CME Zahnärztliche Fortbildung. Monoklonale Antikörper. springerzahnmedizin.de. Punkte sammeln auf...

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1 Humanmedizin kompakt 2013 DOI /s Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013 Klaus Rüschhoff, Springer Medizin Redaktion B. Al-Nawas, Mainz I. Köttgen, Mainz-Weisenau Punkte sammeln auf... springerzahnmedizin.de Teilnahmemöglichkeiten Diese Fortbildungseinheit steht Ihnen als Abonnent des Online-Pakets von springerzahnmedizin.de zur Verfügung. Zertifizierung Diese Fortbildungseinheit ist mit 2 CME- Punkten zertifiziert nach den Leitsätzen der Bundeszahnärztekammer zur zahnärztlichen Fortbildung einschließlich der Punktebewertung von BZÄK/DGZMK erstellt. Kontakt und weitere Informationen Springer-Verlag GmbH CME-Helpdesk cme@springer.com springerzahnmedizin.de CME Zahnärztliche Fortbildung M. Kripp Universitätsmedizin Mannheim Monoklonale Antikörper Zusammenfassung Monoklonale Antikörper sind industriell hergestellte Immunglobuline, die eine zunehmende Rolle in der Krebstherapie spielen. Sie hemmen das Tumorwachstum auf verschiedene Weise: Sie blockieren Rezeptoren, verhindern die Signaltransduktion, unterstützen das körpereigene Immunsystem und richten sich gegen vom Tumor produzierte Faktoren. Darüber hinaus können radioaktive Isotope oder Chemotherapeutika an sie gebunden werden. Da die monoklonalen Antikörper immunmodulatorisch wirken, können auch entsprechende auftreten, u. a. Hypersensitivitätsreaktionen, eine Immunsuppression oder -stimulation und Autoimmunreaktionen. In Deutschland sind derzeit zwölf monoklonale Antikörper zur Therapie maligner Erkrankungen zugelassen: Rituximab, Cetuximab, Panitumumab,, Bevacizumab, Ofatumumab, Catumaxomab, Eculizumab, Ipilimumab, Denosumab, 90Yttrium-Ibritumomab-Tiuxetan und seit Kurzem Brentuximab Vedotin. Weitere Substanzen werden derzeit klinisch geprüft. Schlüsselwörter Monoklonale Antikörper Onkologie Tumor Therapie Immunmodulation Dieser Beitrag erschien ursprünglich in der Zeitschrift CME (2013) 10: Doi /s z. Die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung ist nur einmal möglich. Humanmedizin kompakt

2 Lernziele Nach der Lektüre dieses CME-Artikels F kennen Sie Struktur, Funktion und Wirkweise monoklonaler Antikörper in der Onkologie. F kennen Sie die derzeit zugelassenen Substanzen für die onkologische Therapie. F kennen Sie die jeweiligen Indikationen und. F kennen Sie die aktuelle Studienlage. Einleitung Industriell hergestellte monoklonale Antikörper werden zunehmend für die Therapie maligner Erkrankungen genutzt. In Deutschland sind derzeit 12 Substanzen dafür zugelassen: F Unkonjugierte monoklonale Antikörper 1 Catumaxomab 1 Panitumumab 1 1 Bevacizumab 1 Rituximab 1 Cetuximab 1 Ofatumumab 1 Eculizumab 1 Ipilimumab 1 Denosumab F Konjugierte monoklonale Antikörper 1 90Yttrium-Ibritumomab-Tiuxetan 1 Brentuximab Vedotin Alemtuzumab wurde 2012 vom Hersteller freiwillig vom Markt genommen. Bis dahin war der Antikörper für die Indikation chronische lymphatische B-Zell-Leukämie (CLL) zugelassen. Künftig soll er unter neuem Namen bei multipler Sklerose eingesetzt werden. Die Herstellung monoklonaler Antikörper wurde erst möglich, nachdem Köhler u. Milstein 1975 die Hybridomtechnologie entwickelt hatten [13]. Dafür erhielten sie 1984 den Nobelpreis für Medizin. Das Verfahren beruht darauf, dass reife B-Lymphozyten und unsterbliche Myelomzellen fusionieren. Die daraus entstehenden Zellen können große Mengen an Antikörpern produzieren und lassen sich unbegrenzt vermehren (. Abb. 1). Antikörper Die künstlich hergestellten monoklonalen Antikörper richten sich spezifisch gegen ein Epitop Antikörper sind Immunglobuline (Ig) und spielen eine wichtige Rolle bei der Immunabwehr. Die physiologisch vorkommenden polykolonalen Antikörper richten sich gegen verschiedene Epitope eines Antigens. Die künstlich hergestellten monoklonalen Antikörper richten sich dagegen spezifisch gegen ein Epitop. Inzwischen wurden für zahlreiche Erkrankungen monoklonale Antikörper entwickelt. Im Rahmen der Krebstherapie richten sich die Substanzen gezielt gegen Moleküle, die idealerweise nur bzw. vermehrt auf Tumorzellen vorkommen. Struktur und Funktion Antikörper werden physiologischerweise von B-Lymphozyten produziert. Dabei bildet jeder B-Lymphozyt ein spezifisches Immunglobulin (. Abb. 2). Dieses besteht aus 2 leichten und 2 schweren Polypeptidketten. Die schweren Ketten bestimmen die Einteilung in 5 Klassen: IgG, IgM, IgD, IgE und IgA. 2 Humanmedizin kompakt 2013

3 Abb. 2 8 Antikörper-Aufbau. L chain leichte Polypeptidketten, H chain schwere Polypeptidketten mit Fab- und Fc-Fragment, C konstante Region des Fab-Fragments, V variable Region des Fab-Fragments Abb. 1 8 Hybridomtechnologie Das IgG kann wiederum in 4 Subklassen differenziert werden: IgG 1 bis IgG 4. Beim Menschen sind IgG der häufigste Antikörpertyp, sie werden in der Tumortherapie bevorzugt eingesetzt. Antikörper bestehen aus 2 Einheiten, dem Fab- und dem Fc-Fragment. Das Fab-Fragment setzt sich aus einer konstanten Region C und einer variablen Region V zusammen. Auf der variablen Region V befindet sich die Antigenbindungsstelle, sie verleiht dem Antikörper seine Spezifität. Das Fc-Fragment ist für die zytotoxische Wirkung entscheidend, denn darüber wird sowohl die komplementabhängige (CDC) als auch die antikörpervermittelte zelluläre Zytotoxizität (ADCC) ausgelöst. Beim Menschen sind IgG der häufigste Antikörpertyp Auf der variablen Region V befindet sich die Antigenbindungsstelle Monoklonale Antikörper Typen Monoklonale Antikörper werden industriell hergestellt. Unterschieden werden F murine, F chimäre, F humanisierte, F humane und F hybride Antikörper (s.. Tab. 1). Murine monoklonale Antikörper eignen sich diagnostisch und therapeutisch nur eingeschränkt, da sie als Fremdproteine erkannt werden. Sie können die Bildung von Antikörpern gegen sich induzieren, sog. human anti-mouse antibodies (HAMA). Dies kann dazu führen, dass die monoklonalen Antikörper rasch inaktiviert werden. Die therapeutische Wirksamkeit sinkt entsprechend, gleichzeitig können Hypersensitivitätsreaktionen auftreten. Die erwünschte antikörpervermittelte zelluläre Toxizität ist gering. Daher wurden humane Anteile in die murinen Antikörper integriert. Die daraus entstandenen chimären Antikörper verbessern die Immunantwort und haben eine längere Halbwertszeit. Sie enthalten zu 65 90% humanes Protein, der murine Proteinanteil ist auf die variable Region beschränkt. Dennoch kann selbst dieser geringe Anteil noch eine HAMA-Bildung induzieren. Humanmedizin kompakt

4 Tab. 1 Typ Monoklonale Antikörper: Typen und Suffixe Muriner Antikörper Chimärer Antikörper Humanisierter Antikörper Humaner Antikörper Hybrider (Maus/Ratte) Antikörper Anteil an menschlichem 0% 65 90% 95% 100% 0% Protein Suffix -mo-mab -xi-mab -zu-mab -u-mab -axo-mab Beispiele aus der Onkologie (-tu-) Ibritumomab Cetuximab Panitumumab Catumaxomab Vollständig humane monoklonale Antikörper bestehen zu 100% aus menschlichen Proteinen Humanisierte monoklonale Antikörper bestehen zu 95% aus menschlichem Protein. Nur der eigentliche Antigen-Erkennungsabschnitt stammt noch von der Maus. Vollständig humane monoklonale Antikörper wurden entwickelt, um die HAMA-Bildung gänzlich zu verhindern. Sie bestehen zu 100% aus menschlichen Proteinen. Diese Antikörper werden von Mäusen produziert, deren verändertes Genom menschliche Gene trägt ([19],. Abb. 3). Zur Differenzierung der Substanzen werden Suffixe benutzt, wobei -mab für monoklonaler Antikörper steht (. Tab. 1). Der mittlere Teil des Namens spiegelt die Erkrankung wider, für die der Antikörper initial entwickelt wurde, z. B. -tu- für Tumor. Wirkmechanismen Die meisten Antikörper binden direkt an tumorspezifische Antigene und hemmen dadurch das Tumorwachstum Monoklonale Antikörper haben neben einer hohen Spezifität und Bindungsstärke auch eine lange Halbwertszeit [14]. Sie beeinflussen die Signalwege der Tumorzellen und wirken immunmodulatorisch, wobei sie Moleküle des Immunsystems direkt aktivieren bzw. inhibieren. Dadurch wird die Induktion der Immunantwort gegen den Tumor verstärkt [29]. Die meisten Antikörper binden direkt an tumorspezifische Antigene und hemmen dadurch das Tumorwachstum. Es gibt jedoch auch Antikörper, die indirekt wirken, indem sie gegen das microenvironment der Tumorzelle gerichtet sind. Sie verstärken die körpereigene Immunantwort oder hemmen Faktoren, die im Stroma produziert werden und das Tumorwachstum fördern (. Abb. 4). Daneben werden unkonjugierte und konjugierte Antikörper unterschieden. Konjugierte Antikörper transportieren die an sie gebundenen radioaktiven Isotope oder Toxine (z. B. Zytostatika) direkt zur Tumorzelle [29]. Verträglichkeit Eine der bekanntesten monoklonaler Antikörper ist die Hauttoxizität Im Allgemeinen werden monoklonale Antikörper gut vertragen. Das Nebenwirkungsprofil hängt vom Zielmolekül und seiner Funktion ab. Alle monoklonalen Antikörper können aber aufgrund ihrer Immunogenität unerwünschte Reaktionen hervorrufen, z. B. eine Hypersensitivitätsreaktion, Immunsuppression oder -stimulation und Autoimmunität [5, 25]. Eine der bekanntesten ist die Hauttoxizität. Bei >80% der mit Cetuximab und Panitumumab behandelten Patienten tritt ein akneähnlicher Hautausschlag auf (. Abb. 5, [3]). Monoklonale Antikörper richten sich gegen den Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors (EGF-R), der auch in der Epidermis und in den Hautanhangsgebilden exprimiert wird. Eine seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung ist das cytokine storm syndrome mit Multiorganversagen. Durch die Bindung des Fc-Fragments der Antikörper an die Fc-Rezeptoren auf Phagozyten und T-Zellen werden diese aktiviert, woraufhin Zytokin freigesetzt wird. In einer Phase-I- Studie mit dem monoklonalen Antikörper TGN1412 waren 6 von 8 gesunden Freiwilligen davon betroffen [24]. Monoklonale Antikörper für die onkologische Therapie Derzeit sind 12 monoklonale Antikörper für die onkologische Behandlung zugelassen (. Tab. 2). Weitere Substanzen werden klinisch geprüft. Der Fokus dieses Beitrages liegt vor allem auf den Antikörpern mit der längsten Zulassung und der größten klinischen Expertise. Bei den neueren monoklonalen Antikörpern (Eculizumab, Ipilimumab, Denosumab und Brentuximab Vedotin) wird vor Anwendung explizit auf die entsprechenden 4 Humanmedizin kompakt 2013

5 Abb. 3 8 Modifikation monoklonaler Antikörper. Herstellung von chimären, humanisierten und vollständig humanen Antikörpern. Blau: murine monoklonale Antikörper, rot. humane Anteile, grün: Bindung radioaktiver Isotope oder Zytostatika, grau: Proteinanteile der Ratte Abb. 4 8 Direkte und indirekte Wirkmechanismen monoklonaler Antikörper. Links: Cetuximab direkte Wirkung, Hemmung der Signaltransduktion durch Bindung an Tumorzellrezeptor für epidermal growth factor (EGF-R). Rechts: Bevacizumab indirekte Wirkung, Hemmung der Angiogenese durch indirekte Wirkung gegen vascular endothelial growth factor (VEGF) Abb. 5 9 Nebenwirkung monoklonaler Antikörper: Hauttoxizität Fachinformationen verwiesen. Die meisten monoklonalen Antikörper binden entweder an EGF-R oder an CD20. Der EGF-R ist entscheidend für das Wachstum, die Differenzierung und das Überleben der Zelle. Die physiologische Funktion von CD20 ist noch nicht genau verstanden. Die meisten monoklonalen Antikörper binden entweder an EGF-R oder an CD20 Cetuximab (Handelsname: Erbitux ) Cetuximab ist ein chimärer monoklonaler Antikörper, der an EGF-R bindet. Er verhindert die Bindung aktivierter Liganden und die Rezeptor-Dimerisierung für die Signaltransduktion [15, 23]. Kolorektales Karzinom: Kombinationstherapie Cetuximab ist für die Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms zugelassen. Der Antikörper wird meist mit einer Chemotherapie kombiniert. Falls das KRAS-Gen bei dem Patienten mutiert ist, wirkt Cetuximab nicht [4]. Das KRAS-Gen kodiert ein für den EGF-R-Signalweg wichtiges Protein. Dieses Protein ist bei einer Mutation funktionell verändert. Die Signalübertragung ist dann dauerhaft aktiv, selbst wenn der EGF-Rezeptor blockiert ist. Cetuximab ist für die Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms zugelassen Humanmedizin kompakt

6 Tab. 2 Monoklonale Antikörper für die onkologische Therapie Freiname Zielmolekül Antikörperaufbau Zugelassene Tumorindikation (Handelsname) Unkonjugiert Cetuximab (Erbitux ) EGF-R Chimäres IgG 1 Kolorektales Karzinom ohne KRAS- Mutation (palliativ) HNO-Karzinome Panitumumab (Vectibix ) (Herceptin ) EGF-R Humanes IgG 2 Kolorektales Karzinom ohne KRAS- Mutation (palliativ) HER2/NEU/c- ERBB-2 Humanisiertes IgG 1 Mammakarzinom (adjuvant und palliativ) Metastasiertes Magenkarzinom Bevacizumab (Avastin ) Löslicher VEGF Humanisiertes IgG 1 Kolorektales Karzinom (palliativ) Mammakarzinom (palliativ) Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom (palliativ) Nierenzellkarzinom (palliativ) Rituximab (MabThera ) CD20 Chimäres IgG 1 Aggressive und indolente Non- Hodgkin-Lymphome Chronische lymphatische Leukämie Ofatumumab (Arzerra ) CD20 Humanes IgG 1 Chronische lymphatische Leukämie Catumaxomab (Removab ) EPCAM, CD3 Hybrides (Maus/Ratte) IgG 2a /IgG 2b Maligner Aszites bei EPCAM-positiven Karzinomen Eculizumab (Soliris ) C5 Humanisiertes IgG 2 /IgG 4κ Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom Ipilimumab (Yervoy ) CTLA-4 Humanes IgG 1κ Malignes Melanom im fortgeschrittenen Stadium bei ' vorbehandelten Patienten Denosumab (Xgeva ) RANKL Humanes IgG 2 Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren Konjugiert 90Yttrium-Ibritumomab- Tiuxetan (Zevalin ) Brentuximab Vedotin (Adcetris ) CD20 Murines IgG 1 Radioimmuntherapie des follikulären Lymphoms CD30 Chimäres IgG 1 Erwachsene mit rezidiviertem oder therapierefraktärem CD30-positiven Hodgkin-Lymphom und systemischem großzelligen Lymphom C5 Komplementfaktor C5, CD cluster of differentiation, CTLA-4 zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen 4, EGF epidermal growth factor, EGF-R Rezeptor für EGF, EPCAM epithelial cell adhesion molecule, c-erbb-2 erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 2, HER2/NEU human epidermal growth factor receptor 2, HNO Hals Nasen Ohren, IgG Immunglobulin G, KRAS Kirsten rat sarcoma, RANKL receptor activator of nuclear factor kappa B ligand, VEGF vascular endothelial growth factor. Kolorektales Karzinom: Erstlinientherapie In einer 2009 publizierten Studie wurde die Erstlinientherapie beim metastasierten kolorektalen Karzinom untersucht. Eine Gruppe erhielt Cetuximab plus FOLFIRI-Regime, d. h. Kombination aus Folinsäure, 5-Fluorouracil (5-FU) per Infusion und Irinotecan. De andere Gruppe erhielt nur das FOL- FIRI-Regime. Insgesamt wurden fast 1200 Patienten in die Studie eingeschlossen. In der Cetuximab- FOLFIRI-Gruppe war das progressionsfreie Überleben länger. Die Ansprechraten lagen bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom und KRAS-Wildtyp höher. Auch das Gesamtüberleben war um etwa 3,5 Monate verlängert [4]. In 2 nachfolgenden Studien wurde erneut Cetuximab mit bzw. ohne Irinotecan verglichen, allerdings wurde 5-FU oral oder als Bolus verabreicht. In beiden Studien zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen [16, 26]. Möglicherweise spielt der Modus der 5-FU-Gabe eine Rolle. 6 Humanmedizin kompakt 2013

7 In der COIN-Studie (Continuous Chemotherapy plus Cetuximab or Intermittent Chemotherapy with Standard Continuous Palliative Combination Chemotherapy with Oxaliplatin and Fluoropyrimidine) wiederum zeigte sich ein positiver Effekt in der Gruppe, die mit Cetuximab plus infundiertem 5-FU/Oxaliplatin behandelt wurde [16]. Kolorektales Karzinom: adjuvante Therapie Die erste Studie zur adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms wurde 2010 publiziert. Die Addition von Cetuximab zu einer Therapie mit Folinsäure, 5-FU per Infusion und Oxaliplatin (FOLFOX) zeigte keinen Effekt auf das krankheitsfreie Überleben [10]. Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich Cetuximab wird auch bei der Behandlung von Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich eingesetzt. Bei lokal fortgeschrittener Erkrankung ist Cetuximab in Kombination mit einer Strahlentherapie indiziert, bei Rezidiven oder Metastasen in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie. Cetuximab wird auch bei der Behandlung von Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich eingesetzt Magenkarzinom In der 2012 abgeschlossenen EXPAND-Studie (Erbitux in Combination with Xeloda and Cisplatin in Advanced Esophago-Gastric Cancer) wurde Cetuximab zur Erstlinientherapie beim metastasierten Magenkarzinom untersucht. Dabei konnte kein Benefit für die zusätzliche Gabe von Cetuximab zu Capecitabin und Cisplatin gezeigt werden. Die wichtigsten von Cetuximab sind Hautreaktionen, vor allem akneähnliche Ausschläge. Davon sind >80% der Patienten betroffen. Eine Hypomagnesiämie tritt bei >10% der Patienten auf. Leichte bis mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen kommen bei >10% der Behandelten vor, schwere Reaktionen bei etwa 1%. Panitumumab (Handelsname: Vectibix ) Panitumumab ist ein humaner Antikörper. Er richtet sich ebenfalls gegen EGF-R und wirkt ähnlich wie Cetuximab [12]. Er ist zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom und KRAS-Wildtyp zugelassen, in der Erstlinientherapie in Kombination mit FOLFOX, in der Zweitlinientherapie in Kombination mit FOLFIRI bei Patienten, die in der Erstlinientherapie eine fluoropyrimidinhaltige Chemotherapie erhalten haben (ausgenommen Irinotecan) und als Monotherapie nach Versagen von fluoropyrimidin-, oxaliplatin- u. irinotecanhaltigen Chemotherapieregimen. Panitumumab ist zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom und KRAS- Wildtyp zugelassen Kolorektales Karzinom: Erstlinientherapie In der PRIME-Studie (Panitumumab Randomized Trial in Combination With Chemotherapy for Metastatic Colorectal Cancer to Determine Efficacy) wurde die Erstlinientherapie untersucht. Eine Gruppe erhielt Panitumumab plus FOLFOX, die andere FOLFOX allein. In der Panitumumab-FOL- FOX-Gruppe war das progressionsfreie Überleben signifikant höher [6]. Kolorektales Karzinom: Zweitlinientherapie In einer weiteren Studie wurde die Zweitlinientherapie untersucht. Eine Gruppe erhielt Panitumumab plus FOLFIRI, die andere FOLFIRI allein. In der Panitumumab-FOLFIRI-Gruppe konnten bei 35% der vorbehandelten Patienten partielle Remissionen verzeichnet werden, in der FOLFIRI-Gruppe nur bei 10% [20]. Die wichtigsten sind Hautreaktionen. Eine akneiforme Dermatitis tritt bei etwa 90% der Patienten auf. Der Hersteller wies im Juni 2012 auf mögliche schwere Hautreaktionen hin, bis hin zu einer lebensbedrohlichen nekrotisierenden Fasziitis ( Weitere sind Keratitiden, Dyspnoe, Panitumumab kann eine lebensbedrohliche nekrotisierende Fasziitis auslösen Humanmedizin kompakt

8 Husten, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, infusionsbedingte Reaktionen sowie gastrointestinale Symptome mit Übelkeit, Diarrhöen, Erbrechen und Stomatitis. kann bei invasivem Mammakarzinom mit HER2- Überexpression eingesetzt werden (Handelsname: Herceptin ) ist ein humanisierter Antikörper. Er kann beim invasiven Mammakarzinom mit HER2- Überexpression ( human epidermal growth factor receptor 2 ) eingesetzt werden, also bei etwa 30% der Brustkrebspatientinnen [2]. Das Gen HER2/NEU/ERBB2 ( erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 2 ) gehört zur Familie der EGF-R. Es kodiert eine Rezeptor-Tyrosinkinase. Therapeutisch wird hier eingegriffen, indem die Rezeptor-Dimerisierung, der Rezeptor-Abbau und die Immunaktivierung verhindert werden [11]. Mammakarzinom: Monotherapie In einer 2002 publizierten Sicherheitsstudie wurde die Monotherapie mit in unterschiedlichen Dosierungen untersucht. Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom ohne vorhergehende Chemotherapie hatten eine Ansprechrate von 35% [27]. ist für die Monotherapie zugelassen, wenn vorab mindestens 2 Chemotherapien durchgeführt wurden. Bei Patientinnen mit positivem Hormonrezeptorstatus muss zuvor eine Hormonbehandlung erfolglos gewesen bzw. für die Betroffenen ungeeignet sein. Bei Patientinnen ohne vorhergehende Chemotherapie kann in Kombination mit Docetaxel eingesetzt werden. Auch die Kombination mit Vinorelbin oder Capecitabin ist möglich. Mammakarzinom: adjuvante Therapie Eine adjuvante Therapie mit senkt das Rezidivrisiko nach Operation, Chemotherapie oder Strahlentherapie. Magenkarzinom Seit 2010 ist in Kombination mit Capecitabin oder 5-FU und Cisplatin beim metastasierten Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs zugelassen. Voraussetzung ist, dass der Tumor HER2-positiv ist und der Patient noch keine Chemotherapie erhalten hat. In die ToGA-Studie ( in Gastric Cancer) wurden fast 600 Patienten eingeschlossen, die ein inoperables, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes HER2-positives Adenokarzinom des Magens oder ösophagogastralen Übergangs hatten. Eine Gruppe erhielt plus Chemotherapie (5-FU intravenös oder Capecitabin oral plus Cisplatin), die andere Gruppe erhielt nur die Standardchemotherapie. In der -Gruppe war die mediane Überlebensdauer signifikant länger, die mittlere Gesamtüberlebenszeit stieg um 2,7 Monate. Auch das progressionsfreie Überleben verlängerte sich und die Ansprechrate stieg. Ein noch größerer Benefit zeigte sich bei Tumoren mit hohem HER2/Neu-Wert [1]. Die wichtigste Nebenwirkung von ist die Kardiotoxizität Nebenwirkung Die wichtigste Nebenwirkung von ist die Kardiotoxizität mit Hypo- und Hypertonie sowie Herzrhythmusstörungen. Daneben treten Infusionsreaktionen, pulmonale Ereignisse und gastrointestinale Symptome auf. Bevacizumab Bevacizumab bindet an den löslichen vascular endothelial growth factor (VEGF) (Handelsname: Avastin ) Bevacizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper. Er bindet an den löslichen vascular endothelial growth factor (VEGF). Die VEGF werden vom Tumor exprimiert. Sie binden sich an Rezeptoren auf Gefäßendothelzellen und stimulieren die Angiogenese [7]. Bevacizumab ist in Deutschland für die palliative Therapie des Mammakarzinoms, des kolorektalen Karzinoms, des Nierenzellkarzinoms und des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms in Kombination mit einer Chemotherapie zugelassen. Außerdem kann Bevacizumab beim Ovarialkarzinom 8 Humanmedizin kompakt 2013

9 im fortgeschrittenen Stadium (FIGO IIIB bis IV) in der Primärtherapie sowie in der Rezidiv situation eingesetzt werden. Kolorektales Karzinom Beim metastasierten kolorektalen Karzinom konnte das progressionsfreie Überleben durch die zusätzliche Gabe von Bevacizumab signifikant verlängert werden. Der Antikörper ist offenbar mit allen gängigen Erstlinien-Chemotherapieregimes kombinierbar. In die E3200-Studie wurden Patienten mit vorbehandeltem metastasierten kolorektalen Karzinom eingeschlossen. Eine Gruppe erhielt FOLFOX mit Bevacizumab, eine zweite Gruppe erhielt FOLFOX allein, eine dritte Bevacizumab allein. In der Bevacizumab-FOLFOX-Gruppe waren die mediane Überlebenszeit und das progressionsfreie Überleben signifikant länger [9]. Studien zur adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms mit Bevacizumab waren negativ. Mammakarzinom In den USA hat die Federal Drug Administration (FDA) Ende 2011 die Zulassung für das Mammakarzinom zurückgezogen. Laut FDA überwiegt der Nutzen nicht die Risiken. Demnach gebe es zu wenig Belege, dass Bevacizumab das Gesamtüberleben signifikant verbessert. Gleichzeitig könnten aber schwere, lebensbedrohliche auftreten. Eine Cochrane-Analyse von 2012 konnte zeigen, dass der Antikörper das progressionsfreie Überleben verbessert, nicht aber das Gesamtüberleben [28]. Im Januar 2012 wurden zwei Studien veröffentlicht, in denen Bevacizumab plus Chemotherapie als neoadjuvante Behandlungsstrategie untersucht wurde. In beiden Studien war die Rate an kompletten pathologischen Remissionen unter Bevacizumab höher. Das heißt, im Operationspräparat der Brust konnten häufiger keine Tumorzellen mehr nachgewiesen werden. Allerdings ist noch unklar, ob dies auch das Gesamtüberleben verändert [17, 18]. Nierenzellkarzinom Beim fortgeschrittenen oder metastasierten Nierenzellkarzinoms wird Bevacizumab in Kombination mit Interferon α 2a (IFN-α 2a ) eingesetzt. In die BO17705-Studie wurden Patienten mit entsprechendem Nierenzellkarzinom zur Erstlinientherapie eingeschlossen. Eine Gruppe erhielt IFN-α 2a mit Bevacizumab, die andere Gruppe erhielt IFN-α 2a allein. In der Bevacizumab-IFN-α 2a -Gruppe waren das progressionsfreie Überleben und die Ansprechrate signifikant höher. Das Mortalitätsrisiko lag niedriger als in der IFN-α 2a -Gruppe [8]. Bevacizumab ist offenbar mit allen gängigen Erstlinien-Chemotherapieregimes kombinierbar Beim fortgeschrittenen oder metastasierten Nierenzellkarzinoms wird Bevacizumab in Kombination mit Interferon α 2a eingesetzt. Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom In die E4599-Studie wurden Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom zur Erstlinientherapie eingeschlossen. Die Erkrankung war jeweils lokal fortgeschritten, metastasierend oder rezidivierend. Eine Gruppe erhielt Paclitaxel und Carboplatin plus Bevacizumab, die andere Gruppe erhielt nur Paclitaxel und Carboplatin. In der Bevacizumab-Paclitaxel/Carboplatin-Gruppe war die Überlebensrate beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom höher [22]. In der AVAiL-Studie (Avastin in Lung Cancer) erhielten die Patienten Cisplatin und Gemcitabin plus Bevacizumab 7,5 mg/kg bzw. 15 mg/kg bzw. Placebo. Das progressionsfreie Überleben war unter beiden Bevacizumab-Dosierungen höher als unter Placebo. Die Gesamtüberlebensrate war aller dings bei allen Gruppen gleich [21]. Die wichtigsten von Bevacizumab sind arterielle Hypertonien und Blutungen, die in seltenen Fällen lebensbedrohlich sein können. Daneben können gastrointestinale Perforationen und arterielle Thromboembolien auftreten. Die Inzidenz venöser Thromboembolien ist unter Bevacizumab nicht erhöht. Die wichtigsten von Bevacizumab sind arterielle Hypertonien und Blutungen Rituximab (Handelsname: MabThera ) Rituximab war der erste monoklonale Antikörper, der 1997 durch die FDA zugelassen wurde. Er richtet sich gegen CD20. Die Antitumoraktivität ist komplementvermittelt [29]. Humanmedizin kompakt

10 Non-Hodgkin-Lymphom Bei aggressiven B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen verbesserte die zusätzliche Gabe von Rituximab zum Regime mit Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon (CHOP) die Heilungsrate. Bei indolenten B-Zell-Lymphomen verbesserte sich sogar das Gesamtüberleben. Rituximab ist für die Erstlinientherapie bei follikulärem Lymphom im Stadium III IV in Kombination mit einer Chemotherapie zugelassen, ebenso bei Patienten mit CD20-positivem, diffus großzelligem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom. Rituximab ist zur Erhaltungstherapie bei follikulärem Lymphom indiziert, wenn die Patienten auf eine Induktionstherapie ansprechen. Als Monotherapie ist er bei follikulärem Lymphom im Stadium III IV angezeigt, falls die Patienten gegen eine Chemotherapie resistent sind oder einen Rückfall erleiden. Chronische lymphatische Leukämie Bei CLL ist Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie zur Erstlinientherapie und bei rezidivierender bzw. refraktärer Erkrankung zugelassen. In Einzelfällen wird Rituximab bei der Immunthrombozytopenie vor oder nach Splenektomie mit Erfolg eingesetzt. Dies ist jedoch off label! Unter Rituximab treten sehr häufig bakterielle und virale Infektionen auf Die wichtigsten sind Infusionsreaktionen, sie treten bei fast 80% der Patienten auf. Bei 10% der Patienten kommt es zum Zytokinfreisetzungssyndrom, begleitet von Hypotonie und Bronchospasmus. Daneben ist Rituximab hämatotoxisch. Sehr häufig treten bakterielle und virale Infektionen auf. Bei stark immunsupprimierten und/oder älteren Patienten wird eine Prophylaxe mit Cotrimoxazol (Pneumocystis jiroveci) und Aciclovir (Herpes zoster) empfohlen. Ofatumumab (Handelsname: Arzerra ) Ofatumumab ist ein humaner Antikörper, der sich gegen CD20 richtet. Er kann bei chronischer lymphatischer Leukämie eingesetzt werden, wenn Fludarabin und Alemtuzumab nicht wirken. Die wichtigsten sind Infusionsreaktionen, Infektionen der Atemwege und Hautauschlag. Catumaxomab Catumaxomab ist bei EPCAM-positivem Karzinom zur intraperitonealen Behandlung des malignen Aszites indiziert (Handelsname: Removab ) Catumaxomab ist ein hybrider monoklonaler Antikörper. Er ist bispezifisch und richtet sich sowohl gegen das Tumorantigen EPCAM ( epithelial cell adhesion molecule ) als auch gegen CD3 auf T-Lymphozyten. Bei über 90% der Patienten mit gastrointestinalen Tumoren ist EPCAM auf Tumorzellen überexprimiert [30]. Durch die Bindung an CD3 können T-Lymphozyten rekrutiert werden. Catumaxomab wirkt trifunktional. Über den Fc-Teil bindet der Antikörper zusätzlich an Monozyten, Makrophagen und dendritische Zellen. Dadurch wird die Phagozytose von Tumorzellen ausgelöst [31]. Catumaxomab ist bei EPCAM-positivem Karzinom zur intraperitonealen Behandlung des malignen Aszites indiziert. Voraussetzung ist, dass die Standardtherapie nicht verfügbar oder anwendbar ist. Die wichtigsten von Catumaxomab sind gastrointestinale Symptome, wie Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, sowie Infusionsreaktionen. Bei Applikation von Catumaxomab wird in der Roten Liste die Gabe von Analgetika/Antipyretika/nichtsteroidalen Antiphlogistika (z. B mg Paracetamol) empfohlen. 10 Humanmedizin kompakt 2013

11 Eculizumab (Handelsname: Soliris ) Eculizumab wird zur Behandlung der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie, die manchmal die Ursache einer schweren Knochenmarkaplasie ist, und des atypischen hämolytisch-urämischen Syndroms eingesetzt. Eine Impfung gegen Neisseria meningitidis muss vor Behandlung mit Eculizumab aufgefrischt werden. Patienten unter 18 Jahren müssen außerdem gegen Haemophilus influenzae und Pneumokokken geimpft werden. Ipilimumab (Handelsname: Yervoy ) Ipilimumab ist für das maligne Melanom im fortgeschrittenen Stadium bei vorbehandelten Patienten zugelassen. Seltene wie eine Hypophysitis sind zu beachten. Denosumab (Handelsname: Xgeva ) Denosumab, ein RANK-Ligand-Inhibitor, ist für Knochenmetastasen bei soliden Tumoren zugelassen. Wie bei den bisher den Markt beherrschenden Biphosphonaten besteht die Gefahr einer Kiefernekrose. Hingegen gibt es keine Zulassung beim Plasmozytom. Denosumab wird intramuskulär verabreicht. 90Yttrium-Ibritumomab-Tiuxetan (Handelsname: Zevalin ) 90Yttrium-Ibritumomab-Tiuxetan ist ein konjugierter muriner Antikörper. Tiuxetan ist der Chelator, an den der β-strahler Yttrium gebunden ist. Über diesen wird der Antikörper an seine Zielzelle geführt. Er ist ebenfalls gegen CD20 gerichtet. 90Yttrium-Ibritumomab-Tiuxetan ist ein konjugierter muriner Antikörper mit Chelator Non-Hodgkin-Lymphom 90Yttrium-Ibritumomab-Tiuxetan kann bei einem CD20-positiven follikulären B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom eingesetzt werden, das nach einer Behandlung mit Rituximab rezidiviert oder refraktär ist. Es ist auch bei zuvor nicht therapierten Patienten mit follikulärem Lymphom zur Konsolidierung nach einer Remissionsinduktion indiziert. Die wichtigsten sind hämatotoxische Reaktionen mit Neutropenie, Thrombopenie und Leukopenie sowie Infusionsreaktionen wie Fieber und Schüttelfrost. Brentuximab Vedotin (Handelsname: Adcetris ) Brentuximab Vedotin wurde im Dezember 2012 zugelassen und ist ein chimärer IgG 1 -Antikörper, der sich gegen CD30 richtet. Er ist an das Zytostatikum Monomethyl-Auristatin E gekoppelt, das in den Mikrotubuli-Apparat der Zelle eingreift. Der Antikörper ist zugelassen für Erwachsene mit rezidiviertem oder therapierefraktärem CD30-positiven Hodgkin-Lymphom, die bereits eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) oder mindestens zwei andere Therapien bekommen haben. Ferner wird es angewendet bei Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem systemischen anaplastischen großzelligen Lymphom (salcl). Brentuximab Vedotin wurde im Dezember 2012 zugelassen und ist ein chimärer IgG 1 -Antikörper, der sich gegen CD30 richtet Die häufigsten sind periphere Neuropathie, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, Neutropenie, Fieber und Infektionen der oberen Atemwege sowie schwergradige Thrombo zytopenie, Verstopfung, Hyperglykämie, demyelinisierende Polyneuropathie, Tumorlyse- Humanmedizin kompakt

12 syndrom und Stevens-Johnson-Syndrom, eine lebensbedrohliche allergische Reaktion an Haut und Schleimhäuten. In der Fachinformation wird zudem vor einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) gewarnt, eine seltene demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems, die zum Tod führen kann. Fazit Industriell hergestellte monoklonale Antikörper werden zunehmend für die Therapie maligner Erkrankungen genutzt. In Deutschland sind derzeit 12 Substanzen dafür zugelassen. Da der Fokus dieses Beitrages vor allem auf den Antikörpern mit der längsten Zulassung und der größten klinischen Expertise liegt, wird bei den neueren monoklonalen Antikörpern (Eculizumab, Ipilimumab, Denosumab und Brentuximab Vedotin) vor Anwendung explizit auf die entsprechenden Fachinformationen verwiesen. F Cetuximab ist beim metastasierten kolorektalen Karzinom zugelassen. Voraussetzung ist, dass keine KRAS-Mutation vorliegt. Daneben kann Cetuximab bei Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich eingesetzt werden. F Panitumumab ist ebenfalls beim metastasierten kolorektalen Karzinom ohne KRAS-Mutation zugelassen. Panitumumab kann als Nebenwirkung eine lebensbedrohliche nekrotisierende Fasziitis auslösen. F ist beim metastasierten HER2-positiven Mammakarzinom und Magenkarzinom zugelassen. kann kardiotoxische verursachen. F Bevacizumab ist zur palliativen Behandlung beim kolorektalen Karzinom, Mammakarzinom, nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom und Nierenzellkarzinom zugelassen. Derzeit wird die Nutzen-Risiko-Abwägung bei Mammakarzinom diskutiert. Mittlerweile ist Bevacizumab auch beim Ovarialkarzinom im fortgeschrittenen Stadium (FIGO IIIB IV) in der Primärtherapie sowie in der Rezidivsituation zugelassen. F Rituximab war der erste monoklonale Antikörper, der 1997 durch die FDA zugelassen wurde. Er ist bei Non-Hodgkin-Lymphom und chronischer lymphatischer Leukämie indiziert. F Auch Ofatumumab ist bei chronischer lymphatischer Leukämie zugelassen. F Catumaxomab ist beim EPCAM-positiven Karzinom zur Behandlung des malignen Aszites zugelassen. F Eculizumab wird bei der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie und dem atypischen hämolytisch-urämischen Syndrom eingesetzt. F Ipilimumab ist für das maligne Melanom im fortgeschrittenen Stadium bei vorbehandelten Patienten zugelassen. F Denosumab ist für Knochenmetastasen bei soliden Tumoren zugelassen. F 90Yttrium-Ibritumomab-Tiuxetan ist bei Non-Hodgkin-Lymphom zugelassen. F Brentuximab Vedotin ist zugelassen für Erwachsene mit rezidiviertem oder therapierefraktärem CD30-positiven Hodgkin-Lymphom und für Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem systemischen anaplastischen großzelligen Lymphom. Korrespondenzadresse Dr. M. Kripp Universitätsmedizin Mannheim, Theodor-Kutzer-Ufer 1 3, Mannheim melanie.kripp@umm.de Interessenkonflikt. Die korrespondierende Autorin weist auf folgende Beziehungen hin: Frau Dr. Kripp ist Leiterin der klinischen Prüfung einer von Amgen unterstützten Studie. Die Präsentation des Themas ist unabhängig und die Darstellung des Fortbildungsinhalts produktneutral. 12 Humanmedizin kompakt 2013

13 Literatur 1. Bang Y, Cutsem E van, Feyereislova A et al (2010) in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 376: Chen J, Lan K, Hung M (2003) Strategies to target HER2/neu overexpression for cancer therapy. Drug Resist Updat 6: Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al (2004) Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 351: Cutsem E van, Köhne C, Hitre E et al (2009) Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 360: Descotes J, Gouraud A (2008) Clinical immunotoxicity of therapeutic proteins. 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14 springerzahnmedizin.de CME-Fragebogen Bitte beachten Sie: Teilnahme nur online unter: springerzahnmedizin.de Die Frage-Antwort-Kombinationen werden online individuell zusammengestellt. Es ist immer nur eine Antwort möglich.?welcher? Typ monoklonaler Antikörper hat den höchsten Anteil an menschlichem Protein? Murine Antikörper Chimäre Antikörper Humanisierte Antikörper Humane Antikörper Hybride Antikörper?Welcher? monoklonale Antikörper hat als Zielmolekül den löslichen vascular endothelial growth factor (VEGF)? Panitumumab Bevacizumab Rituximab 90Yttrium-Ibritumomab-Tiuxetan?Welcher? monoklonale Antikörper ist ein Immunkonjugat mit einem Chelator? Panitumumab Bevacizumab Rituximab 90Yttrium-Ibritumomab-Tiuxetan?Welche? Nebenwirkung von Cetuximab tritt am häufigsten auf? Hautreaktionen Hypomagnesiämie Infusionsreaktionen Hypokalzämie Diarrhö?Von? welchem monoklonalen Antikörper ist bekannt, dass er eine nekrotisierende Fasziitis auslösen kann? Panitumumab Bevacizumab Rituximab 90Yttrium-Ibritumomab-Tiuxetan?Welcher? monoklonale Antikörper ist für die Behandlung von Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich zugelassen? Cetuximab Catumaxomab Rituximab Ofatumumab?Welcher? monoklonale Antikörper ist für die Behandlung von metastasierten kolo rektalen Karzinomen zugelassen? Cetuximab Brentuximab Rituximab Ofatumumab?Welcher? monoklonale Antikörper ist bei EPCAM-positiven Karzinomen zur Behandlung des malignen Aszites zugelassen? Cetuximab Catumaxomab Rituximab Ofatumumab?Was? ist der häufigste Antikörpertyp beim Menschen, der auch in der Tumortherapie bevorzugt eingesetzt wird? IgA IgD IgE IgG IgM?An? welcher Stelle des Antikörpers befindet sich die Antigen-Bindungsstelle und verleiht ihm damit seine Spezifität? An der konstanten Region C des Fab-Fragments An der variablen Region V des Fab-Fragments An der konstanten Region C des Fc-Fragments An der variablen Region V des Fc-Fragments An der leichten Polypeptidkette Den genauen Teilnahmeschluss erfahren Sie unter springerzahnmedizin.de. Nach Ablauf des Zertifizierungszeitraums können Sie diese Fortbildung und den Fragebogen weitere 24 Monate nutzen. D CME-Punkte sichern durch die Beantwortung der Fragen unter springerzahnmedizin.de 14 Humanmedizin kompakt 2013