Vollautomatische aseptische Zubereitung mit oder ohne PTA?

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1 Vollautomatische aseptische Zubereitung mit oder ohne PTA? Apotheke, Prof. Dr. Irene Krämer

2 Aseptische Herstellung nach Ph.Eur. Das Ziel einer Herstellung unter aseptischen Bedingungen ist, die Sterilität einer aus sterilisierten Bestandteilen zusammengesetzten Zubereitung zu bewahren. Jeder Bestandteil der Zubereitung wird dabei durch eine der vorgenannten Methoden sterilisíert. Dies wird durch den Einsatz von Bedingungen und Anlagen erreicht, die eine mikrobielle Kontamination verhindern. Ph. Eur. Methoden zur Herstellung steriler Zubereitungen

3 Pharmazeutische Zubereitungen nach Ph. Eur. Pharmazeutische Zubereitungen sind Arzneimittel. die formuliert und eine an die vorgesehene Anwendung adaptierte pharmazeutische Darreichungsform gebracht wurden, falls erforderlich nach Rekonstitution. Es können 2 Kategorien unterschieden werden - unmittelbar vor Abgabe/Anwendung hergestellte Arzneimittel sind pharmazeutische Zubereitungen, die individuell für einen einzelnen Patienten oder eine Patientengruppe zubereitet und direkt nach der Herstellung abgegeben werden (wie RezepturAM) - DefekturAM die im voraus hergestellt und solange gelagert werden, bis sie auf Nachfrage abgegeben werden

4 Pharmazeutische Zubereitungen nach Ph. Eur. Verschreibender Arzt und Apotheker übernehmen Verantwortung Angemessene Risikobeurteilung z.b. zu Qualität der Inhaltsstoffe, Stabilität Risiko, das die Zubereitung für eine bestimmte Patientengruppe darstellen kann Angaben zur Herstellung Formulierung Wirkstoffe und Hilfsstoffe Mikrobiologische Qualität Behältnisse Stabilität Prüfungen Beschriftung und Lagerung

5 Pharmazeutische Zubereitungen Zubereitung die Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, die nicht der Zulassungspflicht unterliegt, durch eine Apotheke oder andere Einrichtung im Gesundheitsbereich.. Der Begriff Zubereitung statt Herstellung wird verwendet, um diese Art der Zubereitung klar von der industriellen Herstellung zugelassener pharmazeutischer Zubereitungen zu unterscheiden Rekonstitution = die Handhabung eines zugelassenen Arzneimittels, die seine Verwendung oder Verabreichung in Übereinstimmung mit der Anleitung in der Produktbeschreibung oder dem Beipackzettel ermöglicht

6 CM/ResAP(2016)1 Ph. Eur. 8.0/2619 Preparation and Reconstitution Pharmazeutische Zubereitung High risk preparations EU GMP Guide Good Manufacturing Practice Low risk preparations PIC/S PE Good Preparation Practice Defektur-AM Rezeptur-AM

7 Definitionen Apotheken BetrO Defekturmäßige Herstellung in der Apotheke erlaubnisfrei in der Apotheke (ApoBetrO 8) 100 abgabefertige Einheiten Rezepturmäßige Herstellung erlaubnisfrei in der Apotheke (ApoBetrO 7) Einzelzubereitung

8 35 ApoBetrO, Leitlinien 35 ApoBetrO Patientenindividuelle parenterale Arzneimittelherstellung Spezifische Regelungen, weil die bisherigen allgemeinen Herstellungsvorschriften für die speziellen Herstellungstätigkeiten nicht ausreichend sind Regelungen orientieren sich an - Arzneibuch - BAK Leitlinien - ADKA-Leitlinie Aseptische Herstellung und Prüfung applikationsfertiger Parenteralia

9 Produktgruppen: Aseptisch hergestellte applikationsfertige Parenteralia Zytostatikazubereitungen Produktschutz plus Personenschutz patientenindividuell dose banding Monoklonale Antikörper für die Behandlung von Tumoren (und anderen Indikationen) Sonstige Proteinarzneimittel für Tumorpatienten Sonstige Supportivtherapie für Tumorpatienten

10 Produktgruppen: Aseptisch hergestellte applikationsfertige Parenteralia Mischinfusionslösungen zur parenteralen Ernährung patientenindividuell standardisiert 1. wässrige Mischinfusionslösungen mit Aminosäuren, Kohlenhydraten, Elektrolyten 2. Fettemulsionen mit Vitaminen

11 Produktgruppen: Aseptisch hergestellte applikationsfertige Parenteralia Antibiotika/Antimykotika Schmerztherapie/Periduralanalgesie Anästhesie Notfallspritzen Dauerinjektionen in Standardkonzentrationen für Intensivpatienten Teilmengen für pädiatrische Patienten

12 Produktgruppen: Aseptisch hergestellte applikationsfertige Parenteralia Radiopharmazeutika Produktschutz und Personenschutz Kopplung monoklonaler Antikörper an Nuklide Radioimmunkonjugaten Nuklide mit Fremdbezug oder vor Ort Herstellung im Zyklotron Strahlenschutz!

13 Produktgruppen: Aseptisch hergestellte applikationsfertige Parenteralia Blutstammzellzubereitungen Stammzellzubereitungen Gentherapeutika Onkolytische Viren Gewebezubereitungen.

14 Applikationsfertige Parenteralia?! Dispense i.v. medications and admixtures in ready-to-administer form. Standardize process for compounding sterile products. trace and verify the accuracy of compounding Proceedings of a summit on preventing patient harm and death from i.v. medication errors. Am J Health-Syst Pharm 2008; 65:

15 Aktuelle Entwicklungen Rekonstitution CM/ResAP (2016)2 Rekonstitution bevorzugt in der Apotheke Risikobewertung als Entscheidungsgrundlage wo die Rekonstitution stattfindet Für die Rekonstitution muss der Apotheker schriftliche Anweisungen erstellen und das Personal schulen RKI Empfehlung zur Prävention nosokomialer Infektionen bei neonatologischen Intensivpflegepatienten mit einem Geburtsgewicht unter 1500 g

16 Aktuelle Entwicklung Vermehrt aseptische Zubereitung von Parenteralia in der Apotheke?!

17 TPN Automatisierte TPN Zubereitung

18 TPN Zubereitung als mehrstufiger Prozess Verordnung und Ünermittlung Plausibilitätsprüfung Zubereitung Applikation

19 Digitalisierte, aseptische Zubereitung von TPN Multifunktionale Softwareprogramme Integrierter Prozess Verordnung, Prüfung, Zubereitung, Kennzeichnung Vermeidung von Übertragungsfehlern durch integrierte Software Elektronische Verordnung (CPOE) automatisierte Zubereitung, Kennzeichnung Schnittstellen zur MaWi, Patientenverwaltung

20 Verordnung von TPN Umfrage in Deutschen Krankenhausapotheken 2017

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22 Qualitätsgesicherte Zubereitung von TPN Unterstützung durch Automatisierung automated compounding devices Automation automatisiertes Dosieren der Ausgangslösungen computergesteuert verbesserte Richtigkeit und Präzision Voraussetzung sachgerechtes Betreiben des ACD Wartung, Kalibrierung, Validierung, Revalidierung

23 Exactamix EM 2400 medoc 6xxVMC (upright) MF 4120 R MibMix C12

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25 Gründe für automatisierte TPN Zubereitung Höhere Konsistenz von Prozess und Produkt Barcode Identifizierung der Ausgangslösungen Integrierte Verarbeitung der digitalisierten Daten Reduktion von manuellen Prozessen die anstrengend und monoton sind

26 Herausforderungen bei der automatisierten Zubereitung von TPN Risiko von Ausfällen (Strom, Software(updates)) Hohe Investitionskosten, hohe Wartungskosten Zeitaufwand für Qualitätssicherung Lange Rüstzeiten Bedarf an spezialisiertem, geschulten Personal Komplexität, wenn eine Ausgangslösung verändert wird Verbrauchsartikel als Monopolprodukte

27 Optimierungspotential bei der automatisierten Zubereitung von TPN ACDs der 2.Generation Integrierte Software Integrierte Prüfung und Dokumentation von Identität, dosierten Mengen Vorkonfiguriertes Verbrauchsmaterial Passende Ausgangslösungen Integration von smart-pumps zu Applikation

28 Zytostatikazubereitung Vollautomatisierte Zytostatikazubereitung

29 Herstellung applikationsfertiger Apotheke, Prof. Dr. I. Krämer Zytostatikazubereitungen in Krankenhausapotheken Hunderte von Produkten pro Tag Hunderte von Prozessen pro Tag Tausende von Handhabungen pro Tag Tausende von Kontrollen pro Tag

30 Standardisierte Herstellung Manuelle Prozesse sind schwer zu standardisieren Manuelle Prozesse sind schwer unverändert beizubehalten Manuelle Prozesse sind schwierig zu kontrollieren Automatisierung ist der Schlüssel zur standardisierten Herstellung, sicheren Herstellung und sicheren Qualitätskontrollen

31 Risiken bei der manuellen Herstellung Verwendung des Etiketts als Herstellungsanweisung Verwendung unterschiedlicher Größen eines FAM Materialien für mehr als einen Patienten ein Produkt in der Werkbank oder im Isolator Unterschiedliche Kontrollen (Zurückziehen des Spritzenstempels, leere Flaschen, 4-Augen, Waage) Variable Abläufe (individuelle Unterschiede) Ablenkungen während Zubereitung und Kontrollen

32 Was bedeutet Automatisierung? Maschine/Gerät Kontrollsysteme Informationstechnologie Zunahme an Produktivität und/oder Qualität

33 Gründe für die Automatisierung Erhöhung der Genauigkeit Verminderung der Herstellungszeit Ablösung von Mitarbeitern bei körperlich anstrengenden und monotonen Handhabungen Verbesserung des Personenschutz Änderung des Berufsbilds der Zubereiter hin zum Gerätetechniker, Informatiker Ingenieur

34 Vorteile der automatisierten Herstellung Höhere Konsistenz der Prozesse und Produkte Höhere Genauigkeit Integrierte, digitalisierte Prozesse Präzise, komplette Dokumentation Reduzierte körperliche Anstrengung und Handgelenkschädigung Geringerer Personalbedarf Höhere Arbeitszufriedenheit

35 Nachteile der automatisierten Herstellung Risiko von Ausfallzeiten Abhängigkeit von Energiequellen, Software(updates) Hohe Investitionskosten/Hohe Wartungskosten Spezialisiertes Personal mit zusätzlicher Schulung Verringerte Mitarbeiterzufriedenheit (early adopter) Aufwand wenn Fertigarzneimittel gewechselt werden oder dazu kommen Risiko von neuen Fehlern

36 Digitalisierte Chemotherapie Verordnung/Zubereitung/Anwendung Apotheke, Prof. Dr. I. Krämer Vermeiden von Übertragungsfehlern durch integrierten Workflow Elektronische Verordnung (CPOE) automatisierte Herstellung, Etikettierung Schnittstelle zur Patientenverwaltung, Materialwirtschaft, Rechnungswesen Präzise, komplette Dokumentation Identitätsprüfung Dokumentation der gravimetrischen Prozesse Genauigkeitsprüfung mittels Soll- und Ist-Gewicht Nachverfolgbarkeit jedes Prozessschritts

37 Digitalisierte Identifizierung Barcode-Identifizierung Bilderkennung RFID Transponder

38 Vollautomatische Herstellung mit Roboterarm Roboter Technologie SCARA Selective compliant articulated robot arm 4, 5, 6- Achsen Kontrolliert über PC Kamera navigiert

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40 Automatisierte Zytostatikazubereitung mit ApotecaChemo Sehr hohe Genauigkeit Verbesserter Produktschutz durch geringeren direkten Kontakt mit Mitarbeitern (Kontaktkontamination ) Erhöhter Personenschutz durch weniger direkten Kontakt und geringeres Kontaminationsrisiko mit CMR - AM Cave: Höhere Komplexität und Reinigungsaufwand

41 Prozentualer Anteil aller Zubereitungen (n=2408) Apotheke, Prof. Dr. I. Krämer Genauigkeit ,5% - -5% -5% - -2,5% -2,5% - -1% -1-0% 0% - 1% 1% - 2,5% 2,5% - 5% 5% - 7,5% Gescheitert Abweichung [%] des Ist-Arzneimittelgewichts vom Sollwert

42 Nährmedienabfüllung in APOTECAchemo Day of preparation Batch n n of preparations [n] Turbidity (after 14 days) Turbidity (after 4 weeks) 1 1 (1-63) 63 None None 2 2 (64-125) 62 None None 3 3 ( ) 63 None None 4 4 ( ) 63 None None 5 5 ( ) 62 None None 6 6 ( ) 62 None None 7 7 ( ) 63 None None 8 8 ( ) 62 None None

43 Nährmedienabfüllung bei manueller Herstellung Day of preparation LAF 1 LAF 2 n of preparations [n] Turbidity (after 14 days) Turbidity (after 4 weeks) 1 24 (1-24) 24 (1-24) 48 None None 2 24 (25-48) 24 (25-48) 48 None None 3 24 (49-72) 24 (49-72) 48 None None 4 24 (73-96) 24 (73-96) 48 None None 5 36 (97-132) 48 (97-144) 84 None None 6 36 ( ) 24 ( ) 60 None None 7 24 ( ) 24 ( ) 48 None None 8 24 ( ) 24 ( ) 48 None None 9 24 ( ) 24 ( ) 48 None None ( ) 10 ( ) 20 None None

44 Simultanes mikrobiologisches Monitoring Syringe holder Suction device Robotic arm balance Carousel Loading area Monitor

45 Ergebnisse des Umgebungsmonitorings simultan zur Nährmedienabfüllung in APOTECAchemo Settle plates Contact plates Fingerprints [CFU/24cm²] [CFU/24cm²] [CFU/5 fingers] Position L1 C2 W3 L1 W2 W3 W4 W5 T1R T1L T2R T2L Day Day Day Day Day Day Day Day Mean CFU=colony forming units, L=loading area, C=carousel, W=working area, T1R/T2R= technician 1 or 2, right hand, T1L/T2L= technician 1 or 2, left hand

46 Produktivität APOTECAchemo 1-4/ Zubereitungen (92% Beutel, 8% Spritzen) Durchschnittlich 60 Zubereitungen/Tag Arbeitszeit 5 h Maximal 90 Zubereitungen/Tag Arbeitszeit 7,4 h Verwendung von 30 Arzneimitteln (2 Pulver) Bei 98,1% der Zubereitungen Dosierungsabweichungen < 5%

47 Produktivität APOTECAchemo Apotheke, Prof. Dr. I. Krämer

48 Gesamte Anzahl Zubereitungen in der Zytostatika-Abteilung 100% Prozent derzeit automatisch hergestellter Zubereitungen 25% Prozent derzeit manuell hergestellter Zubereitungen 75% Potentiell automatisch herstellbar Organisatorische Gründe Eventuell automatisch herstellbar weitere Primärbehältnisse Nicht automatisch herstellbar Pharmazeutischtechnologische Gründe 22% 12% 41%

49 Verbesserungspotential Apotheke, Prof. Dr. I. Krämer Produktivitätssteigerung Effizienzsteigerung Flexibilität bezüglich einsetzbarer Materialien (Spritzengrößen, Leerbeutel) Zusätzliche Arbeitsschritte Spritzen verschließen Elastomerpumpen.

50 Ideale Zukunft Elektronische Verordnung mit integrierten Korrekturhinweisen Elektronische unterstützte Herstellung Perfekte Automaten PTAs als Maschinenführer und zur Qualitätssicherung All-rounder