Leitliniengerechte Behandlung von Patienten mit Aplastischer Anämie und/oder PNH bei Erstdiagnose

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Panse Klinik für Onkologie, Hämatologie und

1 Leitliniengerechte Behandlung von Patienten mit Aplastischer Anämie und/oder PNH bei Erstdiagnose Jens Panse Klinik für Onkologie, Hämatologie und Stammzelltransplantation, UKA Euregionales comprehensive Cancer Center Aachen (ECCA)

3 Leitlinien

4 Blutbildung täglich > 7 x 10 9 Blutzellen pro kg KG

Erkrankungen des Knochenmarks fehlerhafte Produktion zu geringe Produktion PNH AML AA MDS PRCA vermehrte Produktion BM-Failure-Syndromes AA = Aplastische Anämie, PRCA = Pure Red Cell

5 Erkrankungen des Knochenmarks fehlerhafte Produktion zu geringe Produktion PNH AML AA MDS PRCA vermehrte Produktion BM-Failure-Syndromes AA = Aplastische Anämie, PRCA = Pure Red Cell Anemia, MDS = Myelodysplastisches Syndrom, MPN = Myeloproliferative Neoplasie, AML = Akute Myeloische Leukämie, LGL = Large Granulocytic Leukemia modifiziert nach Young NS. Ann Intern Med. 2002

Anemia, MDS = Myelodysplastisches Syndrom, MPN = Myeloproliferative Neoplasie, AML = Akute

6 PNH AA - MDS PNH aus AA 20-30% PNH-Klon bei AA Diagnose 20% Panzytopenie aus PNH 15% MDS aus PNH 5% MDS aus AA 10-20% Socié G et al, Lancet. 1996;348(9027):573-7.

7 PNH Aplastische Anämie Intravasale Hämolyse fehlende Blutzellen Symptome Auftreten (%) Thrombose Atemnot (bei Belastung) Nierenfkt. (Std. 1 5) abdominale Schmerzen Anämie Fatigue, eingeschränkte QoL 39% (1) 66% (2) 65% (3) 57% (2) bis zu 100% (5) 96% (2) Zellmangel Anämie Erschöpfung, Luftnot Thrombopenie Blutung, blaue Flecken Leukopenie Infektneigung Hämoglobinurie 26% (4) Schluckbeschwerden 41% (2) erektile Dysfunktion 47% (2) Ausschlussdiagnose (MDS, Haarzellleukämie, PMF, Hypersplenismus, alimentäre Anämie, Anorexie, SLE, PRCA,...) Hillman R.S. et al, McGraw-Hill 2005; 1 Hillmen et al., N Engl J Med 1995;333: Meyers et al., Blood 2007;110:#3683 (Abstract) 3. Hillmen et al., Blood 2007;# Dacie, Lewis, Ser Haematol 1972;5: Luzzatto et al., Int J Hematol 2006;84:

Leukopenie Infektneigung Hämoglobinurie 26% (4) Schluckbeschwerden 41% (2) erektile Dysfunktion 47% (2) Ausschlussdiagnose (MDS, Haarzellleukämie, PMF, Hypersplenismus, alimentäre Anämie, Anorexie,

8 Klassifikation der Aplastischen Anämie (Ursachen) idiopathische AA Medikamenten assozierte AA Telomeropathie AA Post-Hepatitis AA

9 Diagnostisches Dilemma bei Erkrankungen des Knochenmarks (BMFS) 1. Diagnose eines aplastischen Syndromes 2. Differenzialdiagnostik Differenzialdiagnostik der aplastischen Syndrome Sekundäre Ursache z.b. Medikamente, Viren, Vitaminmangel (ca.10%) Primär Ursache Autoimmunangriff auf die Blutstammzellen (ca.80%) Telomeropathie Angeborene Erkrankung der Telomere (ca.10%) 3. Therapie Behandlung des Auslösers z.b. Antivirale Therapie Immunsuppressive Therapie Schwer unterscheidbar Stammzelltransplantation Telomeraseaktivierung Unterschiedliche Therapien -> Kein Ansprechen der Telomeropathien auf Immunsuppressive Therapie

10%) Primär Ursache Autoimmunangriff auf die Blutstammzellen (ca.80%) Telomeropathie Angeborene Erkrankung der Telomere (ca.10%) 3.

Unikliniken/ Kliniken Aachener Diagnostikplattform Probenverarbeitung Flow-FISH PCR Telomerlängenscreening mittels

10 Aachener Diagnostikplattform für Telomererkrankungen Zusender Hämatologische Abt. Unikliniken/ Kliniken Pädiatrische Abt. Unikliniken/ Kliniken Pulmonologisch/ Hepatologische Abt. Unikliniken/ Kliniken Aachener Diagnostikplattform Probenverarbeitung Flow-FISH PCR Telomerlängenscreening mittels flow-fish und PCR Solide Analyse mit zwei unterschiedlichen Techniken Mutationsanalyse bei Patienten mit signifikant verkürzten Telomeren mittels Next-Generation Sequenzer

11 Zusätzliche Spezialuntersuchungen zur Telomermessung Kein Blut zur Analyse vorhanden Anfrage auf Untersuchung auf Telomererkrankung nach Versagen der Standardtherapie und kein Blut vorhanden (z.b. wegen allo Tx) Retrospektive Analyse aus paraffin-eingebetteten Schnitte z.b. einer Knochemarkshistologie oder auch Leber oder Lungenbiopsien mittels confocal Q-FISH möglich

12 Auflösung des diagnostisches Dilemma bei aplastischen Syndromen 1. Diagnose eines aplastischen Syndromes 2. Differenzialdiagnostik Differenzialdiagnostik der aplastischen Syndrome Sekundäre Ursache z.b. Medikamente, Viren, Mit Hilfe der Aachener Vitaminmangel (ca.10%) Diagnostikplattform: Primär Ursache Autoimmunangriff auf die Blutstammzellen (ca.80%) Telomeropathie Angeborene Erkrankung der Telomere (ca.10%) 3. Therapie Erstmalig Behandlung Therapieverbesserung des Auslösers bei z.b. diesen Antivirale Patienten Therapie möglich Immunsuppressive Therapie <- Gut unterscheidbar -> Stammzelltransplantation Telomeraseaktivierung Patienten bekommen die Therapie, die Sie benötigen Vermeidung wirkungsloser Therapien

10%) Diagnostikplattform: Primär Ursache Autoimmunangriff auf die Blutstammzellen (ca.80%) Telomeropathie Angeborene Erkrankung der Telomere (ca.10%) 3.

14 Leitlinien - PNH

15 Therapieleitlinie - PNH

16 Therapieleitlinie - PNH

17 Therapieleitlinie PNH (Klonbestimmung) Indikation V.a. hämolytische PNH Nachweis einer signifikanten GPIdefizienten Zellpopulation Schwankender Anteil GPI-defizienter Zellen oder bei deutlicher Änderung der klinischen Symptomatik Diagnostik Initiale Diagnostik gemäß Leitlinien Während der ersten 2 Jahre nach Diagnose halbjährlich; danach jährlich, falls stabiler Verlauf Individuelle Anpassung der Untersuchungsintervalle Unter Eculizumab-Therapie Nach allogener Stammzelltransplantation bei PNH Bei aplastischer Anämie Jährliche Wiederholung bzw. bei Änderungen der klinischen Symptomatik oder bei Therapieänderung Bei positivem Empfängeranteil in der Chimärismusanalyse Kontrolle alle 3 Monate, bis kein weiterer Nachweis einer GPI-defizienten Population, anschließend jährliche Remissionskontrollen. Im Intervall Untersuchung bei klinischem Verdacht auf Rezidiv Bei Diagnose und danach jährlich, falls keine Zeichen einer Hämolyse Schubert J et al.,

18 Eculizumab Wichtig 1 Meningokokkenimpfung Empfehlung: tetravalenter Konjugatimpfstoff, (MENVEO) Wiederholungsimpfung nach 3 Jahren pill-in-the-pocket (Ciprofloxacin) Notfallausweis! Kontrolle extravasaler Hämolyse (DAT) Kontrolle Eisenparameter Bei Durchbruchämolysen Eculizumab Elektive OPs unmittelbar NACH Eculizumab ca. 15% brauchen weiter Bluttransfusionen Abbruch Eculizumab unter Kontrolle! 1 Schubert J et al.,

Kontrolle extravasaler Hämolyse (DAT) Kontrolle Eisenparameter Bei Durchbruchämolysen Eculizumab Elektive OPs unmittelbar NACH

20 Leitlinien - AA Schrezenmeier H et al.,

21 Leitlinien - AA

22 Überleben Einfluss des Alters auf das Überleben nach Familienspender- KMT ( ) (EBMT Datenbankanalyse) 40 Jahre Passweg, J. R. et al. Hematology 2010;2010:36-42

23 Überleben Überleben unter Erstlinientherapie mit allogener KMT (MRD) seit 1975 (EBMT Datenbankanalyse) Passweg, J. R. et al. Hematology 2010;2010:36-42

24 Survival probability Allogene SZT bei AA zwischen 1998 und 2008 HLA-id sibling 84.6% (95% CI: %) Matched unrelated donor 70.1% (95% CI: %) P<0.003 Sibling (n=82): interval diagnosis to transplant: 98.5 days Unrelated MUD (no mismatch; n=114): interval diagnosis to transplant: 515 days Time (days)

25 Survival probability Allogene SZT bei AA zwischen 1998 und ,00 (MUD: 10/10 allele-level) HLA-id sibling 84.6% (95% CI: %) 0,75 Matched unrelated donor 81.3% (95% CI: %) 0,50 0,25 Sibling (n=182) Unrelated MUD (10/10 allele match; n=55) P=0.4 0,00 0,0 1000,0 2000,0 3000,0 4000,0 Time (days)

26 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 Allogene SZT bei AA zwischen 2003 und 2008 HLA-id sib (n=80): 81.6% (MUD only 10/10 alleles) MUD (n=48): 78.4% BM oder PBSZT P= HLA-id sib (n=34): 97.0% MUD (n=21): 95.3% nur BM P=

27 Leitlinien - AA

28 Überleben Überleben unter Erstlinientherapie mit ATG seit 1975 (EBMT Datenbankanalyse) Prognosefaktoren für Ansprechen auf ATG (retrospektiv) Alter Retis (abs.) Lymphozytenzahl i.pb Telomerlänge ATG-Quelle!!! Passweg, J. R. et al. Hematology 2010;2010:36-42; Scheinberg, P. et al. JAMA 2010;304:

29 ATG Thymoglobulin Lymphoglobulin seit Juni 2007

30 hatg vs. ratg 96% 76% 94% 70% Ansprechen nach 6 Monaten: 68% vs. 37 %

Studien, die Pferde-ATG/CsA und Kaninchen-ATG/CsA in SAA vergleichen Study (year) Horse ATG N Rabbit ATG N Horse ATG formulation Rabbit ATG formulation Horse ATG response, % Rabbit ATG response, %

Garg (2009) Atta (2010) Afable (2011) Scheinberg( 2011) --- 13 --- Thymoglobulin 42 29 Lymphoglobulin Thymoglobulin 67 20 ATGAM Thymoglobulin 60 60 ATGAM Thymoglobulin --- 92 Prospective No

31 Studien, die Pferde-ATG/CsA und Kaninchen-ATG/CsA in SAA vergleichen Study (year) Horse ATG N Rabbit ATG N Horse ATG formulation Rabbit ATG formulation Horse ATG response, % Rabbit ATG response, % Design Outcome comparison between ATGs Zheng (2006) Lymphoglobulin Fresenius Prospective, randomized Comparative statistics: surv.diff. Garg (2009) Atta (2010) Afable (2011) Scheinberg( 2011) Thymoglobulin Lymphoglobulin Thymoglobulin ATGAM Thymoglobulin ATGAM Thymoglobulin Prospective No comparative statistics, comparison with reported results with horse ATG in the literature Retrospective Retrospective Prospective, randomized Difference at statistical significance (historical comparison) Difference not statistically significant (historical comparison) Statistically significant difference (direct comparison) Scheinberg and Young, Blood 120: ; 2012

32 AA mit PNH Parker, CJ, Hematology 2011; 21-29

33 Pu JJ et al., Eur J Haematol 2011; 87

34 Spezielle Fragen - AA Infektionsprophylaxe? Antibiotika Antimykotika (Pentamidine, Impfung Blutungsprophylaxe? Regelblutung Medikamente (ASS, Clopidogrel,...) CSA Interaktionen Zahnfleischwachstum (Azithromycin) Bluthochdruck (Amlodipin, keine Ca-Kanalblocker)

35 Spezielle Fragen - PNH was ist eine komplette Remission (CR)? LDH < 1,5 Normwert keine Transfusionen für > 6 Monate gibt es Spontanremissionen (Heilung ohne Therapie)? beschriebene Remissionen aus Zeiten VOR durchflusszytometrischer Diagnostik (echt?) gibt es Soliris als subcutane Injektion? was kann man selbst tun?...?

36 Haben Sie Fragen? Jens Panse Klinik für Onkologie, Hämatologie und Stammzelltransplantation Universitätsklinikum Aachen, Pauwelsstr. 30, Aachen Sprechstundenanmeldung Herzlichen Dank! Tel: , Fax:

37 Telomere and Bone Marrow Failure group RWTH Aachen Fabian Beier Tim Brümmendorf Martha Groth Cathrin Niedeggen Jens Panse Lucie Vankann Stefan Wilop Patrick Ziegler Steffen Koschmieder Terry Fox Laboratory, Vancouver, Canada Peter Lansdorp CNIO, Madrid Maria Blasco Universität Ulm Hubert Schrezenmeier, Britta Höchsmann Selbsthilfegruppe Aplastische Anämie Christel Rossbach, Anneruth Jacobi AAPNH Forum Pascale Burmester 41

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