Update zur Herceptintherapie

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1 Dr. A.. Motamedi Update zur Herceptintherapie Herceptin, Pertuzumab, T-DM1, subkutanes Herceptin... Ein Überblick und neue Daten Dr. A. Motamedi Bethesda Krankenhaus Bergedorf

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4 Protocol of Herceptin Adjuvant with Reduced Exposure PHARE Trial results of subset analysis comparing 6 to 12 months of trastuzumab in adjuvant early breast cancer Xavier Pivot, Gilles Romieu, Marc Debled, Jean-Yves Pierga, Pierre Kerbrat, Thomas Bachelot, Alain Lortholary, Marc Espié, Pierre Fumoleau, Daniel Serin, Jean-Philippe Jacquin, Christelle Jouannaud, Maria Rios, Sophie Abadie-Lacourtoisie, Nicole Tubiana-Mathieu, Laurent Cany, Stéphanie Catala, David Khayat, Iris Pauporté, Andrew Kramar.

5 Study design trastuzumab up to 12 months trastuzumab 6 months Stratification R 1. ER pos / neg 2. Chemo: conco/ seq stop trastuzumab Clinical exam LVEF mos Mammography Up to 60 mos R: Randomization after informed consent

6 Study information Activated: 30/05/2006 Randomization 3384 patients 4 patients excluded from analysis 1 Informed consent not signed 1 Randomized twice 2 HER2 negative after FISH testing Trastuzumab 12 months 1690 patients May 28 th 2010 IDMC meeting Trastuzumab 6 months 1690 patients After careful thought and lengthy debate we recommend that entry to the trial be suspended. We do not recommend, at this time, a crossover to a longer duration of intervention for the 6 month group but would reserve the option of such a recommendation for the future, dependent on how the data develop Closed: 09/07/2010 Database locked: 31/07/2012

7 Disease Free Survival DFS Probability HR (95% CI): 1.28 ( ) Events HR 95%CI p-value T 12m 176 T 6m ( ) T-12m T-6m Months Trastuzumab T-12m T-6m * Cox model stratified by ER status and concomitant chemotherapy

8 Primary endpoint scenarios A Equivalent B Superior C PHARE trial D Non Inferior E Inferior HR X Pivot et al, ESMO 2012, LBA5_PR

9 Metastasierte Situation

10 Herceptin ist der etablierte Therapiestandard zur Erstlinienbehandlung des HER2- positiven MBC Gesamtüberleben (Wahrscheinlichkeit) 1,0 0,8 HER2-negativ HER2-positiv mit Herceptin HER2-positiv ohne Herceptin 0,6 0,4 0,2 0, Zeit (Monate nach der Diagnose) Dawood et al., J Clin Oncol 2010

11 Kann die Erstlinienbehandlung des HER2-positiven MBC verbessert werden? TTP (Wahrscheinlichkeit) ,1 TTP = Time to progression 11,7 Docetaxel + Herceptin Docetaxel Zeit (Monate) Marty et al., J Clin Oncol 2005 p=0,0001 Trotz erwiesener Wirksamkeit von Herceptin und Chemotherapie erleiden ungefähr 50% der Patientinnen mit HER2- posivem MBC unter der Erstlinientherapie innerhalb von 12 Monaten einen Progress

12 HER-Rezeptordimerisierung Essentiell zur Aktivierung nachgeschalteter Signalkaskaden Dimerisierungs- Domäne RAF Sos Grb2 Shc P P P P PI3K P P P PDK1 Akt mtor GSK3 MEK Cyclin D1 p27 BAD NF κ B P MAPK P Agus et al., Cancer Cell 2002; Baselga, Cancer Cell 2002; Citri et al., Exp Cell Res 2003; Franklin et al., Cancer Cell 20

13 HER2:HER3-Dimere haben die stärkste Signalaktivität Homodimere Heterodimere HER1:HER1 HER2:HER2 HER3:HER3 HER4:HER4 HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4 HER2:HER3 HER2:HER4 HER3:HER Signalstärke Tzahar et al., Mol Cell Biol 1996; Citri et al., Exp Cell Res 2003; Huang et al., Cancer Res 2010

14 Pertuzumab (Perjeta ) HER2-Dimerisierungs-Inhibitor (HDI) HER2 Perjeta HER3 RAF Sos Grb2 Shc PI3K P P P P P P PDK1 P Akt mtor GSK3 MEK Cyclin D1 p27 BAD NF κ B MAPK P P Agus et al., Cancer Cell 2002; Baselga, Cancer Cell 2002; Citri et al., Exp Cell Res 2003; Franklin et al., Cancer Cell 2004

15 Pertuzumab (Perjeta ) & Trastuzumab (Herceptin ) Komplementäre Wirkmechanismen Herceptin HER2 Perjeta HER3 Subdomäne IV Dimerisierungsdomäne Herceptin hemmt Ligandenunabhängiges HER2-Signaling und markiert Zellen für die Zerstörung durch das Immunsystem Perjeta hemmt Ligandenabhängige Heterodimerisierung von HER2 und so die Ligandeninitiierte Signalaktivierung, was zu einer effektiveren Blockade der HER2-gesteuerten Signale führt Cho et al., Nature 2003; Fendly et al., Cancer Res 1990; Franklin et al., Cancer Cell 2004; Nahta et al., Cancer Res 2004; Scheuer et al., Cancer Res 2009

16 CLEOPATRA Studiendesign Patientinnen mit HER2-positivem MBC 1:1 n = 406 Plazebo + Trastuzumab Docetaxel* 6 Zyklen empfohlen PD zentral bestätigt (n = 808) Pertuzumab + Trastuzumab PD n = 402 Docetaxel* 6 Zyklen empfohlen Die Randomisierung wurde nach folgenden Kriterien stratifiziert: geografische Region und vorausgegangene Therapie ((neo)adjuvante Chemotherapie durchgeführt oder nicht) Die Studienarme waren blanciert (Alter, Herkunft, HER2-Status, HR-Status, ECOG, Typ der Erkrankung) MBC = metastasiertes Mammakarzinom (metastatic breast cancer); PD = Progress (progressive disease) ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group * < 6 Zyklen bei nicht akzeptabler Toxizität oder PD erlaubt; > 6 Zyklen gemäß Prüfarzt-Entscheidung erlaubt. Baselga et al., N Engl J Med 2012

17 Primärer Endpunkt Unabhängig bestimmtes PFS signifikant besser mit Pertuzumab Progressionsfreies Überleben (%) n at risk Ptz + H + D Pla + H + D Ptz + H + D: Median 18,5 Monate Pla + H + D: Median 12,4 Monate Zeit (Monate) = 6,1 Monate HR = 0,62 95 % CI, 0,51 0,75 p < 0,0001 Baselga et al., N Engl J Med 2012 D = Docetaxel; PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival); Pla = Plazebo; Ptz = Pertuzumab, H= Herceptin

18 Konfirmatorische Analyse des Gesamtüberlebens Medianes Follow Up: 30 Monate, n = 267 OS-Ereignisse (Mai 2012) Gesamtüberleben (%) 100 Ptz + H + D Pla + H + D n at risk Swain et al., SABCS % 1 Jahr 2 Jahre 89% % 3 Jahre 69% Zeit (Monate) % 50% Ptz + H + D: 113 Ereignisse; Median nicht erreicht Pla + H + D: 154 Ereignisse; Median 37,6 Monate Pla = Plazebo; Ptz = Perjeta ; H= Herceptin HR=0,66 95% CI 0,52 0,84 p=0,

19 Unerwünschte Ereignisse Grad 3 Inzidenz 5% Unerwünschte Ereignisse, n (%) Plazebo + Herceptin + Docetaxel (n = 397) Perjeta + Herceptin + Docetaxel (n = 407) Neutropenie 182 (45,8) 199 (48,9) Febrile Neutropenie 30 (7,6) 56 (13,8) Leukopenie 58 (14,6) 50 (12,3) Diarrhö 20 (5,0) 32 (7,9) Baselga et al., ASCO 2012

20 Unerwünschte Ereignisse Grad 3 Nach Ende der Docetaxel-Therapie, Inzidenz 1% Unerwünschte Ereignisse, n (%) Baselga et al., ASCO 2012 Plazebo + Herceptin + Docetaxel (n = 255) Perjeta + Herceptin + Docetaxel (n = 298) Neutropenie 4 (1,6) 0 (0,0) Bluthochdruck 3 (1,2) 5 (1,7) Diarrhö 0 (0,0) 3 (1,0) LVSD 5 (2,0) 2 (0,7) LVSD = Linksventrikuläre systolische Dysfunktion Müdigkeit 3 (1,2) 2 (0,7)

21 Gute kardiale Verträglichkeit LVEF Plazebo + Herceptin + Docetaxel (n = 397) Perjeta + Herceptin + Docetaxel (n = 407) Patienten mit Post-Baseline LVEF- Bestimmung, n LVEF Abfall <50% and 10%- Punkte vom Ausgangswert, n/n (%) 25/379 (6,6) 15/393 (3,8) Patienten mit Erholung der LVEF auf 50%, n/n (%) 18/25 (72,0) 13/15 (86,7) LVEF = linksventrikuläre Ejektionsfraktion Ewer et al., ASCO 2012

22 Trastuzumab-Emtansin (T-DM1): HER2-zielgerichtetes Antikörper-Wirkstoff- Konjugat (ADC) Target-spezifischer monoklonaler Antikörper (mab) Antitumor-Eigenschaften von Trastuzumab T-DM1 Hochpotentes Zytotoxin DM1: Inhibitor der Tubulin-Polymerisation und des Mikrotubuli-Aufbaus Linker Thioether Linker: systemisch stabil (nicht reduzierbar)

23 T-DM1: Dualer Wirkmechanismus Kombinierte zielgerichtete Therapie Biologische Aktivität von Trastuzumab HER2-Signalblockade unterbindet Tumorzellproliferation Aktivierung des Immunsystems zur ADCC ( antibody-dependent cellmediated cytotoxicity ) Zielgerichtete intrazelluläre Freisetzung von DM1 a T-DM1 bindet an HER2-Rezeptor und wird internalisiert DM1 Freisetzung intrazellulär; Störung des Mikrotubiliaufbaus und Apoptose Geringe systemische Toxizität durch geringe HER2 Expression in gesundem Gewebe a DM1 ist in zytotoxischen Assays mal so wirksam wie Taxane

24 T-DM1: Dualer Wirkmechanismus 2 4

25 Studiendesign HER-2 positives (zentral bestätigt) lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom (n=980) 1:1 T-DM1 3,6 mg/kg q3w i.v. PD Vorangegangene Therapie mit einem Taxan und Trastuzumab Progression nach Therapie des metastasierten Mammakarzinoms oder innerhalb von 6 Monaten nach adjuvanter Therapie Capecitabin mg/m 2 2 x täglich oral, Tag 1 14, q3w + Lapatinib mg/tag oral 1 x täglich PD

26 Unabhängig geprüftes progressionsfreies Überleben (PFS) Median (in Monaten) Anzahl der Ereignisse 6, ,6 265 Stratifizierte HR=0,650 (95%-KI: 0,55-0,77) p<0,0001 Cap + Lap T- DM1 Patientinnen unter Risiko (unabhängig geprüft): Cap + Lap T-DM Nicht-stratifizierte HR=0,66 (p<0,0001)

27 Gesamtüberleben (OS) % Gesamtüberleben % 51.8% 64.7% Cap + Lap T-DM Time (months) Patientinnen unter Risiko: Data cut-off July 31, 2012; Nicht-stratifizierte HR=0,70 (p=0,0012).

28 Nicht-hämatologische unerwünschte Ereignisse Unerwünschtes Ereignis Cap + Lap (n=488) T-DM1 (n=490) Alle Grade, % Grad 3, % Alle Grade, % Grad 3, % < Diarrhö 79,7 20,7 23,3 1,6 Hand-Fuß-Syndrom 58,0 16,4 1,2 0,0 Erbrechen 29,3 4,5 19,0 0,8 Hypokaliämie 8,6 4,1 8,6 2,2 Fatigue 27,9 3,5 35,1 2,4 Übelkeit 44,7 2,5 39,2 0,8 Schleimhautentzündung 19,1 2,3 6,7 0,2 AST erhöht 9,4 0,8 22,4 4,3 ALT erhöht 8,8 1,4 16,9 2,9

29 Hämatologische unerwünschte Ereignisse Unerwünschtes Ereignis Alle Grade, % Cap + Lap (n=488) Grad 3, % Grad 4, % Alle Grade, % T-DM1 (n=490) Grad 3, % Grad 4, % Neutropenie Febrile Neutropenie 8,6 3,5 0,8 5,9 1,6 0,4 1,0 0,4 0,6 0,0 0,0 0,0 Anämie 8,0 1,6 0,0 10,4 2,7 0,0 Thrombozytopenie 2,5 0,0 0,2 28,0 10,4 2,4

30 Entwicklung einer subkutanen Formulierung von Herceptin Subkutane Applikation von Herceptin möglich durch Verwendung der rekombinanten humanen Hyaluronidase als Trägerstoff Die subkutane Applikation großer Volumina ist durch Struktur und Physiologie des subkutanen Gewebes begrenzt Dieses enthält eine Matrix aus Hyaluronsäure- und Kollagenfasern, die die subkutane Applikation auf Volumen < 1 ml begrenzen Hyaluronsäure wird täglich durch das natürliche Enzym Hyaluronidase abgebaut Die rekombinante humane Hyaluronidase (rhuph20) bewirkt eine temporäre und lokale Degradation von Hyaluronsäure Dies führt zu einer temporären Zunahme der subkutanen Dispersionsfläche, was die Applikation großer Flüssigkeitsvolumina ermöglicht Nach subkutaner Applikation kehrt die Haut in ihren Ausgangszustand zurück Haller MF. 2007

31 Injektionsstelle mit und ohne rekombinante humane Hyaluronidase Geringere Belastung des Hautgewebes durch Verwendung von rekombinanter humaner Hyaluronidase Injektion ohne rhuph20 Injektion mit rhuph U/ml Vor Injektion Unmittelbar nach Injektion Vor Injektion Unmittelbar nach Injektion Halozyme Therapeutics, Data on file

32 Randomisierte, offene Phase-III-Nicht-Unterlegenheitsstudie zum Vergleich der Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit von Herceptin s.c. und i.v. bei HER2- positivem Brustkrebs im Frühstadium Herceptin s.c. HER2- positives EBC (N=596) R 1:1 Herceptin i.v. Operation Follow-up: 24 Monate für EFS, OS Herceptin s.c. Fixe Dosis von 600 mg (5 ml über 5 Minuten) Herceptin i.v. 8 mg/kg Initialdosis; 6 mg/kg Erhaltungsdosis Docetaxel 75 mg/m 2 FEC 500/75/500 1 Jahr (18 Zyklen) Herceptin Sicherheit, Tumoransprechen pcr Sicherheit, EFS, OS PK Primärer Endpunkt Nichtunterlegenheit von s.c. vs. i.v. basierend auf co-primären Endpunkten PK: gemessene Herceptin C trough vor Zyklus 8 (präoperativ) Wirksamkeit: pathologische Komplettremission (pcr) in der Brust EBC, Mammakarzinom im Frühstadium; pcr, pathologische Komplettremission EFS, ereignisfreies Überleben; OS, Gesamtüberleben Ismael G, et al. 2012

33 HannaH: Primäre und sekundäre Wirksamkeitsendpunkte Primärer Endpunkt Parameter Herceptin i.v. n=263 Herceptin s.c. n=260 pcr in der Brust, * n (%) 107 (40,7%) 118 (45,4%) Unterschied in pcr-raten, s.c. i.v. (95% KI)* 4,7% ( 4,0%; 13,4%) Nichtunterlegenheit von s.c. vs. i.v. dadurch gezeigt, dass untere Grenze des 95% KI größer ist als vorgegebene Nicht-Unterlegenheitsgrenze von 12,5% Sekundäre Endpunkte tpcr (pcr in Brust und Axilla),* n (%) 90 (34,2%) 102 (39,2%) Unterschied in tpcr-raten, s.c. i.v. (95% KI) 5,01% ( 3,5; 13,5) Objektive Ansprechrate, n (%) 231 (88,8%) 225 (87,2%) Zeit bis zum Ansprechen Median (Wochen) 6 6 Ereignisfreies Überleben, Gesamtüberleben Median Nicht erreicht Nicht erreicht *Wirksamkeit: per-protocol-population; das pathologische Tumoransprechen wurde lokal untersucht. Residuales duktales Karzinom in situ (DCIS) war akzeptabel für pcr Ismael G, et al. 2012

34 HannaH: Sicherheit und Verträglichkeit Gesamtzahl der Patientinnen mit mindestens einem UE, n (%) Herceptin i.v. n=298 Herceptin s.c. n= (94) 289 (97) Schwere UEs (Grad 3) 155 (52) 154 (52) Schwerwiegende UEs (SUEs) 37 (12) 62 (21) Todesfälle aufgrund von UEs 1 (< 1) 3 (1) Ungleichgewicht in SUE-Berichten war nicht durch zugrundeliegende Baseline-Charakteristika oder Behandlungsmerkmale der Patientinnen erklärbar Kardiale Sicherheit, n (%) Asymptomatische Abnahme der LVEF* 6 (2.0) 7 (2.4) Symptomatische Herzinsuffizienz (CHF), 0 2 (0.7) NYHA-Klasse II Kardiale UEs (Grad 3) 3 (1.0) 5 (1.7) Insgesamt sind die Sicherheitsprofile beider Formulierungen von Herceptin vergleichbar und entsprechen dem bekannten Sicherheitsprofil von Herceptin Sicherheitspopulation; UE, unerwünschtes Ereignis; LVEF, linksventrikuläre Ejektionsfraktion *Abnahme der LVEF um 10 Punkte gegenüber dem Ausgangswert auf unter 50% Ismael G, et al. 2012

35 HannaH: Schlussfolgerungen HannaH zeigte, dass für Herceptin s.c. und i.v. eine vergleichbare Wirksamkeit und Arzneimittelexposition erreicht werden kann Die Wirksamkeit ist über alle Subgruppen und Analyse-Populationen hinweg stabil und konsistent Die pcr-rate korreliert nicht mit Körpergewicht oder Höhe der Herceptin C trough Die Höhe der Herceptin C trough ist bei s.c. Verabreichung höher, doch die Exposition (AUC) ist bei s.c. und i.v. Verabreichung vergleichbar und die Spitzenexposition (C max ) ist bei s.c. Verabreichung niedriger Insgesamt sind die Sicherheitsprofile der s.c. und i.v. Formulierungen von Herceptin vergleichbar und entsprechen dem bekannten Sicherheitsprofil von Herceptin Herceptin s.c. in einer fixen Dosis von 600 mg, q3w in etwa 5 Minuten verabreicht, bietet eine zuverlässige Behandlungsalternative zur q3w i.v. Behandlung Ismael G, et al. 2012

36 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Before I came here I was confused about the subject. Having listened to your lecture I m still confused. But on a higher level. Enrico Fermi,