Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie u. Stammzelltransplantation

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1 Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie u. Stammzelltransplantation Direktor: Prof. Dr. Arnold Ganser Tel.: 0511/ Forschungsprofil Die Klinik forscht translational und klinisch in den Bereichen der Hämatologie (hier insbesondere Leukämie- und Transplantationsforschung), Hämostaseologie und Onkologie. Frau Prof. M. Scherr (Molekulare Hämatologie) und Prof. Eder befassen sich mit der Regulation der Genexpression durch kleine nicht-kodierende RNAs (RNA-Interferenz, mirnas) und untersuchen mittels lentiviralem Gentransfer und RNA-Interferenz Differenzierungsvorgänge in normalen und malignen hämatopoetischen Stammzellen (Arbeitsgruppenleiter: Prof. Scherr, Prof. Eder). Zusammen mit der Arbeitsgruppe Prof. Hilfiker-Kleiner der Klinik für Kardiologie und Angiologie der MHH werden von ihnen genregulatorische Vorgänge in der Kardiomyozytenentwicklung analysiert. Mehrere in der Leukämieforschung aktive Arbeitsgruppen befassen sich mit der Bedeutung von verschiedenen Genen (u. a. MN1, WT1, MLL5, DNMT3A, ASXL1, IDH) sowie Mutationen in den Genen des Spliceosoms für Pathogenese und Prognose akuter Leukämien und myelodysplastischer Syndrome (Dr. Heuser, Dr. Thol, Prof. Krauter, Dr. Wagner) sowie mit gestörten Signalwegen bei der malignen Entartung (Dr. rer. nat. Morgan, Dr. rer. nat. Venturini) bzw. mit der Bedeutung von gestörten Protein/DNA-Interaktionen in der Differenzierung (Prof. Krauter, Dr. Wagner). Die Arbeitsgruppen Krauter/Wagner und Heuser/Damm haben weltweit erstmals die prognostische Bedeutung von SNPs bei der AML zeigen können. PD Dr. Heuser leitet seit 2010 eine Max-Eder- Forschungsgruppe der Deutschen Krebshilfe. Diese präklinischen Untersuchungen werden komplementiert durch die großen klinischen multizentrischen Studien der AMLSG zur akuten myeloischen Leukämie (zusammen mit Prof. Döhner, Ulm) und myelodysplastischen Syndromen, die von der Klinik geleitet werden (Prof. Ganser, PD Dr. Heuser, Dr. Thol). In der Transplantationsforschung ergänzen sich präklinische Projekte zur GvHD und GvL (Prof. Mischak-Weissinger, Prof. Franzke) und klinische Studien zu neuen Konditionierungsverfahren bzw. Risikofaktoren der GvHD (Prof. Mischak- Weissinger, Prof. Ganser, Prof. Eder, Dr. Dobbelstein). Die prädiktiven Proteomanalysen bei stammzelltransplantierten Patienten (Prof. Mischak-Weissinger) sind international wegweisend. Eine BMBF-geförderte große prospektive Phase III-Studie zur präemptiven GvHD-Therapie anhand des Proteommusters wird multizentrisch durchgeführt und wird von Frau Prof. Mischak-Weissinger geleitet. Ein weiteres Projekt beinhaltet die Impfung von allogen transplantierten Leukämiepatienten mit Minor-Antigenen (Dr. Hambach). Zum Teil innerhalb des IFB-Tx bearbeiten weitere Arbeitsgruppen die Pathophysiologie der GvHD (Dr. Könecke), des Endothels und des Hämostasesystems (Dr. Trummer) sowie zur zellgestützten antiviralen Therapie (Prof. Dr. E. Weissinger). Im Rahmen der Exzellenzinitiative REBIRTH untersucht die Arbeitsgruppe von Frau Prof. Dr. Stripecke den Einsatz lentiviral programmierter dendritischer Zellen zur tumor- und infektionsspezifischen Therapie in präklinischen Modellen. In einem translationalen Ansatz wird eine Therapie mit modifizierten dendritischen Zellen beim malignen Melanom entwickelt. Ein weiterer Therapieansatz ist die Induktion virusspezifischer T-Zellen mittels der SMART-DC s bei CMV- bzw. EBV-Infekt bei transplantierten Patienten. Schwerpunkte der hämostaseologischen Forschung sind innerhalb dieses größten Zentrums in Norddeutschland Untersuchungen zur Entstehung und Behandlung der Hemmkörperhämophilie (Dr. Tiede, Dr. Werwitzke) und die klinische Versorgung von Patienten mit seltenen angeborenen und erworbenen Störungen der Blutgerinnung. Die onkologische Forschung konzentriert sich auf klinische Phase I-III-Studien u. a. innerhalb der EORTC (Prof. Reuter, Dr. Grünwald). In der Lymphomforschung werden sowohl translationale Projekte als auch innovative neue Therapien erfolgreich bearbeitet (Prof. Forschungsbericht

2 Peest, Prof. Franzke, Dr. Ivanyi). Innerhalb der BMBF-geförderten ELSA-Gruppe befasst sich eine Arbeitsgruppe mit den medizinischen Problemen der personalisierten Medizin innerhalb eines ethischen, ökonomischen und juristischen Umfeldes. (Prof. Ganser, Dr. Port, Dr. Thol). Forschungsprojekte Präklinische und GMP Entwicklungen von selbst-differenzierenden dendritischen Zellen zum Einsatz in der immunregenerativen lymphatischen Therapie Pre-clinical and GMP developments of selfdifferentiated dendritic cells for immune-regenerative lymphatic therapy Prior Work: Dendritic cells (DC) are professional antigen presenting cells with vast potential for immunotherapeutic applications. However, ex vivo generated DC have very limited viability after subcutaneous administration and trafficking from injection sites to lymph nodes (LN). We demonstrated in human and mouse systems that effective ex vivo gene transfer into DC precursors mediated by lentiviral vectors (LV) for production of combination of cytokines and antigens induced self-differentiation of DC in vitro and in vivo. These highly viable induced DC (idc) effectively migrated to lymph nodes (LN), maintained viable in LN and attracted host DCs and antigen-specific effector T cells. We showed in vivo in immune competent C57BL/6 mice, that idc co-expressing GM-CSF, IL-4 and the TRP2 melanoma antigen stimulated CD8+ T cell cytotoxic responses controlling B16 pre-established melanoma growth in mice (Koya, Kimura et al. 2007). Fig. 1: Evolution of the vector systems for generation of lentivirus-induced DCs. Further developments of lentivirus-induced dendritic cells (idc) in the MHH: The Lymphatic Cell Therapy Laboratory established in 2008 and headed by Prof. Renata Stripecke has continued the development of novel lentiviral vector designs and methods for rational and translational reprogramming of idc. Two validated cell products that are now in clinical development are idc co-expressing GM-CSF/IL-4 (Self-differentiated Myeloid-derived Antigen-presenting-cells Reactive against Tumors, SmartDC ) or co-expressing GM-CSF/IFN-α (Self-differentiated myeloid-derived lentivirusinduced DC, SmyleDC ). The lentiviral vector design has evolved continuously in order to simplify and optimize 80 Forschungsbericht 2012

3 function and biosafety of the genetic reprogramming of DC (Fig.1). Along with these incrementing technical steps, lentivirus-induced DCs were designed for different clinical uses further discussed below: SmartDC/TRP2 for immunotherapy of metastatic melanoma (funded by the Deutsche Krebshilfe: and the Excellence Cluster Rebirth), SmartDC/tWT1 for immunotherapy of acute leukemia (funded by Deutsche Jose Carreras; ) and SmyleDC/ pp65 for immune regeneration after stem cell transplantation to boost immunity against cytomegalovirus reactivation (funded by the DFG/ SFB 738; and Else-Kroener-Fresenius Stiftung, ). This report addresses the challenges in the field and our work in progress for new creations of genetically programmed idc for clinical use. The problems with ex vivo produced DC: For over a decade, numerous clinical trials have been carried out to assess the ability of immunotherapy using ex vivo differentiated DC. These trials failed to show clinically relevant immune responses in patients with cancer. In addition, progression to larger DC clinical trials was generally compromised by the high costs, poor consistency and low viability of the ex vivo produced and antigen-loaded DC products (Figdor, de Vries et al. 2004). These conventional DCs are also limited because of the low bio-distribution to lymph nodes, which may cause suboptimal antigen loading and persistence of the antigen presentation. To the current date, ex vivo generated and gene modified DCs have not received marketing authorization as cellular vaccines neither by the FDA nor by the European Medicines Agency (EMA). Demonstrating safety of lentiviral vectors for cellular engineering: Lentiviruses belong to the family of retroviridae that have a diploid, positive-strand RNA genome. Their life cycle is characterized by the use of reverse transcriptase, converting the RNA genome to double-stranded DNA, which is then permanently integrated into the chromosomes of the host cell. Conversion of these deadly pathogens into effective tools of gene transfer in gene therapy studies came from a pioneering study by Naldini et al. over a decade ago, which described the capability of engineered replication-deficient lentiviral vectors derived from the Human Immunodeficienty Virus (HIV) in permanently infecting non-dividing cells such as macrophages and neurons (Naldini, Blomer et al. 1996). Development of a wide variety of lentiviral vectors has boomed for gene transfer and vaccination studies since they can infect non-proliferating cells, have low immunogenicity, can carry large amounts of transgenic cargo (up to 7 Kb) and have been shown safe in animal models and several clinical trials for cancer immunotherapy (T cells engineered with chimeric antigen receptor, CAR) (Porter, Levine et al. 2011) and gene therapy (adrenoleukodistrophy, ALD) (Biffi, Bartolomae et al. 2011). The further development and validation of bio-safety of lentiviral vectors for immunotherapy of cancer and chronic infections is a topic of broad interest (Pincha, Sundarasetty et al. 2010). Testing novel modalities of multicistronic lentiviral vectors for induction of self-differentiation and conditional ablation of dendritic cells: The potential use of LV for ex vivo modification of cellular vaccines such as SmartDCs could be greatly advanced by introducing novel safety features to improve biosafety of the gene transfer. We incorporated two novel elements in the vector design (Pincha, Salguero et al. 2011) (Fig. 2): (i) A cell specific APC restricted MHCII promoter for achieving targeted expression in DCs; (ii) A conditional suicide gene herpes simplex virus-thymidine kinase (sr39hsv-tk) as a fail-safe system, allowing timely elimination of the transduced cells in the event of malignant transformation. Tricistronic vectors co-expressing sr39hsv-tk, GM-CSF and IL-4 transcriptionally regulated by the MHCII promoter or the ubiquitous cytomegalovirus (CMV) promoter were compared. The two vector constructs were tested in their capacity to induce SmartDC differentiation from mouse bone marrow precursors. These novel generations of SmartDCs were characterized extensively in vitro and in vivo. SmartDC co-transduced with an additional LV expressing murine TRP2 were validated as therapeutic vaccines against B16 melanoma in C57BL/6 mice. Forschungsbericht

4 Fig. 2: Novel lentiviral vectors for promoter-targeted induction of self-differentiation and conditional ablation of dendritic cells (Pincha et al, 2011). Identity, potency, in vivo viability and up-scaling the production of idc for melanoma immunotherapy: In close collaboration with Prof. Dr. med. Ralf Gutzmer (head of the MHH Dermato-oncology) and Prof. Dr. Heiko von der Leyen (head of the Hannover Clinical Trial Center), we advanced the production of human SmartDC for translation into clinical trials (Pincha, Sundarasetty et al. 2012). We constructed a simplified tricisitronic LV mediating co-expression of human/mouse GM-CSF, IL-4 and TRP2 (Fig. 3). Homologous tricistronic vectors encoding mouse or human cytokines and tumor antigen were tested in their capacity to induce differentiation into mouse or human SmartDC/TRP2. Our study consisted of testing several different parameters to be taken into consideration for the clinical development of SmartDC/TRP2 approach as a novel Advanced Therapy Medicine Product (ATMP) against melanoma. We demonstrated: - The feasibility of cryopreservation of mouse and human SmartDC-TRP2 immediately after LV transduction, without abrogating their self-differentiation capacity and immune potency; - Standard operating procedures (SOPs) compliant to Good Manufacture Practices (GMP) for up-scaling the production of clinical grade SmartDC/TRP2; - Several potential parameters to establish quality control criteria of SmartDC/TRP2 for batch release for clinical trials (viability, identity and potency). During 2012, with funding obtained from DKH and from the REBIRTH Excellence cluster, we demonstrated feasibility of the entire production of lentiviral vectors and SmartDC/TRP2 under GMP. In collaboration with Prof. Farzin Farzaneh from Kings College London, UK, we wrote the standard operating procedures (SOPs) and completed the GMP production of a pilot run of a HPLC-purified tricistronic lentiviral vector LV-G242T (1x109 i.u. detected by p24 and RT-Q-PCR). In collaboration with EUFETS GmbH, we wrote the SOPs and transduced under GMP conditions CliniMACS-selected monocytes obtained from a healthy donor. SOPs for cryopreservation, thawing, viability and immunophenotype testing were also completed. 82 Forschungsbericht 2012

5 Fig. 3: Production and validation scheme for GMP development of SmartDC/TRP2 (Pincha et al, 2012). Validation of SmartDC/tWT1 for leukemia immunotherapy: As a project previously funded by the Jose Carreras Leukämie Stiftung ( ) and performed in collaboration with Prof. Dr. med. Thomas Woelfel (University of Mainz), we evaluated Wilms tumor protein 1 (WT1) which is a tumor antigen over-expressed in several types of tumors and one of the top antigens currently explored for cancer immunotherapy. WT1 is also overexpressed in acute myeloid leukemia (AML), a high risk neoplasm warranting development of novel immunotherapeutic approaches. Unfortunately, clinical immunotherapeutic use of WT1 peptides against AML has been inconclusive. With the rationale of stimulating multiantigenic responses against WT1, we genetically programmed SmartDC capable of producing and processing endogenous WT1 epitopes. A tricistronic lentiviral vector co-expressing a truncated form of WT1 (lacking the DNAbinding domain), GM-CSF and IL-4 was used to transduce human monocytes ex vivo. Overnight transduction induced self-differentiation of monocytes into immunophenotypically stable SmartDC/tWT1 (GM-CSF+, IL-4+, twt1+, IL-6+, IL-8+, TNF-+, MCP-1+, HLA-DR+, CD86+, CCR2+, CCR5+) that were viable for 3 weeks in vitro. SmartDC/tWT1 were produced with PBMC obtained from an FLT3-ITD+ AML patient and surplus material from a donor lymphocyte infusion (DLI) and used to expand CD8+ T cells in vitro. Expanded CTLs showed antigen-specific reactivity against WT1 and against WT1+ leukemia cells. SmartDC/tWT1 injected s.c. into Nod.Rag1-/-cγ.IL2r-/- mice were viable in vivo for more than three weeks. Migration of human T cells to the immunization site was demonstrated following adoptive transfer of huctl into mice immunized with SmartDC/tWT1. Furthermore, SmartDC/tWT1 immunization plus adoptive transfer of T cells reactive against WT1 into mice resulted in growth arrest of a WT1+ tumor. Gene array analyses of SmartDC/ twt1 demonstrated up-regulation of several genes related to innate immunity. Thus, SmartDC/tWT1 can be produced in a single day of ex vivo gene transfer, are highly viable in vivo and have great potential for use as immunotherapy against malignant transformation over-expressing WT1 (Sundarasetty, Singh et al. 2013). Validation of SmartDC/pp65 to accelerate immune-recovery after hematopoietic stem cell transplantation (HSCT): In collaboration with Prof. Dr. med. Eva Mischak-Weissinger and Dr. Sylvia Borchers (Dept. Hematology, MHH), we explored the tegument phosphoprotein 65 (pp65) of the human cytomegalovirus (HCMV) as an antigen co-expressed in SmartDC to stimulate cytotoxic T cell responses against HCMV (Salguero, Sundarasetty et al. 2011). We established a human PBL model to evaluate the engraftment, expansion and reactivity of human T cells in vivo in immune deficient NOD.Rag1-/-.IL2rγ-/- (NRG) mice. NRG mice immunized with SmartDC/pp65 and infused with luciferase-labeled Forschungsbericht

6 autologous human T cells showed a dramatic accumulation of the T cells at the injection site and expansion to several tissues and peripheral blood. Immunologic analyses of CD8+ T cells recovered from peripheral blood and spleen of these mice confirmed the presence of pp65-reactive human T calls, as analyzed by IFN-γELISPOT and tetramer analyses. This model demonstrated the requirement of long-lasting homeostatic cytokines and antigen-specific responses to accelerate human T cell expansion and stimulation in a lymphopenic mouse host. This project was funded by DFG/SFB738. Fig. 4: A) Bioluminescence analyses demonstrated that SmartDC/pp65 used to immunize s.c. NRG mice stimulate massive recruitment of human T cells labeled with luciferase and injected i.v. T cells also bio-distribute to spleen. B) Flow cytometry analyses showing that SmartDC/pp65 accelerated the expansion of human CD4+ and CD8+ T cells in the hupbl/nrg mouse model. (Salguero et al, 2011). Integrase-defective lentiviral vectors (ID-LVs) for generation of novel idc modalities: Recent studies have explored LVs containing a non-functional mutated integrase in the virion. Upon transduction of the target cells, the default pathway of virus integration is changed into accumulation of episomal circular viral genomes, whereby transgene expression is still possible. Such integrase-defective lentiviral vectors (IDLV) have been reported to lead to efficient gene expression in vitro and in vivo, most remarkably in non-dividing cells (Philippe, Sarkis et al. 2006; Yanez-Munoz, Balaggan et al. 2006). IDLV are thus particularly attractive in terms of lowering the risk of insertional mutagenesis for A) Morphology B) Cytokine production C) Viability 14 days after s.c. injection (NRG mice) IDLV-SmartDC (GMCSF+IL4) IDLV-SmartDC/ fluc IDLV-SmyleDC/ fluc D) In vitro stimulation of pp65-reactive T cells IDLV-SmyleDC (GMCSF+INFα) Fig. 5: IDLV-SmyleDC/pp65 validation in vitro and in vivo. (Daenthasanmak et al, 2012). 84 Forschungsbericht 2012

7 genetic programming of human DC. In addition, the combination of recombinant GM-CSF/IFN-α has been extensively compared with GM-CSF/IL-4 for generation of monocyte-derived ex vivo DCs, with the rationale that IFN-α-DCs could be more matured and effectively licensed for presentation of antigens. Thus, we compared the properties of IDLV vectors to induce the differentiation of DC co-expressing GM-CSF/ IL-4 (IDLV-SmartDCs) with GM-CSF/ IFN-α (IDLV- SmyleDCs) (Daenthanasanmak, Salguero et al. 2012). Both types of idc produced high levels of transgenic cytokines and were autonomously viable in vitro for 2-3 weeks, showed stable expression of relevant immunophenotypic markers and were viable in vivo for 2 weeks after s.c. immunization in NRG mice. Using pp65 soluble peptides loaded externally on lentivirus-induced DCs, both IDLV-SmyleDCs and IDLV-SmartDCs stimulated T cells to proliferate and secrete several inflammatory cytokines (IFN-γ, IL-3, GM-CSF, TNF-a, IL-8, IL-5), resulting into licensed antigen presentation of different pp65 antigenic determinants in vitro (20-30% of the cells stimulated in vitro for 7 days were reactive against pp65 epitopes). When pp65 was lentivirally co-expressed in IDLV-generated DCs were able to directly stimulate the generation of effector CD8+ T cell responses in NRG mice reconstituted with human lymphocytes. Since NRG mice lack a functional lymphatic system and lymph nodes, it is therefore likely that both IDLV-DCs stimulated T cells directly on the site of immunization. Based on these results, we are advancing towards clinical development of SmyleDC/pp65 for development of vaccines to boost the immune response of adoptively transferred T cells after HSCT. This project was funded by DFG/SFB738 and Else-Kroener-Fresenius Stiftung. References (* publications from the laboratory described in this report) Biffi, A., C. C. Bartolomae, et al. (2011). "Lentiviral vector common integration sites in preclinical models and a clinical trial reflect a benign integration bias and not oncogenic selection." Blood 117(20): *Pincha, M., B. S. Sundarasetty, et al. (2012). "Identity, potency, in vivo viability, and scaling up production of lentiviral vector-induced dendritic cells for melanoma immunotherapy." Hum Gene Ther Methods 23(1): *Daenthanasanmak, A., G. Salguero, et al. (2012). "Integrase-defective lentiviral vectors encoding cytokines induce differentiation of human dendritic cells and stimulate multivalent immune responses in vitro and in vivo." Vaccine 30(34): Figdor, C. G., I. J. de Vries, et al. (2004). "Dendritic cell immunotherapy: mapping the way." Nat Med 10(5): Koya, R. C., T. Kimura, et al. (2007). "Lentiviral vector-mediated autonomous differentiation of mouse bone marrow cells into immunologically potent dendritic cell vaccines." Mol Ther 15(5): Naldini, L., U. Blomer, et al. (1996). "In vivo gene delivery and stable transduction of nondividing cells by a lentiviral vector." Science 272(5259): Philippe, S., C. Sarkis, et al. (2006). "Lentiviral vectors with a defective integrase allow efficient and sustained transgene expression in vitro and in vivo." Proc Natl Acad Sci U S A 103(47): *Pincha, M., G. Salguero, et al. (2011). "Lentiviral vectors for induction of self-differentiation and conditional ablation of dendritic cells." Gene Ther 18(8): *Pincha, M., B. S. Sundarasetty, et al. (2010). "Lentiviral vectors for immunization: an inflammatory field." Expert Rev Vaccines 9(3): Porter, D. L., B. L. Levine, et al. (2011). "Chimeric antigen receptormodified T cells in chronic lymphoid leukemia." N Engl J Med 365(8): *Salguero, G., B. S. Sundarasetty, et al. (2011). "Preconditioning Therapy with Lentiviral Vector-Programmed Dendritic Cells Accelerates the Homeostatic Expansion of Antigen-Reactive Human T Cells in NOD.Rag1(-/-).IL-2rgammac(-/-) mice." Hum Gene Ther 22(10): *Sundarasetty, B. S., V. K. Singh, et al. (2013). "Lentivirus-Induced Dendritic Cells for Immunization Against High-Risk WT1(+) Acute Myeloid Leukemia." Hum Gene Ther 24(2): Yanez-Munoz, R. J., K. S. Balaggan, et al. (2006). "Effective gene therapy with nonintegrating lentiviral vectors." Nat Med 12(3): Projektleitung: Stripecke, Renata (Prof. Dr. rer. nat. hab.) Head, Lymphatic Cell Therapy Laboratory, Excellence Cluster REBIRTH Abteilung für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation MHH; Kooperationspartner: as mentioned in the text; Förderung: DFG/SFB738 and Else-Kroener-Fresenius-Stiftung Forschungsbericht

8 Weitere Forschungsprojekte Klinische Studien der AMLSG zur Therapieoptimierung bei akuter myeloischer Leukämie (AML) Projektleitung: Ganser, Arnold (Prof. Dr.), Krauter, Jürgen (Prof. Dr.); Förderung: Carreras-Stiftung, Kompetenznetzwerk Akute und chronische Leukämien Ein modellbasiertes hierarchisches Prognosesystem für erwachsene Patienten mit akuter myeloischer Leukämie Projektleitung: Ganser, Arnold (Prof. Dr.), Krauter, Jürgen (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Abt. Innere Medizin III der Universitätsklinik Ulm; Förderung: BMBF A phase III randomized, double-blind study of induction (Daunorubicin/Cytarabine) and consolidation (high-dose cytarabine) chemotherapy + Midosaturin (PKC412) (IND TBD) or placebo in newly diagnosed patients <60 years of age with FLT3 mutated acute myeloid leukemia (AML) Projektleitung: Ganser, Arnold (Prof. Dr.), Krauter, Jürgen (Prof. Dr.); Förderung: Novartis Identifikation von leukämischen Stammzellen im NOD/SCID-Maustransplantationsmodell Projektleitung: Wagner, Katharina (Dr.); Förderung: Dieter-Schlag-Stiftung Transkriptionsfaktoren in der Pathogenese der Leukämien Projektleitung: Wagner, Katharina (Dr.) Phase I/II Clinical Study of SU (Sutent) combined with Standard Chemotherapy with Cytosine Arabinoside and Daunorubicin in Patients with FLT3 mutated AML over 60 years of age (AMLSG 10-07) Projektleitung: Ganser, Arnold (Prof. Dr.), Krauter, Jürgen (Prof. Dr.), Port, Matthias (Dr.), Damm, Frederik (Dr.), Wagner, Katharina (Dr.); Förderung: Pfizer Open-Label, Multicenter Phase I b/ii a Study For the Evaluation of Tolerability, Safety and Efficacy of Dasatinib (Sprycel ) Following Induction and Consolidation Therapy as well as in Maintenance Therapy in Patients With Newly Diagnosed Core Binding Factor (CBF) Acute Myeloid Leukemia (AML) - AMLSG Projektleitung: Krauter, Jürgen (Prof. Dr.), Ganser, Arnold (Prof. Dr.), Port, Matthias (Dr.), Damm, Frederik (Dr.), Wagner, Katharina (Dr.); Förderung: Bristol Myer Squibb A phase I b, open-label, multi-center dose-finding study of oral panobinostat (LBH589) in combination with ara-c and mitoxantrone as salvage therapy for refractory or relapsed acute myeloid leukemia Projektleitung: Krauter, Jürgen (Prof. Dr.), Ganser, Arnold (Prof. Dr.), Port, Matthias (Dr.), Damm, Frederik (Dr.), Wagner, Katharina (Dr.); Förderung: Novartis A Phase II Study of Oral and Intravenous Single Agent Panobinostat in Patients with Relapsed Acute Myeloid Leukemia (AML), Elderly Patients with Newly Diagnosed AML not Suitable for Standard Induction Chemotherapy, or INT-2 or High-Risk Myelodysplastic Syndrome (MDS) Projektleitung: Krauter, Jürgen (Prof. Dr.), Ganser, Arnold (Prof. Dr.), Port, Matthias (Dr.), Damm, Frederik (Dr.), Wagner, Katharina (Dr.); Förderung: Novartis Phase III study of chemotherapy in combination with ATRA with or without gemtuzumab ozogamicin in patients with acute myeloid leukemia and NPM1 gene mutation Projektleitung: Krauter, Jürgen (Dr.), Ganser Arnold (Prof. Dr.), Fenner, Martin (Dr.) Port, Matthias (Dr.) Damm Fredrik (Dr.), Wagner, Katharina (Dr.); Förderung: Pfizer 86 Forschungsbericht 2012

9 A one year, open label, multicenter trial of LBH589 alone or in combination with ESA in red blood cell transfusion dependent LOW and INT-1 MDS patients being either refractory to ESA or with a low probability of response Projektleitung: Krauter, Jürgen (Prof. Dr.), Ganser, Arnold (Prof. Dr.), Fenner, Martin (Dr.) Port, Matthias (Dr.), Trummer, Arne (Dr.); Förderung: Novartis Eine offene AC220-Monotherapie-Wirksamkeitsstudie (ACE) der Phase II bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) mit FLT3-ITD-aktivierenden Mutationen Projektleitung: Krauter, Jürgen (Prof. Dr.), Ganser, Arnold (Prof. Dr.), Fenner, Martin (Dr.), Port, Matthias (Dr.), Damm, Frederik (Dr.), Matthias, Kathrin (Dr.); Förderung: Ambit Randomisierte Phase II-Studie zur Induktionstherapie mit sequentieller oder paralleler Gabe von Azacitidin in Kombination mit der Induktionstherapie mit Idarubicin und Etoposid sowie Erhaltungstherapie mit Azacitidin Projektleitung: Krauter, Jürgen (Prof. Dr.), Ganser, Arnold (Prof. Dr.), Fenner, Martin (Dr.), Port, Matthias (Dr.), Thol, Felicitas (Dr.); Förderung: Celgene Randomized phase III study of ATRA as adjunct to low-dose cytarabine and etoposide in patients ineligible for intensive treatment with AML and NPM1 gene mutation Projektleitung: Krauter, Jürgen (Prof. Dr.), Ganser, Arnold (Prof. Dr.); Förderung: BMBF Registry study on biological disease profile and clinical outcome in acute myeloid leukemia and related neoplasms, and acute leukemias of ambiguous lineage. The AMLSG Biology and Outcome (BiO)-Project Projektleitung: Krauter, Jürgen (Prof. Dr.), Ganser, Arnold (Prof. Dr.) Prospective randomized multicenter phase II trial of low-dose decitabine (DAC) administered alone or in combination with the histone deacetylase inhibitor valproic acid (VPA) and all-trans retinoic acid (ATRA) in patients > 60 years with acute myeloid leukemia who are ineligible for induction chemotherapy. Short Title: DECIDER Trial Projektleitung: Krauter, Jürgen (Prof. Dr.), Ganser, Arnold (Prof. Dr.); Förderung: BMBF Phase I/II study on cytarabine and idarubicine combined with escalating doses of clofarabine as induction therapy in patients with acute myeloid leukemia and high risk for induction failure (CIARA) Projektleitung: Krauter, Jürgen (Prof. Dr.); Förderung: Genzyme A phase 3, Randomized, Controlled, Double-Blind, Multinational Clinical Study of the Efficacy and Safety of Vosaroxin and Cytarabine Versus Placebo and Cytarabine in Patients with first Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia (VALOR) Projektleitung: Krauter, Jürgen (Prof. Dr.), Ganser, Arnold (Prof. Dr.); Förderung: Sunesis Bedeutung der Aktivierung multipler Rezeptor-Tyrosinkinasen für die Leukämogenese Projektleitung: Krauter, Jürgen (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Li, Zhixiong (PD Dr.), Meyer, Johann (Dr.), Experimentelle Hämatologie, MHH; Förderung: DFG A Phase II Study of Elacytarabine (CP-4055) plus Idarubicin as Second Course Remission-Induction Therapy in Patients with acute Myeloid Leukaemia Projektleitung: Krauter, Jürgen (Prof. Dr.), Ganser, Arnold (Prof. Dr.); Förderung: Clavis Forschungsbericht

10 Phase-II study evaluating midostaurin in induction, consolidation and maintenance therapy also after allogeneic blood stem cell transplantation in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia exhibiting a FLT3 internal tandem duplication Projektleitung: Krauter, Jürgen (Prof. Dr.), Ganser, Arnold (Prof. Dr.); Förderung: Novartis A phase Ib, dose-finding study of oral panobinostat (LBH589) in combination with idarubicin and cytarabine induction and high-dose cytarabine-based consolidation therapy in adult patients less than or equal to 65 years old with acute myeloid leukemia (AML) Projektleitung: Krauter, Jürgen (Prof. Dr.), Ganser, Arnold (Prof. Dr.); Förderung: Novartis A phase 3, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study to compare the efficacy and safety of lenalidomide (Revlimid) versus placebo in subjects with transfusiondependent anemia due to IPSS low or intermediate-1 Risk myelodysplastic syndromes without deletion 5Q(31) and unresponsive or refractory to erythroppoiesis stimulating agents Projektleitung: Ganser, Arnold (Prof. Dr.), Krauter, Jürgen (Prof. Dr.); Förderung: Celgene Novel pharmacologic strategies in acute myeloid leukemia Projektleitung: Heuser, Michael (PD Dr.), Morgan, Michael (Dr.); Förderung: H.W. & J. Hector Stiftung Functional validation and in vivo targeting of a high-risk gene signature in acute myeloid leukemia Projektleitung: Heuser, Michael (PD Dr.); Förderung: Max Eder Nachwuchsgruppenprogramm der Deutschen Krebshilfe e.v. Die Bedeutung von MLL5 für die Regulation leukämischer Stammzellen Projektleitung: Heuser, Michael (PD Dr.); Förderung: Deutsche José Carreras Leukämie-Stiftung e.v. Modulation of the myeloid differentiation block in acute myeloid leukemia Projektleitung: Heuser, Michael (PD Dr.); Förderung: DFG Biomarkers for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation outcome in patients with MDS or secondary AML following MDS Projektleitung: Heuser, Michael (PD Dr.), Könecke, Christian (Dr.); Förderung: BMBF, IFB-Tx Biomarkers for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation outcome in patients with primary myelofibrosis (PMF) Projektleitung: Heuser, Michael (PD Dr.), Thol, Felicitas (Dr.); Förderung: BMBF, IFB-Tx Establishment of a reliable, efficient, and comprehensive approach to mutation analysis in myelodysplastic syndromes Projektleitung: Heuser, Michael (PD Dr.), Thol, Felicitas (Dr.); Förderung: DFG Functional evaluation of IDH1 mutations in acute myeloid leukemia Projektleitung: Chaturvedi, Anuhar (Dr.); Förderung: HiLF, MHH Exzellenzinitiative REBIRTH "mirna in myelopoiesis" Projektleitung: Scherr, Michaela (Prof. Dr. phil. nat.), Eder, Matthias (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Hauser, Hansjörg (Dr.), HZI Braunschweig; Förderung: DFG Exzellenzinitiative REBIRTH II Unit 6.4, "Molecular control of granulocytic differentiation" Projektleitung: Eder, Matthias (Prof. Dr.), Scherr, Michaela (Prof. Dr. phil. nat.); Förderung: DFG 88 Forschungsbericht 2012

11 Target-Identifizierung und Validierung mit Hilfe von kleinen RNA-Molekülen Projektleitung: Scherr, Michaela (Prof. Dr. phil. nat.), Eder, Matthias (Prof. Dr.); Förderung: H. & W. Hector Stiftung Immune Regenerative Therapies/ Lymphatic Cell Therapy Projektleitung: Stripecke, Renata (Prof. Dr. rer. nat.); Förderung: DFG/REBIRTH (2nd cycle) Pre-clinical evaluation of self-differentiated and self-eliminated dendritic cells combining immunotherapeutic and cytotoxic effects against melanoma Projektleitung: Stripecke, Renata (Prof. Dr. rer. nat.); Kooperationspartner: Gutzmer, Ralf (Prof. Dr.), Dermatologie, MHH; Förderung: Deutsche Krebshilfe, DFG/ REBIRTH (2nd cycle) Lentiviral vector-programmed dendritic cells for enhancement of expansion and engraftment of antigen-reactive T cells Projektleitung: Stripecke, Renata (Prof. Dr. rer. nat.); Förderung: DFG / SFB 738 (2nd cycle) Lentivirus-induced dendritic cell vaccine co-expressing GM-CSF/IFM-a/pp65 against cytomegalovirus in post-transplant patients Projektleitung: Stripecke, Renata (Prof. Dr. rer. nat.); Kooperationspartner: Feuchtinger, Tobias (Prof. Dr.), Universität Tuebingen; Eiz-Vesper, Britta (Prof. Dr.) Transfusionsmedizin, MHH; Koehl, Ulrike (Prof. Dr.) IFB-TX/GMP-DU, MHH; Förderung: Else Kroener Fresenius Stiftung Pre-clinical validation of dendritic cell vaccination against the FLT3-ITD leukemia signature Projektleitung: Stripecke, Renata (Prof. Dr. rer. nat.); Kooperationspartner: Woelfel, Thomas (Prof. Dr.), Universität Mainz; Förderung: Deutsche José Carreras-Stiftung Analyses of dendritic cell regeneration in AML patients with the FLT3-ITD mutation Projektleitung: Stripecke, Renata (Prof. Dr. rer. nat.), Ganser, Arnold (Prof. Dr.); Förderung: LOM (AG Prof. Stripecke) Randomized, Multi-centre, Phase II Trial to compare the Event-Free Survival of Clofarabine / Ara-C (ClAraC) or of FLAMSA Treatment in Patients with High Risk AML or Advanced MDS scheduled for Allogeneic Stem Cell Transplantation Projektleitung: Buchholz, Stefanie (Dr.); Förderung: IFB-Tx Modulation von Graft versus Host und Graft versus Leukemia-Effekt durch mir-181a in Spender T-Zellen nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation Projektleitung: Könecke, Christian (Dr.), Scherr, Michaela (Prof. Dr. phil. nat.), Eder, Matthias (Prof. Dr.); Förderung: Deutsche Krebshilfe Entwicklung neuer Strategien zur Behandlung einer Graft-versus-Host-Erkrankung durch Beeinflussung der Spender T-Zell-Wanderung Projektleitung: Könecke, Christian (Dr.); Förderung: DFG (SFB 738) Regulatory T-cells: Evaluation of therapeutical potential and clinical risks in allogeneic HSCT Projektleitung: Franzke, Anke (Prof. Dr.); Förderung: BMBF (IFB Tx) Proteomics applied to the investigation of tolerance and the pathophysiology of graft-versus-host disease post-allo-geneic stem cell transplantation Projektleitung: Mischak-Weissinger, Eva (Prof. Dr.), Ganser, Arnold (Prof. Dr. ); Förderung: DFG (SFB 738) Forschungsbericht

12 Prä-emptive Therapie (plazebo-kontrolliert) der akuten Graft-versus-Host-Erkrankung basierend auf einem Proteinmuster spezifisch für agvhd nach allogener, hämatopoetischer Stammzelltransplantation (Phase III, multizentrisch) Projektleitung: Mischak-Weissinger, Eva (Prof. Dr.), Ganser, Arnold (Prof. Dr. ); Förderung: BMBF A phase I/II study of vaccination against minor histocompatibility antigens Ha1 or Ha2 after allogeneic stem cell transplantation for advanced hematologic malignancies Projektleitung: Mischak-Weissinger, Eva (Prof. Dr.), Ganser, Arnold (Prof. Dr. ); Förderung: BMBF (IFB-Tx) Evaluation von Biomarkern der chronischen Graft-versus-Host (cgvhd) Erkrankung Projektleitung: Mischak-Weissinger, Eva (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Wolff, Daniel (Prof. Dr.), Universitätsklinikum Regensburg; Förderung: Deutsche José Carreras-Stiftung The impact of the regulation (EC) No 1394/2007 on the development of Advanced Therapy Medicinal Products (ATMPs): an academic perspective (project acronym: Academic GMP) Projektleitung: Mischak-Weissinger, Eva (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Hildebrandt, Martin (Prof. Dr.), Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München; Förderung: EU (FP7) Adoptive T cell therapy (ACT) treating infectious diseases Projektleitung: Mischak-Weissinger, Eva (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Busch, Dirk H. (Prof. Dr.), Inst.e of Med. Microbiology, Immunology and Hygienics, Technische Universität München; Förderung: BMBF Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) Randomized Phase III trial of haploidentical HCT with or without an add back of HSV-Tk donor leucocytes in patients with high risk leukemia (TK008) Projektleitung: Ganser, Arnold (Prof. Dr.), Mischak-Weissinger, Eva (Prof. Dr.); Förderung: Molmed TK008 Celleurope: Improving HSCT By Validation Of Biomarkers & Development Of Novel Cellular Therapies Projektleitung: Mischak-Weissinger, Eva (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Robertson Douglas, University Of Newcastle Upon Tyne; Förderung: EU (FP7) An open-label, multicenter,expanded access study of INC424 for patients with primary myelofibrosis (PMF) or post polycythemia myelofibrosis (PPVMF) or postessential thrombocythemia myelofibrosis (PET-MF) Projektleitung: Eder, Matthias (Prof. Dr. ); Förderung: Novartis A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, 3-Arm Study of SAR in Patients with Intermediate-2 or High-Risk Primary Myelofibrosis, Post-Polycythemia Vera Myelofibrosis, or Post-Essential Thrombocythemia Myelofibrosis with Splenomegaly Projektleitung: Eder, Matthias (Prof. Dr.); Förderung: Aventis MDS-Register als Verbundprojekt der Deutschen MDS-Studiengruppe / GMIHO Projektleitung: Ganser, Arnold (Prof. Dr.), Stadler, Michael (Dr. Dr.); Förderung: Gesellschaft für Medizinische Innovation in der Hämatologie und Onkologie (GMIHO, Dresden) Prospektive multizentrische Phase II-Studie zur allogenen Blutstammzelltransplantation mit dosisreduzierter Konditionierung bei Patienten mit rezidiviertem follikulärem oder Mantelzell- Lymphom (MCL) Projektleitung: Ganser, Arnold (Prof. Dr.), Stadler, Michael (Dr. Dr.); Kooperationspartner: Deutsche Studiengruppe für niedrig maligne Lymhome (GLSG) / EBMT 90 Forschungsbericht 2012

13 Double-blind, randomised, placebo-controlled multicentre phase III clinical study followed by openlabel phase on the efficacy and tolerability of budesonide 3 mg effervescent tablet in patients with resistant oral chronic GvHD Projektleitung: Stadler, Michael (Dr. Dr.); Kooperationspartner: Wolff, Daniel (Prof. Dr.), Universitätsklinikum Regensburg; Förderung: Falk Foundation A one-year, open-label, single arm, multi-center trial evaluating the efficacy and safety of oral ICL670 (20 mg/kg/day) in patients three to twelve months after allogeneic hematopoietic cell transplantation in whom iron overload is present Projektleitung: Stadler, Michael (Dr. Dr.); Kooperationspartner: Al-Ali, H.-K. (Dr.), Niederwieser, Dietger (Prof. Dr.), Leipzig Comparison between 5-azacytidine treatment and 5-azacytidine followed by allogeneic stem cell transplantation in elderly patients with advanced MDS according to donor availability Projektleitung: Stadler, Michael (Dr. Dr.); Kooperationspartner: Kröger, Nicolaus (Prof. Dr.), Hamburg Clinical relevance of PSGL-1 and P-Selectin expression in human stem cell transplantation and experimental graft modification by in-vitro generated microparticles Projektleitung: Trummer, Arne (Dr.); Förderung: IFB Positronen-Emissionstomographie-gesteuerte Therapie aggressiver Non-Hodgkin-Lymphome (PETAL) Projektleitung: Franzke, Anke (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Dührsen, Ulrich (Prof. Dr.), Universitätsklinik Essen; Förderung: Deutsche Krebshilfe Lenalidomid as maintenance therapy for patients with B-CLL following second-line therapy (CONTINUUM) Projektleitung: Ganser, Arnold (Prof. Dr.); Förderung: Celgene Phase III trial of combined immunochemotherapy with Fludarabine, Cyclophosphamide and Rituximab (FCR) versus Bendamustine and Rituximab (BR) in patients with previously untreated chronic lymphocytic leukaemia (CLL10) Projektleitung: Port, Matthias (Dr.); Kooperationspartner: Deutsche CLL Studiengruppe/ DCLLSG Randomisierte Studie zum Vergleich einer kombinierten Immunochemotherapie mit 6 Zyklen des monoklonalen anti-cd20- Antikörpers Rituximab in Kombination mit 6 Zyklen einer Chemotherapie mit CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison) in 21-tägigen Intervallen oder 14-tägigen Intervallen jeweils mit und ohne konsolidierende Strahlentherapie von großen Tumormassen und/oder Extranodalbefällen (UNFOLDER) Projektleitung: Franzke, Anke (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Deutsche Studiengruppe hochmaligne Non-Hodgkin Lymphome / DSHNHL Randomisierte Studie zum Vergleich einer Immuntherapie mit 6 Zyklen des monoklonalen anti-cd20- Antikörpers Rituximab in Kombination mit 6 oder 4 Zyklen CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison) in 21-tägigen Intervallen bei Patienten mit aggressiven CD20-positiven B-Zell-Lymphomen im Alter von Jahren ohne Risikofaktor (altersadaptierter IPI=0) und ohne große Tumormassen (Durchmesser <7,5 cm) (FLYER) Projektleitung: Franzke, Anke (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Deutsche Studiengruppe hochmaligne Non-Hodgkin Lymphome / DSHNHL Forschungsbericht

14 Multizentrische Therapieoptimierungsstudie für die Therapie der B-ALL und hochmaligner B-Non- Hodgkin-Lymphome bei Erwachsenen (ab 15 Jahre) (GMALL B-NHL 2002) Projektleitung: Diedrich, Helmut; Kooperationspartner: German multicenter studygroup on acute adult lymphoblastic leukemia/ GMALL Prospektiv randomisierte multizentrische Studie zur Therapieoptimierung (Primärtherapie) fortgeschrittener follikulärer sowie anderer niedrig maligner und Mantelzell-Lymphome (MAINTAIN) Projektleitung: Ganser, Arnold (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Studiengruppe indolente Lymphome/ StiL Therapie des nodalen follikulären Non-Hodgkin-Lymphoms (WHO Grad I/II) im klinischen Stadium I/ II mittels involved-field Bestrahlung in Kombination mit Rituximab (MIR) Projektleitung: Ganser, Arnold (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Deutsche Studiengruppe niedrigmaligne Lymphome/ GLSG Studie zur Behandlung der Haarzellenleukämie-Variante und von Rezidiven der Haarzellenleukämie mit subkutan appliziertem Cladribin plus Rituximab (NHL ) Projektleitung: Ganser, Arnold (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Studiengruppe indolente Lymphome/ StiL Therapieoptimierungsstudie in der Primärtherapie des fortgeschrittenen Hodgkin Lymphoms: Therapiestratifizierung mittels FDG-PET (HD18) Projektleitung: Peest, Dietrich (Prof. Dr.); Kooperationspartner: German Hodgkin Study Group/ GHSG Therapieoptimierungsstudie in der Primärtherapie des frühen Hodgkin Lymphoms: Therapiestratifizierung mittels FDG-PET (HD16) Projektleitung: Franzke, Anke (Prof. Dr.); Kooperationspartner: German Hodgkin Study Group/ GHSG Nicht-interventionelles prospektives Register zu Epidemiologie und Behandlungspraxis bei Marginalzonenlymphom (MzoL Pilot 2010) Projektleitung: Ganser, Arnold (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Deutsche Studiengruppe gastrointestinale Lymphome/ DSGL Autologous-allogeneic tandem stem cell transplantation and maintenance therapy with thalidomide / DLI for patients with multiple myeloma and age < 55 years (Auto-Allo Studie) Projektleitung: Peest, Dietrich (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Kröger, Nicolaus (Prof. Dr.), Hamburg-Eppendorf Eine randomisierte Studie zum Vergleich von VELCADE (Bortezomib) plus THALIDOMID plus DEXAMETHASON versus THALIDOMID plus DEXAMETHASON, für die Behandlung von Myelompatienten, die nach einer autologen Transplantation nicht ansprechen oder einen Rückfall erleiden (MMVAR) EBMT Projektleitung: Ganser, Arnold (Prof. Dr.), Könecke (Dr.); Kooperationspartner: Garderet, Laurent (Dr.), Department of Haematology, Saint Antoine Hospital, Paris Phase III-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Bortezomib bei jüngeren Patienten im Vergleich mit Beobachtung in der Konsolidierungstherapie. Vorausgehend ist eine Induktionstherapie gefolgt von einer Melphalan-Hochdosistherapie und sich anschließender autologer oder allogener Stammzelltransplantation Projektleitung: Peest, Dietrich (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Einsele, Hermann (Prof. Dr.), Universitätsklinikum Würzburg; Förderung: Ortho Biotech 92 Forschungsbericht 2012

15 A prospective, multi-center phase II study of subcutaneous alemtuzumab combined with oral dexamethasone, followed by alemtuzumab maintenance or allogeneic stem-cell transplantation, in chronic lymphocytic leukemia which is associated with 17p deletion or is refractory to fludarabine (CLL2O) Projektleitung: Ganser, Arnold (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Deutsche CLL Studiengruppe/ DCLLSG Nichtinterventionelle, prospektive Registerstudie zur Behandlungspraxis des primären intraokulären Lymphoms in der klinischen Routine (PIOL-R) Projektleitung: Franzke, Anke (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Jahnke, Klaus (Dr.), Charité Universitätsmedizin Berlin Behandlung primärer Lymphome des Magens: Therapieoptimierung in den Stadien I und II bei indolenten und aggressiven Lymphomen Projektleitung: Franzke, Anke (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Deutsche Studiengruppe gastrointestinale Lymphome/ DSGL; Berdel, Wolfgang E. (Prof. Dr.), Uniklinik Münster Hämostasestörungen in der Xenotransplantation Projektleitung: Tiede, Andreas (Dr.), Werwitzke, Sonja (Dr.), Trummer, Arne (Dr.); Kooperationspartner: Winkler, Michael (Prof. Dr.), Viszeralchirurgie, MHH, Johanning, Kai (Dr.), Anästhesiologie, MHH; Förderung: DFG (FOR 535) Aktivierungsmuter von Thrombozyten unter Scherkrafteinflüssen im Flusskammermodell Projektleitung: Werwitzke, Sonja (Dr.), Tiede, Andreas (Dr.), Trummer, Arne (Dr.); Förderung: LOM Clinical relevance of PSGL-1 and P-Selectin expression in human stem cell transplantation and experimental graft modification by in-vitro generated microparticles Projektleitung: Trummer, Arne (Dr.), Werwitzke, Sonja (Dr.); Förderung: IFB-Tx Fcgamma-Rezeptor IIb und Hemmkörperbildung im Mausmodell Hämophilie A Projektleitung: Werwitzke, Sonja (Dr.), Tiede, Andreas (Dr.); Förderung: Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH), Hans-Egli-Stipendium, Biotest AG B-Zellentwicklung und B-Zellpopulationen im Kontext der Inhibitorbildung im Mausmodell der Hämophilie A Projektleitung: Werwitzke, Sonja (Dr.), Tiede, Andreas (Dr.); Förderung: Hans-Egli-Stipendium der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH) 2012 Rekombinanter glykopegylierter FVIII-BDD mit verlängerter Halbwertszeit: eine Phase 1/3-Studie Projektleitung: Tiede, Andreas (Dr.), Werwitzke, Sonja (Dr.), Trummer, Arne (Dr.); Förderung: Novo Nordisk A/S, Dänemark Rekombinanter glykopegylierter Faktor IX mit verlängerter Halbwertszeit: eine Phase 1/3-Studie Projektleitung: Tiede, Andreas (Dr.), Werwitzke, Sonja (Dr.), Trummer, Arne (Dr.); Förderung: Novo Nordisk A/S, Dänemark Rekombinanter hcl-fviii: eine Phase 3-Studie Projektleitung: Tiede, Andreas (Dr.), Werwitzke, Sonja (Dr.), Trummer, Arne (Dr.); Förderung: Octapharma GTH-AH 01/2010: Koordination der internationalen Studie der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung zur erworbenen Hämophilie Projektleitung: Tiede, Andreas (Dr.); Förderung: GTH, Novo Nordisk, Baxter Forschungsbericht

16 AHEAD; Advate Hemophilia A Outcome Database, Anwendungsbeobachtung Projektleitung: Tiede, Andreas (Dr.); Förderung: Baxter Kriterien und Präferenzen in der Priorisierung medizinischer Leistungen: Eine empirische Untersuchung. Bundesweite Studie zur Priorisierung in der Medizin (Forschungsprojekt FOR 655) Projektleitung: Ganser, Arnold (Prof. Dr.), B2; Kooperationspartner: Doerries, Andrea (Dr.), Zentrum für Gesundheitsethik, Hannover; Förderung: DFG Untersuchung zur Erfassung prädiktiver Marker für eine Blutungsneigung von Konduktorinnen für Hämophilie A und B Projektleitung: Wermes, Cornelia (Dr.); Förderung: CSL Behring Vergleich der Menstruationsblutung von Frauen mit von Willebrand Syndrom und Konduktorinnen für die Hämophilie A und B, Carrier-bleeding-Study Projektleitung: Wermes, Cornelia (Dr.); Förderung: CSL Behring ReFacto AF PUP-Studie Projektleitung: Wermes, Cornelia (Dr.); Kooperationspartner: Sykora, Karl-Walter (Prof. Dr.), Päd. Hämatologie, MHH; Förderung: Pfizer Pharma GmbH ReFacto AF PV-Studie, Pharmakovigilanz, nicht-interventionelle Studie, Hämophilie A Projektleitung: Wermes, Cornelia (Dr.); Förderung: Pfizer Pharma GmbH Ahaed-Studie, Pharmakovigilanz (nicht-interventionelle Studie), Hämophilie A Projektleitung: Wermes, Cornelia (Dr.); Förderung: Baxter Deutschland GmbH EFFEKT-Studie, Pharmakovigilanz, nicht-interventionelle Studie, Hämophilie A Projektleitung: Wermes, Cornelia (Dr.); Förderung: Bayer Vital GmbH Haemate P-Studie, Pharmakovigilanz, nicht-interventionelle Studie, von Willebrand Syndrom Projektleitung: Wermes, Cornelia (Dr.); Förderung: CSL Behring Intersero-Studie, Pharmakovigilanz, nicht-interventionelle Studie, Hämophilie A Projektleitung: Wermes, Cornelia (Dr.); Förderung: Intersero Epinine-Studie. Nicht-interventionelle multizentrische Studie zur Epidemiologie der Hämophilie B Projektleitung: Wermes, Cornelia (Dr.); Förderung: CSL Behring Integrationsprojekt Der Weg in die Zukunft. Erfolgeicher Einstieg in das Berufsleben für Jugendliche mit Hämophilie. Projektleitung: Wermes, Cornela (Dr.); Förderung: Novo Nordisk A single arm, multicenter phase II trial of RAD001 as monotherapy in the treatment of advanced papillary renal cell cancer (CRAD001LFR08 (RAPTOR)) Projektleitung: Grünwald, Viktor (PD Dr.); Förderung: Novartis Open-labeled, randomized multi-center phase II study evaluating the efficacy and safety of paclitaxel/ carboplatin with and without cetuximab as first-line treatment of adeno- and undifferentiated carcinoma of unknown primary (CUP) (PACET-CUP) Projektleitung: Grünwald, Viktor (PD Dr.); Förderung: Uni Heidelberg 94 Forschungsbericht 2012