J. Christian Virchow FRCP, FCCP, FAAAAI

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1 Pharmakotherapie Was ist gesichert, was ist obsolet? - Betablocker + ACE-Hemmer bei Asthma bzw. COPD? J. Christian Virchow FRCP, FCCP, FAAAAI Abteilung für Pneumologie / Internistische Intensivmedizin Medizinische Klinik 1 / Zentrum für Innere Medizin Universitätsmedizin Rostock, Deutschland Editor in Chief Respiratory Medicine

2 Inhalt Asthmatherapie 2014 Beta-Blocker ACE-Hemmer COPD-Therapie 2014 Beta-Blocker ACE-Hemmer

4 Asthma und b-blocker b-blocker sind bei Asthma bronchiale kontraindiziert Alle! Keine Ausnahmen! Kardioselektivität täuscht falsche Sicherheit vor

5 Anamnese Es sollte auch nach den bei nichtallergischem Asthma nicht seltenen Auslösefaktoren, wie Analgetika (Acetylsalicylsäure) und Betablockern (einschließlich Augentropfen) gefragt werden... 1 GINA (2014) 2 Asthma und b-blocker Decide about prescription of oral or intra-ocular beta-blockers on a caseby-case basis. Initiate treatment under close medical supervision by a specialist (D) 2 If cardioselective beta-blockers are indicated for acute coronary events, asthma is not a contraindication, but the relative risks/benefits should be considered (D) (Accessed ) 2 (Accessed )

6 Asthma und b-blocker Adverse Respiratory Effect of Acute β-blocker Exposure in Asthma: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials Mean change in FEV 1 for individual selective β-blockers Mean change in FEV 1 for individual nonselective β-blockers. Morales DR, et al. Chest. 2014; 145:

7 Asthma und b-blocker Adverse Respiratory Effect of Acute β-blocker Exposure in Asthma: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials Conclusion: Selective β-blockers are better tolerated but not completely risk-free. Risk from acute exposure may be mitigated using the smallest dose possible and β-blockers with greater β1-selectivity. β-blocker-induced bronchospasm responded partially to β2-agonists in the doses given with response blunted more by nonselective β-blockers than selective β-blockers. Use of β-blockers in asthma could possibly be based upon a risk assessment on an individual patient basis. Morales DR, et al. Chest. 2014; 145:

8 Aber: jetzt wird es spannend: Bitte NICHT zu Hause nachmachen (Experimentell!!!)

9 Darf man aus Analogien schliessen?

10 Herzinsuffizienz: Inotrope Agonisten temporär hilfreich, langfristig problematisch b-blocker akut problematisch, langfristig hilfreich Asthma bronchiale: b 2 -Agonisten akut hilfreich, Dauertherapie Asthmaparadox Toleranz, Zunahme der BHR, schlechtere Asthma Kontrolle, höhere Mortalität b-blocker akut problematisch, langfristig hilfreich?

11 Asthma und b-blocker The safety and effects of the beta-blocker, nadolol, in mild asthma: An 11-week, open-label pilot study Hanania NA, et al. Pulm Pharmacol &Therap 2008; 21:134-41

12 Asthma und b-blocker The safety and effects of the beta-blocker, nadolol, in mild asthma: An open-label pilot study Correlation between nadolol dose and change in PC 20 Hanania NA, et al. Pulm Pharmacol &Therap 2008; 21:134-41

13 Asthma und b-blocker Fazit b-blocker beim Asthma mit grösster Vorsicht Einzelfallentscheidung Wenn überhaupt, dann kardioselektive b-blocker Bei instabilem Asthma b-blocker absetzen (Dauertherapie der Zukunft: Studien abwarten!)

15 Asthma und ACE-Hemmer ACE-induziertes Angiooedem (0,1 0,8%) Mediator: Bradykinin Schlechtes Ansprechen auf Corticosteroide und Antihistaminika V.a. Afroamerikanische Frauen zw. 32 und 92 Jahren 2 Saisonal Häufung strittig 1,2 1 Gang C, et al. Allergy Asthma Proc. 2013; 34: Wilson M, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2014; 112:178-9

16 ACE-Hemmer induziertes Angioödem Ebo DG, Bridts CH. NEJM 2012;367:16

17 Immunotherapie und ACE-Hemmer Fallberichte schwerer Anaphylaxie (u.a. letal), Angiooedem und Uricaria bei Patienten unter Hymenopteren-IT / nach Stich Tunon-de-Lara JM, et al. Lancet 1992; 340: Ober AI, et al. J Allergy Clin Immunol 2003; 112: Pillans PI, et al. Eur J Clin Pharmacol 1996; 51: Brown SGA, et al. Med J Aust 2001; Retrospektive Analysen ergaben kein erhöhtes Risiko 5 5 White KM, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2008; 101: In Deutschland wird derzeit auch eine Therapie mit ACE-Hemmer als Kontraindikation einer SCIT mit Insektengift genannt Hyposensibilisierung mit_allergenen_ _ _01.pdf (accessed: )

18 Asthma und ACE-Hemmer ACE-Hemmer induzierter Husten 1 ACE-Hemmer induzierter Bronchospasmus 2 ACE-Hemmer induzierte bronchiale Hyperreagibiität (?) 3 Nicht bei gesunden Probanden 4 1 Wyskida K, et al. Med Sci Monit 2012; 18:PI Hinojosa M, et al. J Allergy Clin Immunol 1990; 85: Packard KA, et al. Ann Pharmacother 2002; 36: Dicpinigaitis PV, Dobkin JB. J Clin Pharmacol 1996; 36:361-4

19 Risikofaktoren für Ramipril-induzierten Husten Wyskida K, et al. Med Sci Monit 2012; 18:PI21-8

20 Changes in cough frequency by VAS before and after 6- month antihypertensive treatment Tanaka H et al. Circulation. 2001;104:

21 Husten, FEV 1, Bronchiale Hyperreagibilität nach 6-monatiger Therapie mit Candesartan oder Ca-Antagonist N = 30 pro Gruppe, 5 mit anamnestisch ACE-Hemmer induziertem Husten Ca.-AntagonistNefedipin oder Manidipin Tanaka H et al. Circulation. 2001;104:

22 Asthma und ACE-Hemmer Fazit Asthma-Patienten haben ein erhöhtes Risiko, ACE-Hemmerinduzierten Husten zu erleiden ACE-Hemmer induzierter Bronchospasmus und Steigerung der bronchialen Hyperreagibilität ungewiss ACE-Hemmer sollten bei Patienten mit Asthma gemieden werden AT1-Antagonisten erscheinen als brauchbare Alternative

24 COPD und b-blocker Retrospektive Analyse University of Alabama Patienten mit AECOPD als Hauptdiagnose od. ARF mit AECOPD als Zweitdiagnose 825 Patienten, 142 erhielten b-blocker KH-Mortalität betrug 5,2% b-blocker-gabe reduzierte die KH-Mortalität um 61 % (!) Alter, Dauer des Aufenthaltes, Anzahl früherer Exazerbationen, Partial- od. Globalinsuffizienz, CHF, pavk od. Lebererkrankungen mit erhöhter Mortalität assoziiert 1 Dransfield MT, et al. Thorax 2008; 63:

25 COPD und b-blocker Caveats: Immortal time bias (Zeit bis zur ersten Gabe eines b-blockers) Bias nach Schweregrad (präfinale Patienten erhalten keine b-blocker) Selektion nach der letzten Hospitalisation (die letzte Hospitalisation ist am wahrscheinlichsten die tödliche) Bei Patienten, die b-blocker wegen Herzinsuffizienz erhalten und daran sterben wird eine COPD unwahrscheinlicher als Todesursache gelistet 1 1 Suissa S, Ernst P. Thorax 200; 63: b-blocker-therapie als Surrogat-Parameter einer besseren Betreuung?

26 COPD und b-blocker COPD ist häufig mit CHF und/oder KHK vergesellschaftet Trotz Indikation werden b-blocker bei Patienten mit COPD seltener eingesetzt COPD-Patienten mit CHF und/oder KHK, die b-blocker erhalten, erleiden weniger Exazerbationen und Notfallbetreuungen GOLD-Stadium, LABA-Gebrauch, Herzfrequenz, Ko-Morbiditäten sind zusätzliche Risikofaktoren einer Exazerbation in dieser Gruppe Puente-Maestu L, et al. Respir Med 2014; 108:

27 COPD und b-blocker Differences in bronchodilators use between COPD patients with and without b-blockers Puente-Maestu L, et al. Respir Med 2014; 108:

28 COPD und b-blocker Differences in b-blockers use between COPD and non-copd patients Puente-Maestu L, et al. Respir Med 2014; 108:

29 COPD und b-blocker Überlebensvorteil durch b-blocker nach MI bei COPPD-Patienten Quint J K et al. BMJ 2013;347:f6650

30 COPD und b-blocker Fazit b-blocker sind bei COPD NICHT kontraindiziert b-blocker werden Patienten mit COPD zu oft vorenthalten Bei entsprechenden Ko-Morbiditäten ist die Gabe von b- Blockern mit einem Überlebensvorteil verbunden (u.a.) Ob b-blocker per se die Prognose einer COPD verbessern ist derzeit fraglich...

32 COPD und ACE-Hemmer Retrospektive Beobachtung Pat, >65 Jahre, (74,0), 98% männl., hospitalisiert wegen AECOPD, 12.4% 90-Tage-Mortalität Mortensen EM, et al. Respir Res 2009; 10:45

33 COPD und ACE-Hemmer Retrospektive Beobachtung Reduction of Morbidity and Mortality by Statins, Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors, and Angiotensin Receptor Blockers in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease 1 Mancini JGB, et al. J Am Coll Cardiol 2006; 47:

34 COPD und Statine Prospektive Beobachtung 885 Pat, 44% weibl., 62,2±8,4 Jahre, 641 Tage Therapie mit Simvastatin, akute Exazerbationen Pro Person-Year Criner GJ et al. N Engl J Med 2014;370:

35 Rapid Lung Function Decline in Smokers Is a Risk Factor for COPD and Is Attenuated by ACE-Inhibitor Use The use of ACE-inhibitors at baseline examination was protective against rapid decline, particularly among those with comorbid cardiovascular disease, hypertension, or diabetes (ORs 0.48, 0.48, and 0.12, respectively; P.02 for all analyses) Peterson H, et al. Chest. 2014; 145:

36 COPD und ACE-Hemmer Chronische Aktivierung des intramuskulären Renin-Angiotensin Systems als Beitrag zur Muskelschwäche bei COPD Im Tiermodell verursacht Angiotensin II Muskelverlust durch Hemmung des IGF-1 Systems und kataboler Stimulation von Ubiquitin Ligasen, den Atrogenen: muscle RING finger protein-1 (MuRF-1) and atrogin-1 1 aber Fosinopril für 3 Monate verbessert Quadrizeptfunktion oder Leistungsfähigkeit beim COPD Patienten mit Quadizeps-Dysfunktion NICHT 1 Hopkinson NS, et al. Chest 2014; e-pub ahead of print

37 COPD und ACE-Hemmer ACE-Erwähnung in den Internationalen GOLD-Guidelines: Table 2.2: Causes of chronic cough:...(e.g., ACE- Inhibitors) ACE-Hemmer sind derzeit als Therapie bei COPD nicht empfohlen Keine KI bei entsprechender Komorbidität ACE-Hemmer als Surrogatparameter eine besseren Betreuung From the Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2014 Available from:

38 Zusammenfassung Asthmatherapie 2014 Beta-Blocker: Kontraindiziert! Nur bei zwingender Indikation selektive beta-blocker ACE-Hemmer: Cave Husten, vorzugsweise AT1-Blocker COPD-Therapie 2014 Beta-Blocker: Keine Kontraindikation (Cave Mischformen) ACE-Hemmer: Überlebensvorteil fraglich, keine Kontraindikation