress (Marseille 2017) Myeloproliferative Neoplasien Priv.-Doz. Dr. Markus Ditschkowski Klinik für Knochenmarktransplantation

2 Less grade III-IV acute GvHD 1600 pts Less extensive chronic GvHD 4000 pts Bacigalupo, GvHD prevention , 09:30-10:00, Room: Auditorium Ditschkowski Allogene Stammzelltransplantation bei MPN

3 Frédéric Baron, Mohamad Mohty, Didier Blaise, Gérard Socié, Myriam Labopin, Jordi Esteve, Fabio Ciceri, Sebastian Giebel, Norbert Claude Gorin, Bipin N Savani, Christoph Schmid, Arnon Nagler Bacigalupo, GvHD prevention , 09:30-10: Ditschkowski Allogene Stammzelltransplantation bei MPN

4 Ditschkowski Allogene Stammzelltransplantation bei MPN

5 Ruxolitinib Ditschkowski Allogene Stammzelltransplantation bei MPN

6 Ruxolitinib als GvHD-Prophylaxe? 12 MF-Patienten, medianes Alter 63, mediane Ruxo-Vortherapie 163 Tage 2 x 5 mg Ruxolitinib bis engraftment, danach tapering und stop an Tag 28 GvHD-Prophylaxe mit CSA, MMF und ATG 2 MRD, 8 MUD, 2 MMUD Engraftment d+11-d+18, keine Toxizität, 100% Donorchimärismus bei 11 Pat. 2 Patienten mit Zytopenien nach engraftment 4 Patienten mit CMV-Reaktivierung, davon 1 CMV-Colitis Bis Tag 100: agvhd I n=5, II n=2, III n=1 Peritransplant Ruxo wird gut toleriert, sicheres engraftment, niedrige Inzidenz höhergradiger akuter GvHD kurzes FU (112 Tage) Kröger et al. Zweifel, ob kurze post-engraftment-exposition Immunrekonstitution effektiv modulieren kann Ruxolitinib during peritransplant period for myelofibrosis patients undergoing allogeneic stem cell transplantation reduces acute graft-versus-host disease Ditschkowski Allogene Stammzelltransplantation bei MPN

7 cgvhd verbessert bei PMF Gesamtüberleben p<0,01 Median follow-up for survivors was 30 months Multivarate cox-regression model: Ditschkowski et al. Splenomegaly, high DIPSS plus score, ruxolitinib and chronic GvHD independently influence survival after myeloablative allo-hct in patients with primary myelofibrosis Ditschkowski Allogene Stammzelltransplantation bei MPN

8 Normale Milzgröße und DIPSS+ high: schlechteres RFS Multivarate cox-regression model: Ditschkowski et al Ditschkowski Allogene Stammzelltransplantation bei MPN

9 Einfluss von Ruxolitinib auf outcome post allo-szt 159 MF-Patienten, medianes Alter (66%) ohne Rux, 46 (34%) mit Rux-Vortherapie any time prior SCT 2 x 15 mg Rux mediane Tagesdosis, 28 Tage mediane Behandlungsdauer 11 Non-responder/ loss of response 23 MRD, 86 MUD, 50 MMUD Medianes FU 15 Monate (Rux) vs. 73 Monate (Non-Rux) Kein Unterschied bei prim. Tx-Versagen, Zeit bis engraftment, agvhd II-IV, NRM Multivariat nicht sign. Vorteil in Rux-Gruppe für relapse und RFS Kein Unterschied zwischen Respondern und Non-respondern Kein negativer Einfluss einer Ruxo-Vortherapie. Trend hinsichtlich geringerer Rückfallinzidenz und besserem RFS, aber längeres FU nötig. Syed et al. Impact of pre-transplant ruxolitinib in myelofibrosis patients on outcome after allogeneic stem cell transplantation Ditschkowski Allogene Stammzelltransplantation bei MPN

10 JAK1/2 inhibitors in AHSCT: Potential Benefits and Risks Benefits Potential risks Improve Performance Status Reduced Spleen Size may aid haematopoietic recovery Unpredictable Response May decrease risk of GVHD Effective in a murine model of GVHD Effective in patients with steroid refractory GVHD. Risk of withdrawal syndrome if stopped suddenly.? Tapering versus continuing up until conditioning? Myelosuppressive? Effect on stem cell honing Lack of Long Term Data May increase risk of infections May decrease GVL; NK cells and Dendritic Cells? Rarely may potentiate TLS McLornan: JAK inhibitors before, during and after SCT for Myelofibrosis Ditschkowski Allogene Stammzelltransplantation bei MPN

11 McLornan: JAK inhibitors before, during and after SCT for Myelofibrosis Ditschkowski Allogene Stammzelltransplantation bei MPN

12 Number of MPN transplants in Europe Kröger, transplant in the treatment algorithm of myeloid disorders -MPN Ditschkowski Allogene Stammzelltransplantation bei MPN

13 Myelofibrosis: OS, age and conditioning Ditschkowski Allogene Stammzelltransplantation bei MPN

14 OS probability: RIC vs MAC according DIPSS Ditschkowski Allogene Stammzelltransplantation bei MPN

15 MRD vs MUD vs MMUD/MMRD (n=388) Ditschkowski Allogene Stammzelltransplantation bei MPN

16 Flu-Bu vs. Flu-Thio als RIC: phase II multicentre study 62 MF-Patienten zwischen 18 und 70 J, medianes Alter 56 DIPSS plus: int-1 n=15%, int-2 n=45%, high n=40% Busilvex 8 mg/kg oder Thio 12 mg/kg mg Flu + 7,5 mg ATG (bei MUD) Mindestens 1 prognostisch ungünstiger Faktor (Lille-Score) 26 MRD, 26 MUD, 10 MMUD Medianes FU der Überlebenden 16 Monate 91% engraftment innerhalb 30 Tage nach SCT Schlechteres 1-Jahres PFS für DIPSS int-2 und high (p=0,06) PFS, OS und NRM nicht signifikant unterschiedlich, MRD vs. MUD p=0,09 Konditionierungsregime spielt keine entscheidende Rolle im Hinblick auf die Parameter PFS, OS und NRM Patriarca et al. Busulfan-fludarabine versus thiotepa-fludarabine as a reduced-intensity preparative regimen for allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation in patients with myelofibrosis: a phase II, multicentre, randomized trial Ditschkowski Allogene Stammzelltransplantation bei MPN

17 MMRD bei MF: EBMT-CMWP-Analyse 69 MF-Patienten, SCT , medianes Alter PMF, 18 SMF 1 HLA-MM n=12, 2 HLA-MM n=48 MAC 70%, RIC 30% Medianes FU 24 Monate 12% (n=8) primäres und 6% (n=4) sekundäres Tx-Versagen, 11 Re-SCT OS 53%, RFS 43%, NRM 37% nach 2 Jahren 2-Jahres CI für relapse 20%, cgvhd 58% (48% lim, 10% ext., n=49) Mismatch-Transplantationen mit Familienspendern stellen eine Behandlungsoption dar Raj et al. Family mismatched allogeneic stem cell transplantation for myelofibrosis: Report from the Chronic Malignancies Working Party of EBMT Ditschkowski Allogene Stammzelltransplantation bei MPN

18 Allo-SZT bei PMF Ditschkowski Allogene Stammzelltransplantation bei MPN

19 PMF: Überlebensvergleich der DIPSS-Gruppen Blood Impact of allogeneic stem cell transplantation on survival of patients less than 65 years of age with primary myelofibrosis. Kröger N, Giorgino T, Scott BL, Ditschkowski M, Alchalby H, Cervantes F, Vannucchi A, Cazzola M, Morra E, Zabelina T, Maffioli M, Pereira A, Beelen D, Deeg HJ, Passamonti F Ditschkowski Allogene Stammzelltransplantation bei MPN

20 Empfehlungen zur allo-szt bei PMF EBMT/ ELN international working group Patienten mit int-2 oder Hochrisikoerkrankung (IPSS, DIPSS, DIPSSplus) und jünger als 70 Jahre Bei Blastentransformation zunächst remissionsinduzierende Therapie Niedrigrisikopatienten nur bei Krankheitsprogress (DIPSS-Monitoring) Int-1 und <65 J bei refraktärer, substitutionsbedürftiger Anämie, ungünstiger Zytogenetik oder > 2% Blasten im peripheren Blut Ggf. bei int-1-patienten, die triple negativ (JAKV617F, CALR und MPL) und/ oder ASXL1 positiv sind Ditschkowski Allogene Stammzelltransplantation bei MPN

21 Allogene SZT bei fortgeschrittener CML > CP1 207 Patienten nach 2000 mit TKI-Versagen am MD-Anderson CC Medianes Alter 44 Jahre CP2 77%, AP 12%, BP 7% MAC 68%, RIC 32%, MRD 38%, MUD 36%, Haplo 9%, MMUD 8%, UCB 5%, MMRD 3% Medianes FU 60 Monate, Ansprechen Tag +30: 90% CCyR, 67% MMolR 1-Jahr: CI agvhd II-IV 41%, III-IV 15%, NRM 30%, OS 49%, PFS 34%, GvHD- und RFS (GRFS) 22% nach 5 Jahren 5-Jahres relapse CI zytogenetisch 22%, molekular 31% GRFS abhängig vom Krankheitsstatus (besser bei CP2) und Donor (Haplo) CCyR und MMolR vor SCT korreliert nicht mit post-sct-überleben Besseres PFS bei haplo-sct in CP2 mit MAC - Alter, zytogenetisches und molekulares Ansprechen vor SCT nicht prädiktiv für Überleben Kongtim et al. Outcomes of Patients with Advanced CML Treated with Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in the Era of Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs) Ditschkowski Allogene Stammzelltransplantation bei MPN

22 TKI bei CML-Rückfall nach allo-sct 435 CML Patienten nach 1. allo-sct, medianes Alter 44 CP1 n=194, AP n=60, BC/ >CP1 n=177 Imatinib n=223, Dasatinib n=131, Nilotinib n=67, Ponatinib n=12, Bosutinib n=2 Indikationen: Persistenz/Rückfall n=271, Prophylaxe/ präemptiv n=147, geplant n=5, andere n=8, fehlend n=4 Medianes FU nach TKI-Start 55 Monate/ Interval SCT bis TKI-Start 6 Monate DLI 63 vorher, 19 simultan, 114 nach TKI CMolR 17,7%, CCyR 4,4%, hämatol, 20%, no response 58% OS/ RFS multivariat: kein Einfluss von Imatinib vs. andere TKI, aber Intervall zwischen Diagnose und SCT sowie fortgeschrittene Krankheitsphasen 42% Ansprechen unabhängig von TKI-Substanz. Zeit zwischen ED und allo-sct und Krankheitsphase vor SCT wichtigste Outcome-Faktoren Chalandon et al. Use of first or second generation TKI for CML after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a study by the CMWP of the EBMT Ditschkowski Allogene Stammzelltransplantation bei MPN

23 EBMT 2017 MPN - Zusammenfassung Steigende Transplantationsaktivität bei MF, sinkend für CML Roxolitinib ohne negative Auswirkungen auf Transplantationsergebnisse Möglicherweise Verbesserung des RFS durch Ruxo-Vortherapie Konditionierung ohne entscheidenden Einfluss auf Mortalität und Überleben Prognostisch relevant sind DIPSS und DIPSS plus vor SCT Allo-SCT, insbesondere Haplo bietet bei fortgeschrittenen CML mit TKI- Versagen Chance auf 22% GRFS Ansprechen des CML-Rezidivs nach allo-sct ist TKI-unabhängig Ditschkowski Allogene Stammzelltransplantation bei MPN

24 Danke für Ihr Interesse! Klinik für Knochenmarktransplantation